ARTIGO DE REVISÃO MÉDICO-DENTÁRIO MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA DENTÁRIA
SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL PARA COMPLICAÇÕES EM
REGENERAÇÕES TECIDULARES GUIADAS
Bibiana Andreia Moreira Assunção
Orientadora: Prof.ª Doutora Paula Cristina dos Santos Vaz Fernandes
Co-Orientador: Prof. Doutor Pedro Manuel Vasconcelos Mesquita
Porto
FACULDADE DE MEDICINA DENTÁRIA DA UNIVERSIDADE DO
PORTO
Ano Letivo 2011/2012
Artigo de Revisão Médico-Dentário Área científica: Genética Orofacial
SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL PARA COMPLICAÇÕES EM
REGENERAÇÕES TECIDULARES GUIADAS
Estudante
Nome Completo: Bibiana Andreia Moreira Assunção Número de Estudante: 081301115
Contacto Telefónico: 912694988
Contacto Eletrónico: assuncao.bibiana@gmail.com
Orientador
Nome Completo: Paula Cristina dos Santos Vaz Fernandes Grau Académico: Doutor
Título Profissional: Professor Auxiliar da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto
Instituições a que está vinculado profissionalmente: FMDUP
Co-Orientador
Nome Completo: Pedro Manuel Vasconcelos Mesquita Grau Académico: Doutor
Título Profissional: Professor Auxiliar da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto
I
Dedico este trabalho aos meus pais, Miguel Silva e Eugénia Assunção, pelo exemplo de vida, carinho, educação e amor
II
“To be successful, the first thing to do is fall in love with your work.”
III
RESUMO
A regeneração tecidular guiada (RTG) encontra-se amplamente difundida e aceite como uma excelente alternativa terapêutica em periodontologia e em implantologia oral. Contudo, ainda persistem situações clínicas para as quais estes procedimentos não possuem resultados previsíveis. Nos últimos anos têm sido estudados diversos fatores de risco para o desenvolvimento de complicações em RTG. No entanto, ainda é premente o entendimento sobre a forma como os mecanismos do hospedeiro podem desencadear uma destruição periodontal e sobre o papel da suscetibilidade individual para o estabelecimento de complicações biológicas em RTG.
Este trabalho teve como principal objetivo a realização de uma pesquisa sobre o papel da suscetibilidade individual nos resultados de tratamentos com RTG em cirurgia oral, particularmente em cirurgia periodontal e implantológica. Pretendeu-se ainda tentar contribuir com informação que auxilie o médico dentista a compreender as complicações da RTG.
Foi realizada uma pesquisa através da base de dados da Pubmed, sem limitação temporal, e também na base de dados da OMIM, PUMINAS e PUCPR. Foi também realizada a pesquisa da própria bibliografia citada nos artigos selecionados com o objetivo de obter outros de interesse para o estudo. Desta forma, foram utilizados 52 artigos provenientes de revistas indexadas à base de dados da PubMed e disponíveis no catálogo da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto (FMDUP).
De acordo com alguns investigadores, podemos presumir que, eventualmente, poderão existir pacientes com genótipo de maior risco para desencadear uma resposta inflamatória exacerbada face à contaminação bacteriana de membranas e dos diversos materiais de RTG.
Indivíduos IL-1 genótipo positivos parecem exigir um regime mais rigoroso de controlo de placa bacteriana para evitar a perda de nova aderência. Para o clínico esta informação poderá ser determinante pois em média, cada 1/3 dos nossos pacientes pode ser IL-1 genótipo positivo.
PALAVRAS CHAVE
IV
ABSTRACT
Guided tissue regeneration (GTR) is widespread and accepted as an excellent alternative therapy in periodontology and oral implantology. However, still exists clinical situations for which these procedures do not have predictable results. In recent years, several risk factors for developing complications in RTG have been studied. However, it is even imperative to understand how the host mechanisms may trigger a periodontal destruction and the role of individual susceptibility regarding the establishment of biological complications in RTG.
This study had as main objective the establishment of a research about the role of individual susceptibility on the results of treatments with GTR in oral surgery, particularly in periodontal and dental implant surgery. It was intended also contribute with information that would help the dentist understand the complications of RTG oral surgery.
A research was carried out on Pubmed database, without time limitation, and also in the OMIM database and PUMINAS PUCPR. It was also carried out a literature research that was cited in the selected articles in order to obtain others of interest for the study. Thus, 52 articles have been used from journals indexed to PubMed database and available on the FMDUP catalog.
According to some researchers, we can assume that, eventually, there may be patients with genotype of increased risk to trigger an exaggerated inflammatory response against bacterial contamination of membranes and various materials of RTG.
IL-1 genotype positive subjects seem to require a stricter regime of plaque control to prevent the loss of new grip. For the clinician this could be an useful information because, on average, each 1/3 of patients may be IL-1 positive genotype.
KEYWORDS
V
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto, instituição pilar do meu conhecimento e a qual ofereceu as bases científicas para a elaboração deste trabalho.
À minha Orientadora, Prof.ª Doutora Paula Vaz, a quem admiro muito, pela seriedade, competência e exemplo profissional. Agradeço pelo momento em que aceitou orientar-me, pelos ensinamentos transmitidos e incansável disponibilidade. Graças à sua devoção pela educação, inspirou-me a ingressar nos caminhos da ciência.
Ao meu Co-orientador, Prof. Doutor Pedro Mesquita, pela recetividade e satisfação em orientar sempre. Agradeço pela dedicação como orientador e pelo auxílio imprescindível no meu desenvolvimento científico e intelectual.
Ao Dr. Carlos Pintado, por me apresentar à Prof.ª Doutora Paula Vaz e pelo estímulo constante e empenho em ajudar na realização desta pesquisa.
Ao meu querido amigo Dr. Bruno Borrega, por sempre ter acreditado em mim e pelo companheirismo e ajuda nos momentos difíceis durante este longo percurso.
À minha mãe, exemplo de integridade, força interior, carácter, justiça, esperança e amor em todos os momentos da minha vida. Pelo grande incentivo que sempre recebi, sem o qual a maioria das minhas conquistas não seriam possíveis.
Aos pacientes, motivo da existência desta faculdade e profissão, que depositam confiança e esperança nas nossas mãos frente aos seus problemas de saúde, o meu muito obrigado!
VI
ABREVIATURAS
CAL – Clinic adherence level (nível de aderência clínica)
FMDUP – Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto IL-1 – Interleucina-1
IL-1α – Interleucina-1 alfa IL-1β – Interleucina-1 beta
IL-1ra – Antagonista do receptor da IL-1 LPS – Lipopolissacarídeo bacteriano pb – Pares de bases
RTG – Regeneração tecidular guiada
VII ÍNDICE Resumo………..………..…III Palavras-Chave………III Abstract………IV Keywords………..…...IV Agradecimentos………..……….….……V Abreviaturas………..………...………VI 1. Introdução………..………..…………...…………1 - 2 2. Material e Métodos………..…………..3 3. Desenvolvimento………..………...4 - 17 3.1. Interleucinas……….……….11 - 13 3.2. Polimorfismo Genético da IL1………...……..….…...….13 - 17 4. Discussão………...………..………..…………...18 - 20 5. Conclusões…………..………..………..……….21 6. Referências bibliográficas ………..………22 - 27 7. Anexos……….28
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INTRODUÇÃO
Atualmente, a terapia periodontal centra-se, sobretudo, na tentativa de travar a progressão da doença periodontal e no desenvolvimento de técnicas de regeneração de tecidos perdidos pela evolução da doença. (Christgau et al., 2003; De Sanctis et al., 2000; Hamilton et al., 2010) Apesar de a regeneração tecidular guiada (RTG) se encontrar amplamente difundida e aceite como uma excelente alternativa terapêutica em periodontologia e em implantologia oral, ainda persistem situações clínicas para as quais estes procedimentos não possuem resultados previsíveis. (Christgau et al., 2003; Vaz P et al., 2011)A identificação e controlo dos fatores que determinam a evolução clínica destes procedimentos é de particular importância na medida em que poderão melhorar os resultados esperados em uma variedade de procedimentos terapêuticos. (Tonetti et al., 1996)
Nos últimos anos, têm sido estudados diversos fatores de risco para o desenvolvimento de complicações em RTG. (Christgau et al., 2003; Cortellini et al., 2000; Kormman et al., 2000; Slots et al., 2000; Tonetti et al., 1995; Tonetti et al., 1996; Vaz P. et al., 2011)
Tonetti et al., 1995, indicou que o tabagismo poderia vir mesmo a constituir, por si só, um fator determinante do resultado clínico. No referido estudo, a análise da avaliação de risco indicava que os fumadores apresentavam um risco significativamente maior que os não fumadores de desenvolverem complicações e de não conseguirem alcançar os melhores resultados finais, exibindo um menor nível de aderência epitelial após a RTG. Portanto, segundo este autor e seus colaboradores, o tabaco estava associado a uma resposta de cicatrização reduzida após tratamento com RTG e poderia ser responsável, pelo menos em parte, por alguns dos resultados indesejáveis. (Tonetti et al., 1995)
O estabelecimento de infeção em regeneração tecidular guiada em cirurgia oral tem sido alvo de diversas investigações. (Nowzari et al., 1995; Nowzari et Slots., 1995; Simion et al., 1994; Thomas et al., 2011) No entanto, ainda é premente o entendimento sobre a forma como os mecanismos do hospedeiro podem desencadear uma destruição periodontal e sobre o papel da suscetibilidade individual no estabelecimento de complicações biológicas em RTG. (Thomas et
al., 2011)
De acordo com alguns investigadores, podemos presumir que, eventualmente, poderão existir pacientes com maior suscetibilidade genética (genótipo de maior risco), para desencadearem
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uma resposta inflamatória exacerbada face à contaminação bacteriana de membranas e dos diversos materiais de RTG. (Christgau et al., 2003; De Sanctis 2000; Vaz P et al., 2011; Weiss et
al., 2004)
Contudo, esta premissa ainda não está perfeitamente clarificada e restam dúvidas que são fundamentais esclarecer.
Assim, assume-se como principal objetivo deste trabalho tentar investigar sobre o papel da suscetibilidade individual nos resultados de tratamentos com RTG em cirurgia oral, particularmente em cirurgia periodontal e implantológica. Pretende-se ainda tentar contribuir com informação que auxilie a compreensão por parte do médico dentista acerca dos fenómenos de insucesso em situações clínicas com RTG.
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MATERIAL E MÉTODOS
Para a identificação dos estudos incluídos ou considerados nesta revisão bibliográfica, foi realizada uma pesquisa através da base de dados PubMed (Arquivo digital de literatura biomédica e de ciências da vida do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos), sem limitação temporal. Posteriormente complementada por uma selecção mais direccionada através da base de dados OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man – base de dados gerida pelo Instituto de Genética Médica McKusick-Nathans, parte da Universidade de Medicina Johns Hopkins). Foram utilizados como termos de pesquisa na Pubmed: “Biofilm guided oral regeneration“ e “Guided bone regeneration Il-1gene polymorphims”. Foram utilizadas as palavras-chave na pesquisa direccionada à OMIM “Interleukin-1”. Foi também realizada uma pesquisa na base de dados da PUMINAS (Universidade Católica de Minas Gerais) e da PUCPR (Universidade Católica do Paraná) utilizando os termos “polimorfismo Il-1”.
Dos critérios de inclusão fez parte a utilização de artigos clínicos e de revisão referentes à suscetibilidade individual para complicações em RTG, publicados em revistas até ao ano 2012,
on-line e/ou impressas em suporte de papel, disponíveis no catálogo da biblioteca FMDUP.
Não foi utilizada limitação temporal devido à informação de extrema pertinência contida em alguns artigos. Foi também realizada a pesquisa da bibliografia citada nos artigos selecionados, com o objetivo de obter outros de interesse para o estudo.
Foram excluídos deste trabalho os artigos cujo idioma não fosse o inglês, espanhol ou o português. Relativamente aos artigos obtidos da Pubmed, excluíram-se os artigos com abstract incompleto ou com texto integral indisponível.
Após análise segundo os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 52 artigos, com interesse para o estudo do tema e uma tese. Os dados que constavam nos artigos em causa foram analisados e utilizados para a realização do presente artigo de revisão.
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DESENVOLVIMENTO
A RTG é um método aceite e aplicado com sucesso na prática médico-dentária moderna, com um dos principais objetivos, que é o aumento do volume de osso. (Hämmerle et al., 2002)
Originalmente, o princípio biológico que levou ao método de regeneração tecidular guiada foi descoberto por Nyman e Karring no início dos anos 80, como resultado do desejo em regenerar tecidos periodontais perdidos. (Nyman et al., 1982) Praticamente de imediato, a regeneração tecidular guiada foi aplicada em outros tecidos, nomeadamente na regeneração de tecido ósseo. (Hämmerle et al., 2002) (Figura 1)
Figura 1 – Regeneração de tecido ósseo em periodontologia.
Fonte: http://www.drpattychou.com.au/wp-content/uploads/2010/05/Guided-tissue-regeneration-1.jpg (Adaptado)
Cemento
radicular
Osso
Gengiva
rebatida
Material de
RTG
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Conseguia-se, assim, restituir os tecidos de suporte perdidos com a formação de uma nova aderência (De Sanctis et al., 2000) e de crescimento do osso alveolar destruído, de maneira a que a forma, arquitetura e função originais fossem restauradas. (Hamilton et al., 2010) (Figura 2)
Figura 2 – Princípios da regeneração óssea guiada.
Aliás, tem sido demonstrado que a melhoria destes aspetos clínicos pode ser mantida a longo prazo em doentes abrangidos por programas de manutenção periodontal. (De Sanctis et al., 2000)
A RTG, em procedimentos de lesões por periodontite (Figura 3 e 4), representa, deste modo, novas modalidades terapêuticas em periodontologia. (Nowzari et al., 1995)
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Figura 3 – Lesão Periodontal. (Sem autorização)
Fonte: http://4.bp.blogspot.com/_17Y-Uzb_xFg/S_GOcZGPjjI/AAAAAAAABZI/o7gITMQY38E/s1600/IMG_1928.JPG.
Figura 4 – Lesão peri-implantar. (Sem autorização)
Fonte: http://2.bp.blogspot.com/zP0QIm9_6nA/TdUuchl0IyI/AAAAAAAABwg/l99Pq8izYPk/s1600/DSC08460-1.JPG.
Efetivamente, o uso de membranas para regeneração periodontal está bem estabelecido. (Ricci et
a.l, 1996)No início dos anos 90 e nos anos seguintes, os relatos de casos ou série de casos foram
apresentados descrevendo o uso de membranas reabsorvíveis para a RTG em superfícies expostas de implantes. (Figura 5)
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Figura 5 – Processo de adesão celular após cultura (24h), em seis superfícies de implantes analisadas num estudo do Prof. Doutor Pedro Mesquita. Imagens Obtidas por Microscopia Eletrónica de Varrimento.
Fonte: Mesquita P., “Avaliação do comportamento de células osteolblásticas na presença de diferentes superfícies de implantes” Tese de Doutoramento FMDUP 2009.
Mais tarde, foram publicados estudos clínicos randomizados e em todos eles foi observada uma baixa taxa de complicações, nomeadamente a inflamação do retalho que cobria o local de regeneração e a exposição das membranas. (Hämmerle et al., 2002) (Figura 6)
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Figura 6 – Diferentes conceitos de membranas de regeneração óssea tecidular.
No entanto, existe também um consenso geral de que a regeneração óssea guiada é difícil de ser realizada e exige habilidade e experiência do profissional. (Hämmerle et al., 2002) A regeneração tecidular guiada é uma técnica periodontal regenerativa que promove o repovoamento seletivo de um defeito periodontal por células com maior capacidade de promover a regeneração do tecido. (Nyman et al., 1982 e Needleman et al., 2006 citados por Thomas et al., 2011)Isto é conseguido através da utilização de materiais barreira (por exemplo, as membranas) que são utilizadas para excluir o epitélio gengival, da superfície da raiz e proporcionar espaço físico para o crescimento interno dos tecidos desejados. (Thomas et al., 2011) Deste modo, permite-se que os espaços mantidos pelas membranas barreira sejam preenchidos por novo osso. (Hämmerle et al., 2002). Ao selecionar o tipo de células que vão repovoar a ferida, permitimos às células do ligamento periodontal regenerar os tecidos perdidos, inibindo a migração precoce das células epiteliais. (Lindhe et al., 2005; Nyman et al., 1982 e Needleman et al., 2006 citados por Thomas et al., 2011)
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Embora a regeneração óssea, utilizando membranas barreira, seja normalmente alcançada com sucesso na prática clínica, muitos problemas permanecem e necessitam ser estudados e resolvidos para se aumentar a taxa de sucesso. (Hämmerle et al., 2002)
Estes tratamentos podem falhar devido a deficiências nas técnicas cirúrgicas, na restrição do tamanho e forma do defeito, características anatómicas que podem interferir com a cirurgia ou por complicações infecciosas. (Nowzari et al., 1995) Os problemas encontrados com maior frequência incluem o colapso parcial ou total de membrana, a exposição de membranas devido à deiscência do tecido mole, resultando em infeção local, e a regeneração incompleta do espaço proporcionado pela membrana. (Hämmerle et al., 2002)
A fim de superar estas dificuldades, que geralmente resultam em resultados clínicos insatisfatórios, várias tentativas foram feitas para aperfeiçoar os materiais e técnicas cirúrgicas. Torna-se evidente que é fundamental o conhecimento aperfeiçoado dos mecanismos biológicos e a dinâmica temporal de formação de novo osso sob as condições de regeneração guiada. Investigadores e clínicos consideram este conhecimento como pré-requisito para melhor compreender os passos de cicatrização, que levam a um osso regenerado e totalmente maduro ser capaz de influenciar positivamente a cicatrização e, assim, aumentar a previsibilidade dos resultados clínicos. (Hämmerle et al., 2002)
Sem dúvida que a exposição prematura de membranas à microflora oral é comum em procedimentos de RTG e resulta na colonização microbiana da membrana, ou seja, num caminho que leva ao aparecimento de infeções periodontais. Estas membranas-barreira podem servir como substratos para a formação de biofilmes. As membranas não-reabsorvíveis são rapidamente colonizadas por microrganismos periodontais após a colocação cirúrgica. Muitos investigadores relatam que tal exposição é dos principais fatores para o insucesso no processo de cicatrização da RTG (De Sanctis et al., 2000; Ricci et al., 1996; Thomas et al., 2011) (Figura 7).
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Figura 7 – Visualização por SEM de colonização por biofilme oral de amostra de regeneração tecidular guiada. Fonte: Caso Clínico de Prof. Dra Paula Vaz (Prática Clínica Privada).
Nos últimos anos, o papel dos vários fatores de risco tem sido analisado em relação à sua influência no resultado final do tratamento de defeitos ósseos. A placa bacteriana e a hemorragia após sondagem (HPS) elevada, o tabagismo e a falta de cumprimento das medidas de higiene são frequentemente associados com a perda de aderência epitelial. (De Sanctis et al., 2000) Numerosos estudos têm demonstrado a importância do controlo adequado da infeção pré e pós-operatória para a obtenção de regeneração periodontal. (Christgau et al., 2003; Nowzari et Slots 1995; Slot et al., 2000) Sabe-se que o controlo da patologia periodontal na cavidade oral antes da colocação das membranas ao redor de implantes pode melhorar o prognóstico de regeneração óssea. (Nowzari et Slots 1995) O controlo da higiene oral do paciente e da infeção periodontal residual na cavidade oral são fatores fortemente associados aos desfechos clínicos das técnicas regenerativas e procedimentos cirúrgicos convencionais, devendo, assim, receber a devida atenção. (Tonitti et al., 1996)
Embora seja desejável regenerar tecido perdido, a cavidade oral é um ambiente desafiante, dado que é colonizado por uma impressionante variedade de microrganismos, muitos dos quais podem colonizar os materiais utilizados frequentemente em procedimentos regenerativos. (Thomas et
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A inserção de membranas subgengivais num ambiente potencialmente infetado, bem como a situação de relativa exposição da ferida cirúrgica durante o período de regeneração, pode resultar numa via para o estabelecimento de infeções periodontais, facilitando a contaminação bacteriana destes corpos estranhos. (Christgau et al., 2003; De Sanctis et al., 1996a; Ricci et al., 1996)Um papel importante neste processo é executado pela Porphyromonas gingivalis. (Ricci et al., 1996)
Uma das desvantagens associadas ao uso de membranas é a sua contaminação após exposição prematura e consequente colonização bacteriana.(Simion et al., 1994; De Sanctis et al., 1996a) De facto, existe uma relação inversamente proporcional entre a extensão da contaminação bacteriana da membrana e o ganho de aderência clínica. (Christgau et al., 2003; De Sanctis et al., 2000) Estudos demonstram que a colonização bacteriana na parte média da membrana reduz em cerca de 50% o potencial de restituição da nova aderência conjuntiva após a terapia com RTG. (De Sanctis et al., 1996b)
Interleucinas
Na periodontite, as bactérias produzem uma variedade de produtos que provocam uma resposta no hospedeiro, consistindo na expressão de várias moléculas de sinalização e mediadores que efetuam o recrutamento de células inflamatórias. (Nair et al., 1996; Graves and Cochran, 2003 citados por Thomas et al., 2011) Este processo pode culminar na destruição de tecidos e interferir com a sua reparação e regeneração. Portanto, dada a associação bem documentada entre os biofilmes microbianos, mediadores inflamatórios, e a destruição dos tecidos, parece lógico supor que a inflamação possa interferir com a cicatrização óssea e regeneração. Uma compreensão dos mecanismos pelos quais a inflamação provoca a destruição dos tecidos é útil no discernimento da interface entre a inflamação e regeneração. Os efeitos da inflamação sobre a cicatrização óssea são o resultado das ações dos diferentes mediadores. (Thomas et al., 2011) A resposta inflamatória é necessária no início do processo regenerativo para iniciar a cascata de reparação. Se a cura ocorre normalmente em seguida, a resposta inflamatória é resolvida prontamente e a regeneração do tecido pode ocorrer. Se, no entanto, o local se torna infetado e a resposta inflamatória persiste, tornando-se crónica, de seguida um efeito adverso sobre a formação óssea pode ser observado. (Thomas et al., 2011) A probabilidade de infeção crónica pode ser reforçada quando os materiais ou dispositivos são implantados no local cirúrgico, uma
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vez que estes fornecem um substrato para a potencial colonização de microrganismos. (Lynch, 2010 citado por Thomas et al., 2011)
A resposta inflamatória envolve inúmeras interações complexas entre monócitos, macrófagos, linfócitos e outras células do sistema imunológico. (Abbas et al., 1998 citado por Montes C.C et
al., 2009; Vaz P. et al., 2011)Estas interações são mediadas por polipeptídeos de pequena massa
molecular conhecidos como citocinas. (Abbas et al., 1998 citado por Montes C.C et al., 2009) O grupo das citocinas inclui as interleucinas (IL), que podem atuar na modulação da degradação dos componentes da matriz extracelular e na reabsorção óssea. (Birkedal-Hansen H. 1993, citado por Montes C.C et al., 2009)
Importa salientar que a infeção bacteriana induz uma reação imunológica destrutiva desencadeada por células mononucleares do sistema inflamatório e células do tecido residente e que todas elas produzem as citocinas pró-inflamatória, as quais interferem com o processo de regeneração. (Christgau et al., 2003) As interleucinas constituem, assim, mediadores chave no processo inflamatório. (Genco R.J. 1992, citado por Montes C.C et al., 2009)
A lesão cirúrgica desencadeia uma resposta inflamatória aguda, na qual inúmeras citocinas e fatores de crescimento servem de mediadores, que podem promover regeneração ou reparação dos tecidos. Nesta fase, elevados níveis de citocinas pró-inflamatórias com capacidade de reabsorção óssea, como a interleucina-1 (IL-1), podem provocar a indesejável reabsorção óssea, conduzindo assim a prejuízos funcionais e estéticos. (Montes C.C. et al., 2009)
Duas das citocinas pró-inflamatórias, consideradas mais potentes, são a interleucina-1 α (IL-1α) e a interleucina-1 β (IL-1β), que são principalmente sintetizadas por monócitos e desempenham um papel importante na destruição de agentes patogénicos. (Christgau et al., 2003)
As duas formas de IL-1 mostram menos de 30% de homologia estrutural. Porém, as duas ligam-se aos mesmos recetores de superfície e as suas atividades biológicas são esligam-sencialmente idênticas. (Abbas et al., 1998 citado por Montes C.C et al., 2009) A IL-1α parece concentrar-se na membrana celular, enquanto que a IL-1β é segregada para o meio extracelular e é a principal responsável pelas atividades da IL-1. (Dinarello C.A. 1988 citado por Montes C.C et al., 2009) A família da IL-1 é ainda constituída por um terceiro polipeptídeo denominado de antagonista do recetor da IL-1 (IL-1ra). Esta última citocina funciona como um inibidor competitivo, pois liga-se aos recetores da IL-1, inibindo a sua atividade biológica. (Abbas et al., 1998 citado por Montes C.C et al., 2009) O antagonista do recetor da IL-1 (IL1-ra) compete com a IL-1 pela
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ocupação de recetores de superfície celular. Constitui, assim, um importante regulador endógeno do processo inflamatório. (Tarlow J.K. 1994 citado por Montes C.C et al., 2009) A IL-1ra aparenta regular a atividade da IL-1, funcionando como um inibidor competitivo do desenvolvimento de doenças mediadas pela IL-1. (Dinarello C.A. 1991 citado por Montes C.C et
al., 2009)
A IL-1 é responsável por sinalizar a invasão de microrganismos agressores e estimular as respostas necessárias que favorecem a sua eliminação. No entanto, quando os seus níveis estão elevados, pode contribuir para o desenvolvimento de processos patológicos. (Sim E. 1993 citado por Montes C.C et al., 2009) A IL-1 é considerada uma citocina pró-inflamatória, com importância central na iniciação e manutenção das respostas inflamatórias agudas. (Sim E. 1993 citado por Montes C.C et al., 2009) Além de atuar como mediadora da inflamação local, a IL-1 pode também apresentar efeitos sistémicos. (Dinarello C.A. 1988 citado por Montes C.C et al., 2009)
No local da inflamação, atua sobre os macrófagos, aumentando ainda mais a produção de IL-1. Nas células endoteliais, aumenta a expressão de moléculas de superfície que medeiam a adesão leucocitária. (Abbas et al., 1998 citado por Montes C.C et al., 2009) Esta citocina atua ainda sobre os fibroblastos, estimulando a sua proliferação e a transcrição de colagénio tipo I, II, III e IV. Desta forma, o desenvolvimento de fibrose parece ser, em parte, mediado pela IL-1. (Dinarello C.A. 1988 citado por Montes C.C et al., 2009)
Polimorfismo Genético da IL-1
Sabe-se que o curso e a extensão da resposta do hospedeiro são influenciados por fatores genéticos. (Christgau et al., 2003) No entanto, pouco se sabe sobre o impacto de fatores genéticos no processo de regeneração de feridas. (Christgau et al., 2003) A maior parte da investigação genética na doença oral concentrou-se em polimorfismos de genes que desempenham um papel na resposta imune, mais especificamente no processo destrutivo de tecido ou no seu mecanismo metabólico. (Vaz P. et al., 2011)
A descoberta de um marcador genético específico para a suscetibilidade à periodontite e a disponibilidade de um teste laboratorial para avaliação deste marcador de diagnóstico ou prognóstico de destruição dos tecidos periodontais ou peri-implantares, tornou possível avaliar a suscetibilidade individual de cada paciente. (De Sanctis et al., 2000; Vaz P. et al., 2011) Embora haja um crescente número de evidências demonstrando que a história familiar tem um impacto
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na suscetibilidade para a doença, apenas recentemente têm vindo a ser utilizados marcadores de identificação da predisposição de um indivíduo no desenvolvimento de periodontite. (De Sanctis
et al., 2000)
Neste contexto, o conhecimento do genoma humano, associado às inúmeras pesquisas de polimorfismos genéticos aliado a várias doenças, tem evidenciado a existência de uma base genética para a maioria das mesmas. (Kinane D.F. et al., 2003 citado por Santos G.L. 2010) Em algumas situações, os polimorfismos genéticos causam uma alteração na proteína ou na sua expressão, causando efeitos no fenótipo do indivíduo conferindo, assim, suscetibilidade para o desenvolvimento de determinadas doenças. (Vaz P. et al., 2011; Greenstein G. et al., 2002 citado por Santos G.L. 2010) Por outro lado, os polimorfismos genéticos podem também atuar como um fator protetor ou um fator destrutivo para uma doença. (Vaz P. et al., 2011)
Especificamente, diferentes formas de genes e variações alélicas podem produzir variações na estrutura dos tecidos, na resposta imune adaptativa e na expressão de mediadores inflamatórios. (Vaz P. et al., 2011; Kinane D.F. et al., 2003 citado por Santos G.L. 2010) Enquanto o efeito de algumas variações alélicas pode ter significado clínico, o de outras é provavelmente menor ou sem significância. (Kinane D.F. et al., 2003 citado por Santos G.L. 2010)
Atualmente, são conhecidos três genes reguladores da produção da IL-1. Os genes IL1A e IL1B produzem a IL-1α e a IL-1β, respetivamente. Já o terceiro gene, IL1RN, codifica a proteína denominada antagonista do recetor da IL-1 (IL-1ra).
Estes genes (IL1A, IL1B e IL1RN) estão próximos e localizados no braço longo do cromossoma 2 (2q13-q21). (Figura 8) (De Sanctis et al., 2000; Vaz P. et al., 2011; Nicklin M.J. et al., 1994 citado por Montes C.C. et al., 2009; Cafesse R.G. et al., 2002; Armitage G.C. et al., 2000) Os genes da IL1A, IL1B e IL1RN são potenciais candidatos como marcadores genéticos para condições inflamatórias, incluindo a periodontite e a periimplantite.(Moreira P.R. et al., 2005 e Laine M.L. et al., 2006 citados por Montes C.C. et al., 2009)
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Figura 8 – Localização dos genes IL1A e IL1B no cromossoma 2.
Fonte: Vaz P. “Estudo da suscetibilidade individual para a resposta inflamatória em pacientes reabilitados com prótese dentária implnato-suportada”. Tese de Doutoramento FMDUP, 2010.
Efetivamente, existem polimorfismos no conjunto de genes que regulam a produção de IL-1 (Kornman K.S. et al., 1998 citado por Montes C.C. et al., 2009). Os polimorfismos são alterações na sequência genética que geram formas variantes, denominadas por alelos, cuja frequência do mais comum é menor que 99%. Na posição -889 do promotor do gene IL1A foi descrito um polimorfismo caracterizado pela substituição de uma base de citosina (C) por uma de timina (T), originando dois possíveis alelos: alelo C e alelo T. (McDowell et al., 1995 citado por Montes C.C. et al., 2009).
Estudos demonstraram que pacientes portadores do alelo T na posição -889 do gene IL1A podem produzir níveis mais elevados da proteína IL-1α. (Shirodoria S. et al., 2000 citado por Montes C.C. et al., 2009). Na posição -511 do promotor e na posição +3954 do exão 5 do gene IL1B foram também descritos polimorfismos bi-alélicos, caracterizados pela substituição de uma base de C por uma de T. Os alelos T dos dois polimorfismos foram relacionados com uma produção aumentada da proteína IL-1β. (Pociot et al., 1992 citado por Montes C.C. et al., 2009) Por conseguinte, foi observado que dois destes polimorfismos, o (alelo T do gene IL1A-889 e o alelo T do gene IL1B+3954), quando juntos, estão associados à presença de periodontite severa em adultos não fumadores (Kornman K.S. et al., 1998 citado por Montes C.C. et al., 2009). Posteriormente, foi demonstrado um desequilíbrio de ligação entre esses dois loci polimórficos. (Asano S. et al., 1976 e Gore E.A. et al., 1998 citados por Montes C.C. et al., 2009) Pacientes portadores deste haplótipo, composto por alelos T de ambos os polimorfismos, foram denominados genótipo-positivos. (Kornman K.S. et al., 1998 citado por Montes C.C. et al., 2009)
Um polimorfismo composto dos genes da IL-1α (na posição - 889) e da IL-1β (na posição +3953) [correspondente ao mesmo que referenciar a posição +3954, unicamente devido a uma mudança na nomenclatura] parece estar associado a um risco quase 7 vezes superior para
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desenvolvimento de periodontite crónica do adulto em pacientes não fumadores de origem caucasiana. (Kornman KS 1998; Kornman KS 2000)
Estudos in vitro revelaram que os monócitos de pacientes com o polimorfismo no gene IL-1, portanto portadores do genótipo-positivo, segregavam 2 a 4 vezes mais IL-1β em resposta ao lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) do que pacientes sem esse polimorfismo.(Christgau et al., 2003; De Sanctis et al., 2000; Montes CC et al., 2009; Kornman KS et al., 1998)
A presença do polimorfismo no gene IL1B (C+3954T- presença de Timina na posição 3953) foi implicado com o risco e severidade de diversas doenças imuno-inflamatórias (Takamatsu M. et
al., 2000 e Karjalainem J. et al., 2002 citados por Montes C.C. et al., 2009), nomeadamente da
periodontite. (Rogers M.A. et al., 2002)
Polimorfismos específicos do gene da IL-1 parecem, desta forma, estar associados ao aumento da suscetibilidade para a periodontite severa, aumento da inflamação e aumento da probabilidade de perda de dentes durante a fase de manutenção, após o tratamento periodontal convencional. (De Sanctis et al., 2000) Tal situação ocorria devido ao facto da periodontite ser uma doença provocada pelo biofilme, que destruía progressivamente o tecido periodontal de suporte dos dentes. (Murakami S. et al., 2007)
No intrão 2 do gene IL1RN, foi identificado um polimorfismo do tipo VNTR (número variável de repetições em tandem), caracterizado por uma sequência de 86 pares de bases (86 pb) que se repete, em número variável e fora do habitual, na sequência do genoma. Este polimorfismo fornece cinco possíveis alelos que correspondem à presença de 2, 3, 4, 5 ou 6 repetições dessa sequência. (Tarlow J.K. 1994 citado por Montes C.C et al., 2009) O alelo 2 do gene IL1RN foi associado à produção diminuída da proteína IL-1ra. (Andus T. et al., 1997 e Tountas N.A. et al., 1999 citados por Montes C.C. et al., 2009) Além disso foi demonstrado que células mononucleares, de indivíduos portadores desse polimorfismo produziam concentrações elevadas de IL-1β in vitro (Santilla S. et al., 1998 citado por Montes C.C et al., 2009). Estes investigadores acreditam que seja provável que este polimorfismo aumente o nível de IL-1β, resultando num desequilíbrio da relação IL-1β/IL-1ra, o que conduzirá a um aumento da suscetibilidade ou de uma resposta mais agressiva para as doenças inflamatórias. Deste modo, o alelo 2 do IL1RN poderá ser um indicador de doença inflamatória mas não significará contudo que possa estar necessariamente ligado à sua causa (Laine M.L. et al., 2006 citado por Montes C.C. et al., 2009). Com base nos efeitos conhecidos da IL-1 sobre os tecidos periodontais, um resultado de regeneração limitada seria de esperar nos indivíduos com genótipo positivo IL-1
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devido a um aumento da secreção de IL-1 como resposta ao desafio bacteriano. (Christgau et al., 2003)
A IL-1 também possui efeitos significativos no tecido ósseo. (Masada M.C. et al., 1990 e Tatakis D.N. et al., citados por Montes C.C. et al., 2009)Estudos in vitro e in vivo demonstraram a inibição da formação óssea por IL-1 e do importante papel da IL-1 na destruição óssea periodontal. (Meikle M.C. et al., citado por Montes C.C. et al., 2009; Christgau et al., 2003) Os osteoblastos possuem recetores de superfície para a IL-1 que, quando ativados, estimulam a produção de prostaglandinas e da própria IL-1, além de modularem a expressão genética de diversas outras citocinas. Deste modo, sugeriu-se que a IL-1 participasse da patogénese de doenças que envolvessem o tecido ósseo. (Masada M.C. et al., 1990 e Tatakis D.N. et al., citados por Montes C.C. et al., 2009)
Foram observados níveis elevados de IL-1, no fluído gengival e nos tecidos gengivais de pacientes com periodontite, sugerindo-se que a produção local desta interleucina contribuísse para a destruição de tecidos periodontais. (Masada M.C. et al., 1990 citados por Montes C.C. et
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DISCUSSÃO
De acordo com o conhecimento existente, pode-se hipoteticamente presumir que os pacientes com genótipo positivo para IL-1 respondam com um aumento da reação pró-inflamatória aquando da contaminação bacteriana das membranas RTG. (Christgau et al., 2003)
Um dos procedimentos mais comuns e frequentemente estudados em RTG é o tratamento de defeitos ósseos interproximais com substitutos ósseos. (Weiss et al., 2004) Uma vez que a IL-1 é um componente importante da hemóstase do tecido periodontal, é lógico considerar que os indivíduos com predisposição para a produção excessiva de IL-1, devido a este genótipo, respondam de forma diferente à terapia periodontal regenerativa. (Weiss et al., 2004) Num estudo de Weiss et al., 2004, não houve evidência de que o polimorfismo da IL-1 influenciasse os resultados do tratamento RTG com enxertos de substituição óssea, avaliado pela profundidade de sondagem e pelo nível de aderência clínica. CAL. Contudo, importa salientar que a amostra do estudo (44 pacientes) era muito pequena para testar diferenças significativas entre genótipo-positivo e negativo. (Weiss et al., 2004)
O único estudo, até ao momento, que encontrou tal influência foi o De Sanctis e Zucchelli 2000, nos quais os pacientes foram avaliados 4 anos após a terapia RTG. (Weiss et al., 2004)
Este estudo demonstrou que a expressão do genótipo positivo não afetava clínica e radiograficamente a resposta ao tratamento com RTG no primeiro ano (Christgau et al 2003; De Sanctis et al., 2000; Weiss et al., 2004), mas tinha um grande impacto sobre a estabilidade a longo prazo (4 anos). (De Sanctis et al., 2000) Num período de 3 anos, os pacientes com o genótipo IL-1 positivo perdiam cerca de 50% do nível de aderência epitelial adquirida no primeiro ano, quando comparados com pacientes de genótipo negativo. (De Sanctis et al., 2000) Este grupo de alto risco (IL-1 genótipo-positivo) evidenciou uma probabilidade 10 vezes superior de perder ≥ 2 mm de CAL entre o primeiro ano e o quarto ano após terapia RTG. (De Sanctis et al., 2000)
A prevalência deste polimorfismo é de cerca de 30% na população do norte da Europa. Poucos estudos têm investigado a possível influência deste polimorfismo do gene IL-1 sobre o resultado de diferentes métodos de terapia periodontal. (Christgau et al., 2003; De Sanctis et al., 2000; Vaz P. et al., 2011)
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Na população portuguesa caucasiana com implantes dentários, a prevalência estimada de polimorfismo na posição -889 do gene IL1A e na posição +3953 do gene IL1B foi de 33,5%, com um erro estimado de cerca de 7%. (Vaz P. et al., 2011)
Em Espanha, um estudo destes polimorfismos revelou um valor de prevalência de 43% numa amostra de população de pacientes numa clínica privada de medicina dentária. (Arregui, I. et al., 2000 citado por Vaz P. et al., 2011)Outro estudo similar, numa população de origem hispânica (Mexicanos), de uma clínica particular, com condição periodontal desconhecida aquando da escolha dos pacientes, apresentou valores de 26% de prevalência do genótipo IL-1 positivo. (Caffesse et al., 2002 citado por Vaz P. et al., 2011)
Um estudo na Suíça, mais propriamente na Universidade de Berna, mostrou uma prevalência de 35,3% do genótipo IL-1 positivo na população caucasiana durante a fase de manutenção periodontal. (Lang et al., 2000 citados por Vaz P. et al., 2011) Todos estes estudos (Arregui et
al., 2000; Cafesse et al., 2002; Lang et al., 2000) relatam uma prevalência média de 30-40% e a
maior parte deles foi realizado em populações com doença periodontal, mesmo na fase de manutenção. (Vaz P. et al., 2011)
A população chinesa representa uma amostra com características muito específicas pois a prevalência descrita para esses mesmos polimorfismos apresentou valores significativamente mais baixos do que as presentes em estudos com a população mundial geral. (Armitage et al., 2000; Anusaksathien et al., 2003, citados por Vaz P. et al., 2011)
Numa população americo-chinesa, um estudo descreve uma taxa de prevalência de 2,3% (Armitage et al., 2000 citado por Vaz P. et al., 2011) e ainda outro estudo, uma taxa de 1,6% de genótipo IL-1 positivo. (Anusaksathien et al., 2003 citado por Vaz P. et al., 2011)
Estes estudos colocam em questão a presença de uma baixa prevalência de doença periodontal na China ou talvez a existência de outro polimorfismo associado à doença periodontal. Deste modo, é necessário realizar mais estudos sobre a população chinesa para esclarecer esse e outros aspetos, provavelmente relacionados com um possível componente polimórfico da doença periodontal. (Vaz P. et al., 2011)
A variabilidade nos resultados destes diferentes estudos sobre a análise dos mesmos polimorfismos genéticos não representa, necessariamente, uma controvérsia. As associações
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genéticas podem ter uma expressão diferente em populações distintas e em contextos diferenciados. (Vaz P. et al., 2011)
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CONCLUSÕES
As técnicas cirúrgicas com base nos princípios de RTG são uma modalidade de tratamento eficaz para solucionar defeitos infra-ósseos profundos.
A resposta do hospedeiro parece ser determinante na destruição tecidular, afetando a regeneração de tecidos e promovendo perdas ósseas indesejáveis.
Neste contexto, os mediadores pró-inflamatórios desempenham um papel crucial. Os polimorfismos nos genes que codificam citocinas inflamatórias podem alterar a sua taxa de expressão, potencializando a sua ação. O aumento das citocinas pró-inflamatórias pode indicar uma suscetibilidade para complicações nas cirurgias de RTG.
A análise dos níveis de interleucinas através de marcadores genéticos permite detetar os indivíduos que produzem mais citocinas inflamatórias perante estímulos mecânicos ou infeciosos. Assim, como médicos, devemos concentrar os nossos esforços para controlar estas variáveis que influenciam a resposta ao tratamento de RTG, assim como a manutenção dos resultados obtidos.
Com base no conhecimento existente, indivíduos IL-1 genótipo positivos parecem exigir um regime mais rigoroso no controlo de placa bacteriana, para evitar a perda de nova aderência. Esta informação é importante para o clínico porque, em média, cada 1/3 dos nossos pacientes pode ser IL-1 genótipo positivo. A presença de uma resposta positiva ao teste genético para IL-1 não é uma contra-indicação intrínseca para a cirurgia RTG, mas indica uma maior probabilidade de perda CAL durante a fase de manutenção e, portanto, a necessidade de colocação dos pacientes num protocolo de manutenção e com controlo mais rigoroso da placa bacteriana para manter os resultados alcançados com tratamento.
Desta forma, o médico dentista tem ao seu dispor um mecanismo de diagnóstico promissor que lhe permite a adequada seleção de pacientes, um bom planeamento do caso clínico, um estabelecimento de prognóstico seguro e uma escolha de terapêutica individualizada.
Em suma, através de uma ferramenta bastante útil, como é o teste genético para a IL-1, pode-se proporcionar um aumento do índice de sucesso da cirurgia RTG, tornando essa alternativa de tratamento cada vez mais previsível.
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ANEXOS
LISTA DE IMAGENS
Figura 1 – Regeneração de tecido ósseo em periodontologia………..Pág.4
Fonte: http://www.drpattychou.com.au/wp-content/uploads/2010/05/Guided-tissue-regeneration-1.jpg (Adaptado)
Figura 2 – Princípios da regeneração óssea guiada………..Pág.5
Figura 3 – Lesão Periodontal. (Sem autorização)………Pág.6
Fonte: http://4.bp.blogspot.com/_17Y-Uzb_xFg/S_GOcZGPjjI/AAAAAAAABZI/o7gITMQY38E/s1600/IMG_1928.JPG.
Figura 4 – Lesão peri-implantar. (Sem autorização)………Pág.6
Fonte: http://2.bp.blogspot.com/zP0QIm9_6nA/TdUuchl0IyI/AAAAAAAABwg/l99Pq8izYPk/s1600/DSC08460-1.JPG.
Figura 5 – Processo de adesão celular após cultura (24h), em seis superfícies de implantes analisadas num estudo do Prof. Doutor Pedro Mesquita. Imagens Obtidas por Microscopia Eletrónica de Varrimento………....……..Pág.7
Fonte: Mesquita P., “Avaliação do comportamento de células osteolblásticas na presença de diferentes superfícies de implantes” Tese de Doutoramento FMDUP 2009.
Figura 6 – Diferentes conceitos de membranas de regeneração óssea tecidular………….…Pág.8
Figura 7 – Visualização por SEM de colonização por biofilme oral de amostra de regeneração tecidular guiada. ………...…………..Pág.10
Fonte: Caso Clínico de Prof. Dra Paula Vaz (Prática Clínica Privada).
Figura 8 – Localização dos genes IL1A e IL1B no cromossoma 2………...……Pág.15
Fonte: Vaz P. “Estudo da suscetibilidade individual para a resposta inflamatória em pacientes reabilitados com prótese dentária implnato-suportada”. Tese de Doutoramento FMDUP, 2010.
