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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE INSTITUTO DO CÉREBRO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS
DEPRESSÃO NO PERÍODO PERIPARTO: RASTREIO EM MULHERES PRIMÍPARAS DE ALTO RISCO – ANÁLISE DE FATORES HORMONAIS, CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS.
AUTOR: José Medeiros do Nascimento Filho ORIENTADORA: Maria Bernardete Cordeiro de Sousa
Natal/RN Julho 2020
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Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Árvore do Conhecimento - Instituto do Cérebro – ICE
Nascimento Filho, José Medeiros do.
Depressão no período periparto: rastreio em mulheres
primíparas de alto risco - análise de fatores hormonais, clínicos e epidemiológicos / José Medeiros do Nascimento Filho. - Natal, 2020.
82f.: il.
Dissertação (Mestrado em Neurociências) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Instituto do Cérebro, 2020.
Orientador: Maria Bernardete Cordeiro de Sousa.
1. Escalas de graduação psiquiátrica. 2. Pacient Health
Questionnaire 9 (PHQ9). 3. Cortisol. 4. Gravidez. 5. Depressão - Período periparto. 6. Primíparas. I. Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de. II. Título.
RN/UF/BSAC CDU 618.2
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JOSÉ MEDEIROS DO NASCIMENTO FILHO
DEPRESSÃO NO PERÍODO PERIPARTO: RASTREIO EM MULHERES PRIMÍPARAS DE ALTO RISCO – ANÁLISE DE FATORES HORMONAIS, CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS.
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva da Faculdade de Ciências da Saúde do Trairi da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito para a obtenção do título de Mestre em Neurociências.
Área de concentração: Neuroendocrinologia Comportamental BANCA EXAMINADORA
_______________________________________________ Profa. Dra. Maria Bernardete Cordeiro de Sousa (UFRN)
Presidente da Banca (orientadora)
_______________________________________________ Dr. Emerson Arcoverde Nunes
Examinador Interno (EBSERH/UFRN)
_______________________________________________ Profa. Dra. Maria da Penha de Lima Coutinho
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AGRADECIMENTOS
Saúde é um bem precioso e a humanidade carece dele. Construir um mundo mais saudável, onde as pessoas possam interagir, viver e se desenvolver com plenitude é um alvo para todos aqueles que se debruçam nesse campo do saber. Assim, entender os caminhos que levam as mulheres a adoecer no seu processo de gestar é um imperativo se queremos uma sociedade melhor, com pessoas mais hígidas, felizes e livres.
Começo meus agradecimentos às mães, às mulheres que se doaram para esta pesquisa. A vocês que permitiram que adentrássemos na sua dor para compreender um pouco mais da depressão no periparto e, com isso, tentar ajudar outras pessoas. Muito obrigado!
Às minhas queridas alunas: Maria Júlia, Clara Germano, Maria Daniela, Natália Nínive e Maria Helena. Obrigado pela honra de vê-las crescer. Foi fantástico estar perto de vocês em tantos momentos importantes. Desejo tudo de bom e muito sucesso.
Entrego minha enorme gratidão à professora Bernardete. Não apenas um exemplo de docente, compreensiva e firme, sempre conseguiu enxergar o que há de melhor, mesmo nos dias mais tenebrosos e nublados da nossa trilha. Uma inspiração acadêmica, indubitavelmente. À senhora, muito obrigado.
À Thiago Zaqueu (estatística) e aos professores Emerson Arcoverde e Eduardo Sequerra: vossas contribuições somaram enormemente e ajudaram a lapidar as ideias brutas da minha mente em algo mais valoroso. E a Luzia Leiros pelo apoio laboratorial. Grato sempre!
Agradeço também à minha parentela. Aos meus pais, Medeiros e Daguia, por terem me estendido o braço do estudo e me ensinado que é amando-o que se torna “alguém na vida”. À Jú e Claudinha, minhas irmãs (razão e sensibilidade), por todo cuidado, afeto e aconchego – por terem feito uma jornada tortuosa, cheia de percalços, se tornar menos penosa. Muito obrigado!
Aos meus familiares. Ao pequeno Joel, que tanto nos alegra e aquece. Papai te ama até a lua, ida e volta. E, não menos importante, à minha Glória, que com seus olhos de ébano sempre é uma auxiliadora idônea, uma companheira exemplar, uma esposa maravilhosa. Bom estar nesta batalha ao seu lado!
A todos da igreja invisível do Senhor, amigos e irmãos de fé, em especial os da Igreja Presbiteriana do Pirangi. Vocês são um milagre, espero “afiar e ser afiado” todo o tempo pelo vosso afeto – manifestação do Caminho.
5 Por fim, ao meu Pai, Amigo, Escudo e Rocha. Como ovelha rebelde que sou, o Senhor me acolhe, me disciplina e me protege. Obrigado pelo Seu amor leal. Obrigado por nunca desistir e gerar perseverança em mim. Quando penso que tudo terminou, Sua doçura e firmeza me refazem. A Ti, todo louvor!
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RESUMO:
O transtorno depressivo maior (TDM) configura-se atualmente como um problema de saúde pública, acometendo mais de 300 milhões de pessoas no mundo. Essa situação reveste-se de importante gravidade no período puerperal, quando mulheres podem desenvolver sintomas depressivos atrelados às variações dos hormônios sexuais e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal relacionadas tanto ao estado gestacional, como ao periparto, com consequências negativas para a mãe, o recém-nascido, ou ambos. Alguns estudos têm demonstrado que os hormônios esteroides e peptídeos possuem efeitos modulatórios em circuitos neurais associados ao cuidado parental, comportamento este que também é influenciado por fatores genéticos, socioambientais e econômicos. Deste modo, a intercorrência de depressão no pós-parto deve ser investigada de maneira mais ampla de modo a contemplar estes aspectos. Os objetivos deste estudo foram (1) descrever as características de uma amostra de parturientes primigestas em termos dos aspectos socioeconômicos e epidemiologia do pré-natal, e (2) modelar o risco de depressão nesta amostra. O desenho experimental constou de um estudo transversal e quantitativo onde foram entrevistadas 116 mulheres maiores de 18 anos, com fetos nascidos vivos, em até 48 horas após o parto. Foram utilizados questionários socioepidemiológico e de qualidade do pré-natal, e duas escalas de rastreio para depressão: Pacient Health Questionnaire 9 (PHQ9, ponto de corte 10) e Escala de Depressão Puerperal de Edimburgo (EPDS, ponto de corte 10). No dia seguinte à aplicação dos questionários foi realizada coleta de sangue para dosagem do cortisol matinal. A análise estatística evidenciou que a idade média das participantes foi de 24,37 anos (61,26%; n= 71) e que estas tinham, na sua maioria, renda familiar de até 1 salário mínimo (75%; n= 84) e união estável (72,41%; n=84), declarando receber muito ou muitíssimo apoio do parceiro. A média geral do número de consultas de pré-natal foi 8,65 (+ 3,19) com início das consultas em torno de 9,34 (+ 4,42) semanas. Oitenta mulheres (68,96%) afirmaram não ter sido indagadas sobre seu humor durante o pré-natal. Apenas 13,80% (n=16) relataram problemas psiquiátricos prévios. Desse total, 23,28% (n= 27) positivaram na EPDS e 52,59% (n= 61) positivaram na PHQ9. Foi possível coletar amostras para análise do cortisol de 107 mulheres. Do total das parturientes foram selecionadas 46 com renda de até 1 salário mínimo distribuídas em dois grupos: 21 participantes que apresentaram rastreio positivo em EPDS e outras 25 participantes com os dois rastreios negativos (EPDS e PHQ9). Considerando o conjunto das 46 participantes dos dois grupos, a modelagem do risco de depressão no periparto foi realizada por meio de um modelo de regressão logística (Modelo
7 I). Os fatores de risco encontrados foram menor idade, menores níveis de cortisol, presença de história psiquiátrica prévia e apoio do pai. Um outro, utilizando as 116 participantes (Modelo II) buscou identificar a predição para rastreio positivo. Nesta análise os fatores preditivos positivos foram a renda familiar de até um salário mínimo, morar na capital do estado e ter histórico psiquiátrico prévio. A partir dos resultados obtidos serão propostas adequações ao programa do pré-natal de alto risco da maternidade estudada e recomendações para rastreio de depressão no pós-parto imediato, utilizando o questionário PHQ2, de modo a permitir, uma intervenção nas mulheres potencialmente deprimidas.
Palavras-chave: EPDS; PHQ9; PHQ2; cortisol; epidemiologia; gestação; primíparas;
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ABSTRACT
Major depressive disorder (MDD) is currently a public health problem, affecting more than 300 million people worldwide. This disorder is extremely important in the puerperal period, when women may develop depressive symptoms linked to variations in sexual hormones and in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, both changes associated with gestational status and peri-partum, with negative consequences for the mother, the newborn, or both. Several studies have shown that steroid and peptides hormones have modulatory effects on neural circuits associated with parental care, a behavior that is also influenced by genetic, socio-environmental and economic factors. Thus, the occurrence of depression in the postpartum period should be investigated more broadly in order to address these aspects. The objectives of this study were (1) to describe the characteristics of a sample of primiparous pregnant women in terms of socioeconomic aspects and prenatal epidemiology, and (2) to model the risk of depression in this sample. The experimental design consisted of a cross-sectional and quantitative study in which 116 women over 18 years old, with live birth fetuses, were interviewed within 48 hours after delivery. Socio-epidemiological questionnaire that also included prenatal quality questions, and two screening scales for depression - Pacient Health Questionnaire 9 (PHQ9, cut-off point 10) and Edinburgh Puerperal Depression Scale (EPDS, cut-off point 10) were used. The day after the questionnaires were applied, blood was collected to measure morning cortisol. The statistical analysis showed that the average age of the participants was 24.37 years (61.26%; n = 71) and that most of them had a family income of up to 1 minimum wage (75%; n = 84), and stable union (72.41%; n = 84), declaring that they receive too much or too much support from their partner. The general average of the number of prenatal consultations was 8.65 (+ 3,19) with consultations beginning at around 9.34 (+ 4,42 weeks ). Eighty women (68.96%) stated that they had not been asked about their mood during the prenatal period. Only 13.80% (n = 16) women reported previous psychiatric problems. Of this total, 23.28% (n = 27) were positive on the EPDS and 52.59% (n = 61) were positive on the PHQ9. It was possible to collect samples for analysis of cortisol from 107 women. Of the total number of parturient women, 46 women with an income of up to 1 minimum wage were selected and divided into two groups: 21 participants who had a positive screening in EPDS and another 25 participants with both negative screenings (EPDS and PHQ9). Considering those 46 participants from both groups, the modeling of the risk of depression in the peripartum was performed using a logistic regression model (Model I). The risk factors found were younger age, lower levels of cortisol,
9 presence of a previous psychiatric history, and support from the father. Another model, using the 116 participants (Model II), sought to identify the positive screening prediction. In this analysis, the positive predictive factors were family income of up to one minimum wage, residing in the state capital and previous psychiatric history. Based on the results obtained, adjustments to the high-risk prenatal program of the studied maternity will be proposed, and suggested recommendations for screening for depression in the immediate postpartum period, using the PHQ2 questionnaire, in order to allow an intervention in women potentially depressed.
Keywords: EPDS; PHQ9; PHQ2; cortisol; epidemiology; gestation; primiparous; depression
10 SUMÁRIO RESUMO...6 ABSTRACT...8 SUMÁRIO...10 INTRODUÇÃO...11 OBJETIVOS...22 METODOLOGIA...23 RESULTADOS...27 DISCUSSÃO...57 REFERÊNCIAS...64 ANEXO I...70 ANEXO II...72 ANEXO III...73 ANEXO IV...76 ANEXO V...79
11 INTRODUÇÃO
DPP e TDM: aspectos conceituais e epidemiológicos
O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um problema de saúde pública devido a sua alta prevalência na população mundial. Estima-se que existam mais de 322 milhões de pessoas acometidas em todo o mundo (WHO, 2018) com um aumento de 18% entre 2005 e 2015. Sabe-se que o TDM Sabe-se reveste de especial importância no período periparto, quando a sintomatologia repercute tanto na mulher quanto sobre a prole: ambos vivenciarão as repercussões negativas desse adoecimento (ANOKYEL et al, 2018; FLEEMING et al, 1998; MEREDITH et al, 2003; SHAKEEL et al, 2015), desde os efeitos comportamentais dessa situação estressora, impactos no desenvolvimento dos filhos, baixo peso da prole (NETSI et al, 2020), suicídio e até infanticídio (BRUMETTE et GALEA, 2016).
Por se tratar de um problema multifatorial (biológico, psicológico e social) com impactos diferentes ao longo da vida e pela diversidade de metodologias nos estudos realizados, a prevalência da depressão apresenta variações significativas nas pesquisas: 4-8% na população geral da Espanha (ARIAS-DE LA TORRE et al, 2018), aproximadamente 24% em estudantes de Bangladesh (TAREQ et al 2020), 25,1% em adolescentes tunisianos (GUEDIA-TEKARI et al, 2019) e de 17% ao longo da vida no Brasil (SILVA et al, 2014).
Do ponto de vista conceitual, o Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais - DSM 5 - da Associação Americana de Psiquiatria (APA, 2013), apresenta a depressão no período periparto (DPP) como um especificador do TDM, justificando que 50% dos casos de depressão no puerpério iniciam sua sintomatologia ainda no período gestacional. Dentro desse critério, é considerado DPP as mulheres que apresentam depressão no período gestacional ou até quatro semanas do pós-parto (STUART-PARRIGON et al, 2014). São necessários cinco critérios por um período de duas semanas para caracterizar o transtorno, os quais incluem: humor deprimido, anedonia, alterações cognitivas, alterações no apetite, alterações no sono, pensamentos sobre morte, fadiga ou perda de energia, agitação ou retardo psicomotor, sentimentos de culpabilidade/inutilidade. Ainda de acordo com a mesma referência, é necessário a existência de prejuízo funcional para configurar o TDM e a DPP. Seu tratamento persiste um desafio (XIONG W et al, 2018; CHISOLM et al, 2016).
A depressão puerperal acomete de 10 a 15% das mães (DARCY et al, 2011). No puerpério de mulheres imigrantes, vítimas de diversas vicissitudes sociais, a prevalência de
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depressão no puerpério chegou a 20% em estudo conduzido por Falah-Hassani et al (2015), evidenciando a importância de fatores ambientais nessa enfermidade. Trabalho realizado na Tunísia (MASMOUDI et al, 2014), com 302 mulheres na primeira semana e entre a sexta e décima semanas do puerpério demonstrou prevalência de sintomatologia depressiva respectivamente de 19,2% e 12,9%, apontando para uma melhora dos sintomas depressivos ao longo do tempo, sem intervenções. Mostrou também associação da depressão com baixo apoio marital, baixo nível socioeconômico e doença psiquiátrica prévia. Considerando fatores de vulnerabilidade, estudo realizado na China com 468 primíparas, 56,2% das participantes apresentaram depressão puerperal (DP), estando atrelados fatores como gravidez não-planejada, ser mãe de primeira vez e baixo suporte familiar (XIONG et al, 2018). De acordo com estudo brasileiro realizado no Rio Grande do Sul em 2013, a DPP esteve presente em 14% das pesquisadas (BECK, 2002; HARTMANN et al, 2017).
Mudanças Fisiológicas durante a Gestação e Periparto
Alterações Hormonais e Correlatos Neurobiológicos
Os níveis hormonais durante a gravidez em humanos apresentam uma dinâmica onde os estrógenos, progesterona e prolactina aumentam constantemente. Antecedendo o parto, ocorre uma queda rápida no estrógeno, progesterona, CRH e um aumento nos níveis de ocitocina que inicia as contrações uterinas (KOHL et al., 2016). Está também presente uma hipercortisolemia (BENFIELD et al., 2014) que tem papel importante na manutenção do bem-estar materno-fetal e como coadjuvante no trabalho de parto.
Os níveis de CRH aumentam cerca de 1.000 vezes na circulação materna ao redor do parto, embora mecanismos de aumento da produção da proteína de ligação do cortisol, mediada pelos estrógenos, atenuem na quantidade de cortisol livre, de modo que apenas uma elevação discreta seja registrada, mantendo o eixo HPA materno funcional. Esta hipercortisolemia, entretanto, é crítica para produção de ações fisiológicas no feto. Além destes hormônios, o sistema cerebral dos nonapeptídeos que produz ocitocina e vasopressina está bastante ativo, como também a produção de prolactina, prostaglandinas e ações dos sistemas de neurotransmissão dopaminérgica (núcleo accumbens) e gabaérgica (septo lateral) (VRACHNIS et al., 2012). Estas modulações hormonais são, portanto, críticas para viabilizar a expressão sincronizada dos aspectos reprodutivos e cognitivos do cuidado materno.
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A partir dessas evidências, observa-se que os circuitos neurais relacionados ao cuidado parental em seres humanos são múltiplos, envolvendo diferentes redes neurais, bem como a presença de processos de modulação hormonal nestas vias. Observa-se também uma grande complexidade da interação entre o funcionamento neuronal e a modulação hormonal, pois as variações hormonais presentes na gestante, particularmente no final da gravidez e transição para o trabalho de parto, envolvem diferentes hormônios - entre eles os hormônios sexuais estrógenos e, particularmente, a progesterona, CRH e cortisol. Todos eles são importantes no trabalho de parto (VRACHNIS et al., 2012).
Supõe-se assim que essas alterações hormonais estejam associadas ao comportamento maternal, incluindo outros sistemas hormonais, como o sistema ocitocinérgico.
Neuroendocrinologia do Cuidado parental
O comportamento parental se expressa a partir de múltiplos comportamentos espécie-específicos e envolvem, principalmente, a provisão de alimento, proteção e defesa dos filhotes (CREWS & WILLIAMS, 1977). No conjunto, estes comportamentos aumentam a probabilidade de sobrevivência da cria bem como de um desenvolvimento físico e mental adequado. Neste contexto, a parentalidade envolve atividades complexas e, nas mães, demandou adaptações fisiológicas desenvolvidas. Esse fato se deu principalmente, para atender algumas funções, tais como: (1) presença de equipamento sensorial para o processamento de pistas dos infantes; (2) motivação em relação aos estados fisiológicos do recém-nascido e ao ambiente e, (3) a execução de comportamentos como cuidar e se aninhar com os filhotes. Além disso, dependendo da espécie, a construção de ninhos e a recuperação dos animais para garantir a alimentação também é observado (KOHL, AUTRY & DULAC, 2017).
Fisiologicamente, o cuidado parental com a prole em mamíferos é caracterizado pelo apego da mãe ao filho e uma sincronia comportamental entre a genitora e a prole, que segue até as diferentes etapas do desenvolvimento, a depender da espécie (ROSENBLATT, 1994, 2003). Em muitas espécies de mamíferos, incluindo os primatas, os hormônios reprodutivos desempenham um papel importante tanto para garantir a função reprodutiva em si (amamentação, controle de temperatura) como para o início da motivação e expressão do comportamento de cuidado materno (GLYNN et al, 2016). Estes comportamentos envolvem diferentes redes neurais, observando-se que tanto estruturas corticais como subcorticais, estas últimas incluindo as estruturas límbicas e paralímbicas, constituem circuitarias cerebrais que garantem o cuidado dos filhotes, com forte modulação pelo sistema ocitocinérgico
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(KENDRICK, KEVERNE & BALDWIN, 1987; NEUMANN, 2008). Os componentes destas redes neurais são similares em diversas espécies e integrados com as necessidades funcionais de ordem superior de humanos, para permitir flexibilidade, variabilidade e independência das restrições relacionadas ao tempo e ao contexto (FELDMAN, 2016).
Estudos com roedores forneceram informações fundamentais sobre a arquitetura neural do cuidado parental (GLYNN et al., 2016). Trabalhos apontam que áreas subcorticais como o núcleo accumbens, área pré-óptica medial, amígdala e área tegumentar ventral estão implicadas no comportamento maternal em ratos (NUMAN, 2007). A área pré-óptica medial está envolvida no disparo deste comportamento, projetando axônios para a área tegumentar ventral e núcleo
accumbens e amígdala. Esta organização neural está atrelada ao conceito de redes corticais
integradas que geram o comportamento social humano: a rede da empatia (córtex cingular anterior e ínsula), o sistema de neurônios espelho, a rede de mentalização e a rede de regulação emocional envolvendo o córtex pré-frontal e córtex órbitofrontal medial (FELDMAN, 2016). Estas evidências demonstram que a organização neural do comportamento maternal abrange as redes cerebrais de motivação, afetividade, atenção e recompensa.
Em humanos, na expressão do cuidado parental, destacam-se a ativação da área pré-óptica medial, com suas projeções para o núcleo accumbens e a área tegumentar ventral (áreas de recompensa). Nessas estruturas são identificadas a expressão de grande quantidade de receptores hormonais relacionados ao cuidado da prole (KOHL et al, 2016).
Em estudo onde se investigou o cuidado paternal em espécies de primatas não humanos e humanos (STOREY & ZIEGLER, 2016) foi observado que testosterona e cortisol atuam como hormônios moduladores, atuando na motivação e expressão do cuidado paterno. Mesmo sem passar pelas alterações da gravidez, o contexto social e o sistema de detecção dos machos do estado fisiológico da fêmea grávida induzem modificações fisiológicas no macho expectante. Importante também registrar a elevação do hormônio prolactina em pais de primatas não humanos (DIXSON & GEORGE, 1982) e humanos quando exercendo o cuidado parental (SALTZMAN & MAESTRIPIERI, 2010).
O cuidado maternal em humanos, por sua vez, ocorre em um ambiente interno no qual inúmeras variações hormonais concomitantes estão em curso e cujos eventos são resultantes de alterações neurológicas estruturais com a participação de ações hormonais que acompanham o processo gestacional em si (com elevação de estrógenos, progesterona e ocitocina). Ademais, pistas e vivências comportamentais da parentalidade promovem a manutenção deste estado reprodutivo e são influenciadas por outros hormônios entre eles prolactina e peptídeos como a
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ocitocina e vasopressina (VRACHNIS et al., 2012). Assim sendo, o surgimento do comportamento maternal é um fenômeno crítico para o sucesso reprodutivo e suas implicações em relação ao ambiente social e qualidade do apego do infante e seus desfechos (ALHUSEN et al., 2013). É importante salientar também que há interferência nos níveis hormonais pré-natais pelo sexo do feto e a paridade. Estes moderam a razão entre a produção de estrógenos e progesterona, onde as primíparas e grávidas de meninas apresentam uma razão mais forte entre os níveis de estrógenos e progesterona no trimestre final da gravidez. Destaca-se ainda que o período perinatal possui impacto crítico no neurodesenvolvimento da mulher (GLYNN et al., 2016).
Durante o período puerperal são identificadas alterações estruturais significativas usando técnicas de neuroimagem funcional, possivelmente secundárias à eventos de neuroplasticidade, especialmente nas regiões hipocampais e na região pré-óptica medial (BARBA-MÜLLER et al, 2019). Estas alterações seriam mediadas pelos estrógenos, progesterona e metabólitos esteroides na plasticidade neural. A queda aguda no nível desses hormônios que ocorre no período puerperal tem o forte potencial de influenciar na expressão de comportamentos que tendem a surgir no período pós-parto, como àqueles associados aos sintomas da depressão nessa fase (STJERNHOLM, 2012; VANNUCCINI et al, 2016).
A análise por ressonância nuclear magnética funcional revela também que nos cérebros das grávidas ocorre um adelgaçamento na substância cinzenta em algumas regiões (córtices pré-frontal, cingulado anterior e temporal, por exemplo), o que sugere, segundo estudos, uma preparação do sistema nervoso central para as novas demandas cognitivo-comportamentais a serem geradas pela maternidade (HOEKZEMA et al, 2016). Essa redução prevalece até dois anos após o parto e apontam para o fato de que o cérebro feminino passa por transformações significativas no ciclo gravídico-puerperal. De acordo com o trabalho acima citado, outras regiões como a hipófise, glândula central para o sistema endócrino, tendem a aumentar de volume na gestação, possivelmente em virtude da alta demanda hormonal requerida.
A partir dessas evidências, espera-se que as variações de expressão gênica, polimorfismo de receptores e níveis hormonais alterados poderiam ser uma via de explicação para a variabilidade fenotípica do cuidado materno na população, cuja variação pode transitar entre o apego à rejeição da prole, inclusive, a susceptibilidade ao desenvolvimento da DPP.
16 Transtorno Depressivo Maior (TDM) e Papel do Eixo HPA na Depressão
Estudos clínicos demonstram situações em que o cuidado maternal não ocorre de forma satisfatória – com desfechos negativos para a díade mãe-filho (SCHMIDT et al, 2005). Uma dessas situações, corresponde ao transtorno depressivo maior (TDM) no ciclo gravídico-puerperal. Além dos ajustes dos hormônios relacionadas à gestação, ao parto e aos mecanismos da amamentação, o sistema de distribuição de energia e amadurecimento de funções fetais pela ação do cortisol, para a transição para vida pós-natal, estão ativos. Neste contexto, o organismo materno encontra-se em estado de grande demanda fisiológica e a desregulação do eixo HPA pode levar ao surgimento de intercorrências de natureza física e psicológica.
Para compreender as especificidades do TDM nesse período é importante, portanto, conhecer as bases biológicas da depressão de uma forma global. Estas envolvem além de aspectos hormonais relacionados aos hormônios sexuais femininos, a disfunção do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e de outros sistemas hormonais, como o ocitocinérgico, desregulação nos níveis das monoaminas (serotonina, noradrenalina e dopamina), do funcionamento tireoidiano e alterações inflamatórias e imunológicas (MCCOY et al, 2003; SIMONETTI et al, 2020).
Fisiopatologia da DPP e Eixo HPA
Vários sistemas fisiológicos hormonais, de neurotransmissão e sistema imune estão envolvidos na fisiopatologia da depressão. Por exemplo, além dos sistemas hormonais associados ao eixo HPA e os hormônios sexuais, estrógeno e progesterona, o sistema ocitocinérgico e a prolactina têm sido também associados às mudanças hormonais no cérebro materno, uma vez que estes últimos mostram uma elevação para exercerem suas ações nos mecanismos da produção de leite e de amamentação. Muitas evidências ligam ainda a ocitocina aos aspectos cognitivos e comportamentais do cuidado maternal em modelos animais de roedores (SAIRENJI et al, 2017) e primatas não humanos e humanos, como o apego e manutenção do contato entre a mãe e os infantes (SATLZMAN & MAESTREPIERI, 2010). Estudos em humanos demonstram ainda que os níveis de ocitocina plasmática possuem papel crítico no apego entre o recém-nascido e os pais por meio do contato e interações desenvolvidas entre eles e que a neurobiologia destes mecanismos ocitocinérgicos é influenciada por fatores neurobiológicos, genéticos e sociais (SCCATLIFFE et al., 2019). Além disso, os níveis periféricos de ocitocina, na segunda metade da gravidez, predizem de modo significativo sintomas da DPP na segunda semana do pós-parto (SKRUNDZ et al., 2011).
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Pesquisas sobre o comportamento materno, em seres humanos (FLEMING et al., 1997) mostraram que sentimentos positivos para com o feto aumentam gradativamente entre o segundo e o terceiro trimestre de gestação, decaindo no puerpério (primeiro e terceiro mês pós-parto), sugerindo que as quedas hormonais estariam correlacionadas com a tendência para um fenótipo depressivo. Aponta ainda que a preparação da mãe para a chegada da criança cresce continuamente em toda a gestação, assim como o apego, que cresce até o quarto dia de puerpério e tende a decair com seis semanas pós-parto, compatível com um conjunto de manifestações depressivas brandas conhecidas como baby blues e que atingem até 70% das mães (APA, 2013). Relataram ainda que uma maior relação estradiol/progesterona, no segundo e terceiro trimestres e puerpério imediato prediz o comportamento maternal no puerpério de humor mais deprimido, sugerindo papel modulatório do estradiol no apego da mãe para com o recém-nascido no período puerperal.
Outros hormônios também estão sendo implicados na patogênese do transtorno depressivo gestacional-puerperal. O papel dos neuroesteroides (estradiol, progesterona e derivados) vem sendo demonstrando como neuroprotetor para o cérebro feminino (BARBOSA et al, 2019). Por meio de modulação de receptores GABA (canais de Cloro) e NMDA (canais de Sódio), essas substâncias conseguiriam controlar processos de excitação cerebral exacerbada. Assim, doenças como a esquizofrenia ocorrem com bem menos frequência nas mulheres do que nos homens. Uma das teorias sobre isso estaria no controle que a alopregnenolona (derivado da progesterona) atuaria sobre a via mesolímbica, promovendo um melhor controle da ativação desta através da modulação alostérica positiva dos receptores GABA. Este raciocínio inclusive já é utilizado clinicamente por meio do fármaco brexanolona, aplicado no tratamento da depressão puerperal (MELTZER-BRODY, 2018)
Diferentes sistemas de neurotransmissão também são implicados na fisiopatologia da DPP e estudos sugerem que o equilíbrio entre a expressão de receptores dos neurotransmissores glutamato e GABA no córtex pré-frontal (região que recebe aferências do córtex, tálamo e sistema límbico) está desregulada em pacientes deprimidos, tendo sido demonstradas alterações estruturais em áreas cerebrais dos indivíduos com depressão (HARE et DUMAN, 2020). Estudos outros também implicam os sistemas serotoninérgico e opioide no cuidado maternal e parental (SALTZMAN & MAESTRIPIERI, 2010; SERATI et al., 2016).
Existem também uma série de evidências que implicam o sistema imunológico na depressão pós-parto em humanos. Trabalhos de cunho imunológico mostram fortes indicações de alterações nas citocinas IL-6, IL-1 e TNF-, além de alterações níveis séricos de IgG, IgM
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e IgA, na razão entre IL8/IL10, na proteína C reativa (PCR) e contagem de linfócitos (SERATI et al., 2016).
Assim sendo, esses dados sugerem um modelo multicausal abarcando uma imbricada articulação entre marcadores de inflamação, neurotransmissores, sistemas moduladores hormonais de comportamentos pró sociais e, sobretudo, registros de hipercortisolemia, que envolvem o eixo HPA.
Pela grande quantidade de evidências sobre a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HPA) como uma das vias hormonais principais implicadas na patogênese da depressão, e por ter sido o marcador biológico hormonal analisado no presente estudo, o efeito do cortisol na TDM e DPP será explorado mais detidamente.
É de conhecimento geral na literatura que estímulos estressores desencadeiam a liberação de CRH pelos núcleos paraventriculares (NPV) do hipotálamo. Esse hormônio se liga aos dois tipos de receptores CRH-1 e CRH-2 na adenohipófise, levando a produção de ACTH, que é secretado na corrente sanguínea e alcança o córtex da glândula suprarrenal, produzindo os glicocorticoides (GC) (MENK, 2019). Os GC por sua vez podem se ligar a dois tipos de receptores, o receptor mineralocorticoide (MR) e o glicorticoide (GR) tendo mais afinidade pelos MR e, apenas quando os níveis de cortisol ultrapassam os níveis de regulação basal, o cortisol se liga aos GR (JOELS & BARAM, 2009). Uma das áreas cerebrais importantes de ligação do cortisol aos seus receptores, além dos NPV, hipotálamo e na hipófise, é o hipocampo onde ocorrem mecanismos de retroalimentação negativa e regulação do eixo HPA.
Mudanças endócrinas relacionadas à gravidez e ao estabelecimento da depressão no periparto envolvem alterações no cortisol decorrentes de alterações no seu mecanismo de regulação pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Evidências sugerem que na depressão a alça de retroalimentação de controle do eixo HPA pode não estar funcionando adequadamente em decorrência de uma menor sensibilidade dos receptores aos GC (BINDER, 2009). O cortisol atua na resposta ao estresse, quando o organismo se encontra diante de situações desafiadoras que implicam em luta ou fuga, essenciais para a sobrevivência (SZPUNAR & PARRY, 2018). Não obstante, em contextos de desequilíbrio e sobrecarga estressora, o organismo pode exaurir suas reservas para o enfrentamento, culminando no adoecimento psíquico relacionado ao estresse. São as situações de distresse, sobrecarga alostática e estresse tóxico (MCEWEN et al, 2017).
O CRH estimula os receptores CRH-1 em muitas estruturas límbicas, tais como a amígdala e o hipocampo (O’KEANE et al, 2011), com repercussões no circuito do medo, da
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aprendizagem e da memória. A estimulação dos receptores de glicocorticoides no hipocampo leva a inibição da produção de CRH a nível hipotalâmico (NANDAM et al, 2020). Diante destas evidências, apreende-se que variações na atividade neural dessas estruturas podem desencadear mudanças nos estados de humor e de natureza comportamental.
Conforme anteriormente mencionado, durante a gravidez, o cortisol materno estimulará a produção de CRH placentário (O’KEANE, LIGHTMAN, MARSH et al, 2011). Esse aumento do CRH placentário, a partir da 12ª semana da gravidez, leva a uma hipercortisolemia fisiológica na gestação que atinge seu pico no terceiro trimestre, mais precisamente no trabalho de parto, caindo em seguida (VRACHNIS et al, 2012). Os níveis de ACTH caem também transitoriamente no puerpério imediato, retomando sua ascensão no sexto dia de puerpério (JAIRAJ et al, 2020). O cortisol materno tende a cair somente no quinto dia puerperal, de forma mais lenta, retornando aos valores basais em torno da terceira semana pós-parto (O’KEANE et al, 2011). Outros fatores de cunho psicossocial podem contribuir para a hiperativação do eixo HPA na gravidez. A própria ocorrência de eventos traumáticos precoces na vida das mulheres pode ser um elemento de confusão na análise do eixo HPA. Naquelas que passaram por situações dessa natureza há uma tendência à hipercortisolemia na gestação e no puerpério (JAIRAJ et al, 2020).
Em diversos estudos foram encontradas alterações na secreção de cortisol ao longo do dia em pacientes deprimidos, situação que também se evidencia em mulheres deprimidas no período puerperal, cujos níveis de cortisol são maiores do que nas puérperas não-deprimidas (PARRY et al, 2003). Esses dados sugerem que o estresse crônico (altos níveis de cortisol) poderia predispor as mães à depressão no período puerperal.
Dentro dessa perspectiva, outro autor observou ainda que níveis elevados de cortisol na gestação estão associados a depressão em mulheres seis semanas após o parto (ILIADES et al, 2015). Uma hipótese possível para este fato seria a ocorrência de um aumento nos níveis de CRH placentário no período gestacional (predispondo ao aumento da produção de cortisol) e uma queda nos níveis da proteína-ligadora do cortisol no terceiro trimestre de gravidez, culminando com o aumento da fração livre desse glicocorticoide. Mulheres deprimidas no puerpério talvez apresentem uma maior sensibilidade intrínseca a essas mudanças. Dessa forma, o estresse crônico, fator de risco para depressão no puerpério, poderia explicar maiores níveis de cortisol nas mulheres propensas a desenvolver depressão (TRIFU et al, 2019).
Estudo onde foram comparados indivíduos com depressão psicótica (n=14), pessoas com depressão não-psicótica (n=17) e controles sadios (n=19), evidenciou que deprimidos
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psicóticos apresentavam maiores níveis de cortisol do que deprimidos não-psicóticos, sugerindo que a hipercortisolemia estaria associada à gravidade da depressão (YUEN et al, 2014). Além disso, o estudo apontou que mulheres deprimidas possuíam menores níveis de ocitocina do que as mulheres sadias. Estes fatos corroboram a ideia da possibilidade de queda da ocitocina e da elevação do cortisol nas gestantes e puérperas que manifestam depressão no período periparto. Gillespie et al. (2018), comparando os níveis de cortisol ao longo da gestação e puerpério entre mulheres multíparas e primíparas, evidenciou maiores níveis de glicocorticoides nas mães de primeira vez. Esse trabalho levantou a hipótese de que existem diferenças neuroendócrinas entre multíparas e primíparas, o que deve ser levando em consideração nas análises clínicas e estatísticas de estudos sobre depressão no puerpério. É fato que as elevações nos níveis de cortisol podem estar associadas ao estresse pela vivência de uma experiência nova (primeira gravidez). Não obstante, os dados sugerem uma possível hiperativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em primíparas, o que possivelmente repercutiria numa maior predisposição à depressão nesse grupo.
Apesar dos apontamentos acima descritos, existe evidência contrária na literatura. Possivelmente ocorre uma alteração na variabilidade do pulso de cortisol em puérperas deprimidas, gerando uma queda mais lenta do cortisol matinal seguido de uma hiposecreção (SZPUNAR & PARRY, 2018). Tal achado implicaria em uma down regulation sobre o eixo HPA: um maior período de exposição do organismo ao cortisol (queda matinal mais lenta) suprimiria a resposta do eixo – levando ao hipocortisolemismo. Não se sabe, contudo, se ocorreria esse mesmo mecanismo em mulheres deprimidas nas primeiras horas após o parto e qual a variabilidade disso na população geral.
Um outro estudo (WILLIAMS & FREI, 2017) identificaram uma relação positiva entre baixos níveis de cortisol salivar na gestação e menores índices na Escala de Depressão Puerperal de Edimburgo (EPDS) – teste utilizado como rastreio para depressão puerperal. Nessa escala desenhada para o puerpério, quanto maior o resultado, mais deprimida estaria a mulher. Com isso, o estudo apontou que menos estresse estaria relacionado a menos sintomatologia depressiva. Segundo os autores, esses dados seriam explicados pois numa gestação sadia, o cortisol tende a ascender paulatinamente, retornando aos níveis normais até duas semanas pós-parto. Desta forma, mulheres que não irão desenvolver depressão após o parto tenderiam a apresentar níveis menores de cortisol do que mulheres que passarão pela depressão.
Paradoxalmente, no contexto do TDM, também existem trabalhos que mostram a ocorrência de hipocortisolemia cursando com este transtorno (SZPUNAR & PARRY, 2018).
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Esses estudos apontam para a necessidade de maiores refinamentos na compreensão das influências hormonais do eixo HPA na depressão. Por exemplo, estudos que realizam mais de uma dosagem diária de cortisol sugerem que a ocorrência de níveis elevados mascara o ritmo circadiano, apresentando um platô na sua concentração ao longo do dia, e parece estar implicado no comportamento deprimido. Assim, esse tipo de análise parece fornecer melhores resultados para investigação da associação entre os GC e TDM do que os níveis isolados do hormônio cortisol (MOREIRA et al, 2015).
Diante do acima exposto, percebe-se que a depressão em puérperas é uma complexa teia de fatores socioambientais, psicológicos e biológicos, o que dificulta sua abordagem. Assim sendo, surge a possibilidade de se utilizar marcadores, como as variações no nível de cortisol, para indicar uma possível ocorrência de depressão no puerpério. Por exemplo, poder-se-ia investigar se os níveis mais elevados de cortisol na gestação, poderiam estar associados a um hipocortisolemismo posterior, que pudesse contribuir para o desencadeamento de sintomas depressivos.
A hipótese principal estabelece que variações nos níveis de cortisol até 48 horas pós-parto estão associadas a maior predisposição à depressão. Uma segunda hipótese diz respeito aos fatores sociais relacionados às gestantes, onde as mais vulneráveis economicamente (menor renda familiar) e com menor apoio do genitor se apresentam mais susceptíveis a desenvolver depressão. A terceira hipótese prediz que os antecedentes psiquiátricos da participante têm algum impacto no risco de desenvolver depressão. Por fim, uma quarta hipótese propõe que as escalas, EPDS, PHQ2 e PHQ9 podem ser úteis no rastreio para depressão no puerpério imediato, mas que a adaptação da escala PHQ9 pode ser usada para a triagem mais rápida a partir da PHQ2, facilitando o rastreio inicial da DPP.
Deste modo, o estudo foi desenvolvido incluindo primigestas maiores de 18 anos que pariram em uma maternidade de alto risco no sentido de analisar o impacto de variáveis socioepidemiológicas, clínicas e hormonais (nível basal de cortisol) sobre o risco de apresentarem rastreio positivo para depressão em até 48 horas após o parto. Para isto foram abordados aspectos sobre as relações psicossociais no grupo estudado (nível socioeconômico, apoio parental, antecedentes patológicos) e realizado o rastreio positivo para depressão, com uso de escalas validadas, bem como foi investigado uma possível relação entre os níveis cortisolêmicos e a positividade nas escalas empregadas.
22 OBJETIVOS
Objetivo geral
Identificar, em primigestas maiores de 18 anos de uma maternidade de alto risco, o impacto do nível basal de cortisol matinal e de variáveis clínico-epidemiológicas sobre o risco de apresentarem rastreio positivo para depressão.
Objetivos específicos
Caracterizar a população estudada quanto a variáveis de natureza neuroendócrina, epidemiológica, clínica e apoio paterno na gestação;
Avaliar o impacto de três escalas (PHQ2, PHQ9 e EPDS) no rastreio para depressão no puerpério imediato e possível associação com o cortisol.
23 METODOLOGIA
Estudo e seleção das participantes
Trata-se de um estudo transversal, observacional, de caráter censitário, cuja população-alvo é definida como todas as primigestas que pariram em maternidade de alto risco de Natal/Rio Grande do Norte, no período compreendido entre agosto a novembro de 2019, totalizando três meses de coletas.
Cinco estudantes de medicina treinados aplicaram os questionários da pesquisa de domingo à quinta-feira, entre 16:00 e 18:00 horas, nas pacientes internadas. As coletas de sangue ocorreram na manhã seguinte à aplicação dos questionários, no período entre 08:00 e 10:00 horas da manhã para a análise do cortisol matinal basal das participantes.
Os critérios de inclusão foram primigestas (mulheres que geraram e pariram pela primeira vez), maiores de 18 anos, capazes cognitivamente de responder aos questionários e que pariram fetos vivos. Foram excluídas mulheres incapazes de responder os questionários por avaliação dos pesquisadores ou que não eram primigestas, além daquelas que se recusaram a participar da pesquisa ou não quiseram assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
População estudada
A pesquisa em questão configura-se como um censo onde todas as mulheres possivelmente elegíveis para a pesquisa foram abordadas, sem amostragem ou randomização. Um total de 197 mulheres foram elegíveis para a pesquisa, das quais 81 foram classificadas como desistências (não quiseram participar). Das 116 que assinaram o TCLE (Anexo I), nove não tiveram o sangue coletado por dificuldades técnicas ou por recusa no momento da punção venosa. No total, assinaram o TCLE, participaram dos questionários e tiveram seu sangue coletado 107 primíparas que pariram em até 48h no momento da coleta. Todas as participantes foram submetidas ao uso de ocitocina durante o período do parto de acordo com o protocolo interno da maternidade e da Organização Mundial de Saúde (como auxílio no período expulsivo ou como profilaxia para hemorragia).
Questionários utilizados
Foram utilizados três questionários, a saber: sociodemográfico (SD), Pacient Health Questionnaire 9 (PHQ9) e Edimburgh Postnatal Depression Scale (EPDS). Apesar da
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possibilidade do PHQ9 e a EPDS poderem ser autoaplicáveis, os questionários foram conduzidos pelos pesquisadores tendo em vista a dificuldade técnica de coletar informações em participantes com baixo nível de escolaridade. Assim sendo, os mesmos passaram por dois treinamentos para a aplicação dos questionários, termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e abordagem ética das participantes (sigilo das informações). Além disso, eles foram treinados em estudo piloto com 100 mulheres da mesma maternidade antes da realização do estudo definitivo.
O questionário sociodemográfico (Anexo II) foi aplicado junto ao leito das participantes pelos pesquisadores previamente treinados. Ele continha 25 itens elaborados pelos pesquisadores e classificados em: dados gerais (naturalidade, procedência, idade, escolaridade, profissão, estado civil, renda familiar média, número de pessoas no lar, etnia, hora e dia do parto), pré-natal (quantidade de consultas de pré-natal, semanas de gestação da primeira consulta de natal, profissionais envolvidos nas consultas, abordagem do humor no pré-natal, abordagem da expectativa com a chegada da criança no pré-pré-natal, participação do pai da criança nas consultas, gravidez planejada), relação com o genitor (convive socialmente com o pai da criança, mora com o pai da criança, apoio recebido do pai em escala qualitativa, apoio recebido do pai em escala decimal), antecedentes patológicos (motivo da internação, histórico pessoal de problemas psiquiátricos prévios, histórico de tentativa de suicídio na família, uso de medicações psicotrópicas).
O PHQ-9 (Anexo III) consiste em uma escala de nove perguntas que abarcam os nove critérios para transtorno depressivo maior do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais versão 5 (DSM-5) da Associação Americana de Psiquiatria (APA, 2013). Possui ainda uma décima pergunta referente ao prejuízo funcional dos possíveis sintomas do indivíduo. Essas perguntas são referentes às duas últimas semanas e são pontuadas de zero a três, indo o teste de zero a 27 pontos. Foi utilizado como ponto de corte o valor maior ou igual a nove. Este questionário foi validado internacionalmente em estudo com 6.000 participantes (KROENKE et al, 2001). Esse trabalho, inclusive, analisou 3.000 mulheres de clínicas obstétricas e ginecológicas, sendo validado nessa população. Houve estudo exclusivo com mulheres grávidas (SIDEBOTTOM et al, 2012), mostrando igual validade do PHQ-9 nesse grupo específico. Não obstante, trabalhos apontam a possibilidade de perguntas acerca do sono, apetite e fadiga serem variáveis de confusão quando o instrumento é aplicado no final da gestação – tendo em vista serem esses sintomas comuns nessa fase (YAWN et al, 2009; MORAES et al, 2017). O presente estudo considerou essa possibilidade. Uma das suas
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vantagens do PHQ-9 é a possibilidade de ser aplicado de forma rápida e por pessoas com pouco treinamento, sendo útil na triagem e no acompanhamento do tratamento do transtorno depressivo maior.
As duas primeiras perguntas do PHQ9, compõem o PHQ2, questionário de rastreio introdutório que consiste em duas perguntas: uma relacionada ao humor deprimido e a segunda à anedonia. A pontuação conjunta das 2 questões vai de zero a seis, sendo três o ponto de corte. A EPDS (Anexo IV) foi desenvolvida em 1987 (COX et al, 1987) e consiste em dez perguntas objetivas sobre sintomas depressivos nos últimos sete dias, com pontuação de zero a três (SANTOS et al 2007) – tendo como ponto de corte o valor maior ou igual a dez e pontuação máxima igual a 30 (FIGUEIRA et al, 2009). Possui validação em língua portuguesa (AREIAS et al, 1996) e é uma escala extremamente utilizada no mundo inteiro para a averiguação da depressão no puerpério (LEARMAN, 2018), tendo em vista que exclui perguntas relacionadas a possíveis alterações fisiológicas da mulher no pós-parto, e foca mais nas mudanças do humor sugestivas de transtorno depressivo.
Coleta de sangue e dosagem do cortisol
Foram coletados 20mL de sangue total de 107 das puérperas participantes. As amostras foram coletadas em tubos apropriados e, após a coagulação, foram centrifugadas (Centrífuga Hettich® , EBA 20) usando 3.000 rpm durante 10 minutos, para obtenção do soro, que foi armazenado a -80ºC. Posteriormente, o soro de cada voluntária foi descongelado para realizar a análise hormonal, através do método de quimiluminescência (Siemens®, IMMULITE 2000). As análises de cortisol foram realizadas em duplicatas, usando o kit Immulite (Catálogo no. LKCO1) e o Coeficiente de variação (CV) intra-ensaios foi de 3,59 + 2,71%. Considerando os recursos limitados da pesquisa, foi analisada apenas uma amostra do cortisol matinal basal, em duplicada, de 107 parturientes, sendo que 46 delas foram também avaliadas divididas em dois grupos: 21 mulheres positivas na EPDS e com renda menor ou igual a um salário mínimo e 25 participantes negativas nas duas escalas de rastreio (EPDS e PHQ9) com mesma renda que o grupo anterior.
Análise estatística
Inicialmente, procedeu-se com uma tabulação dos dados coletados em planilha eletrônica em Excel 2013®. As variáveis foram analisadas quanto às frequências que deram origem a gráficos descritivos. Para a análise estatística do cortisol foi considerado o valor da
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média aritmética entre as duplicatas para a mesma amostra, que determinou a concentração plasmática final para cada voluntária.
Tendo em vista o objetivo de predizer o diagnóstico de depressão por meio das variáveis pesquisadas, procedeu-se uma análise de regressão logística (Modelo I) por meio do programa RStudio (Version 1.2.5033 - © 2009-2019 RStudio, Inc.). Para tal, as variáveis foram classificadas e selecionadas por meio de dendograma gerado pelo programa visando diminuir os efeitos da multicolinearidade. Para a análise de regressão logística, foram selecionadas quatro variáveis após análise do dendograma visando identificar o risco de desenvolver depressão utilizando os dados das 46 participantes dos dois grupos para o rastreio (21 positivas e 25 negativas), todas com renda familiar igual ou inferior a um salário mínimo.
Foi também gerado um modelo de regressão logística para a predição da probabilidade de depressão utilizando os resultados das variáveis das 116 participantes do total da amostra utilizada, que responderam a todas as escalas (Modelo II). Esse modelo foi desenhado visando encontrar as variáveis e suas respostas que apontavam para uma maior probabilidade de depressão na população estudada.
Aspectos Éticos
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital Universitário Onofre Lopes (HUOL) sob o Parecer no. 3.311.892. Todas as mulheres que aceitaram participar da pesquisa assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). As participantes rastreadas como positivas na EPDS foram encaminhadas para avaliação junto ao Serviço de Psicologia da maternidade em que ocorreu o estudo.
27 RESULTADOS
Análise sociodemográfica da amostra
O estudo envolveu 116 mulheres das quais 107 realizaram coleta de sangue periférico. Com relação à caracterização sociodemográfica (Tabela 1), 45,69% (n=53) eram provenientes da cidade de Natal, capital do estado, e as demais de cidades do interior. A idade média geral foi de 24,37 anos (18-38 anos).
Tabela 1 – Dados sociodemográficos
Procedência % n
Natal 45,69 53
Interior 54,31 63
Escolaridade
Ensino Fundamental 16,38 19
Ensino Médio completo
ou incompleto 62,07 72
Ensino superior ou mais 21,55 25
Profissão Desempregada 22,41 26 Dona de casa 18,10 21 Agricultora 6,90 8 Demais 52,59 61 Estado Civil Solteira 25,00 29 Casada 33,62 39 União estável 41,38 48 Renda Familiar < 1 SM 61,74 71 Entre 1 e 2 SM 25,22 29 > 2 SM 13,04 15 Moradores na casa Média 3,75 (2 a 11)
Fonte: Dados da pesquisa
Conforme apresentado na Figura 1, a população em estudo mostrou-se consideravelmente assimétrica à direita (positiva) quanto à idade, indicando que a maioria das gestantes se concentraram em faixas etárias mais jovem, onde metade das voluntárias apresentam até 23 anos, sendo que 50% correspondente à porção central dos dados (entre 20 e
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28 anos). Além disso, 25% das voluntárias com idade até 20 anos, e o quarto restante, possuíam idade superior a 28 anos.
(Q0.25 = 20; Q0.5 = 23; Q0.75 = 28)
Figura 1: Histograma referente à frequência de cada idade em anos na população alvo. As linhas verticais tracejadas representam, respectivamente, o primeiro, o segundo (ou mediana) e o terceiro quartis da distribuição.
Na Figura 2, destaca-se a preponderância de baixa renda mensal na população, sendo que 61,74% das famílias das gestantes recebem, no máximo, um salário mínimo. Em termos gerais, a distribuição da renda decai rapidamente, estendendo-se até a faixa dos cinco salários mensais. Contrasta em relação a esse padrão, um valor único de renda igual a nove salários (0,87%).
Quanto à ocupação (Figura 3), uma fração substancial (40,52%) da população dedica-se ao próprio lar, ou estão dededica-sempregadas. Inclusive, o dededica-semprego mostrou-dedica-se a categoria mais prevalente, afetando 26 (22,41%) das voluntárias. Por conseguinte, o restante (59,48%) da
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população estava incluído pelo mercado de trabalho. Essas, mulheres distribuem-se entre diversas atividades profissionais, com um discreto destaque na agricultura.
Figura 2: Distribuição de renda mensal (em salários mínimos) da população, exibida como a contagem (percentagem) de elementos em cada categoria.
A procedência de cada elemento da população é representada na Figura 4. Apesar de cobrir uma grande variedade de cidades do Rio Grande do Norte, as localidades do interior do estado contribuem com casos isolados, de modo a totalizar 54,31% da população. O restante (45,69%) reside em Natal, tornando a capital a principal procedência das gestantes consideradas no estudo.
Um total de 62,07% (n=72) das participantes tinham entre ensino médio incompleto ou ensino médio completo de escolaridade. Quanto ao estado civil, 75% (n=87) eram casadas ou em união estável (presença fixa de parceiro). Um total de 60,34% (n=70) das entrevistadas se autodeclararam pardas.
No que diz respeito ao pré-natal (tabela 2), houve uma média de 8,65 consultas (2-18 consultas), superior ao preconizado pelo Ministério da Saúde do Brasil (mais de 6 consultas). Assim também foi a média de início do pré-natal: 9,34 semanas (1-25 semanas), considerado ainda primeiro trimestre gestacional. Sobre o acompanhamento
30 Figura 3: Distribuição da população quanto à atividade profissional. A contagem reflete à ocorrência das categorias mencionadas em resposta aberta no questionário socioeconômico.
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Tabela 2 – Atendimento no pré-natal (PN) e apoio parental.
Profissionais na consulta % n Apenas Enfermeiro 6,03 7 Médico e Enfermeiro 85,34 99 Apenas Médico 8,62 10 Abordagem do humor no PN Não 68,97 80 Sim 31,03 36
Abordagem da expectativa com a chegada da criança Não 56,03 65 Sim 43,97 51 Pai presente no PN Não 45,69 53 Sim 54,31 63
Convive socialmente com o
genitor
Não 11,21 13
Sim 88,79 103
Mora com o genitor
Não 21,55 25
Sim 78,45 91
Apoio do genitor
Pouquíssimo 7,76 9
Pouco 7,76 9
Nem muito nem pouco 7,76 9
Muito 26,72 31
Muitíssimo 50,00 58
Fonte: Dados da pesquisa
das consultas, 85,34% (n=99) foram seguidas por médico e enfermeiro durante a gravidez. Apenas 31,03% (n=36) afirmaram ter sido interrogadas sobre seu estado de humor durante as consultas. Já sobre a expectativa em relação à chegada da criança, 43,97% (n=51) descreveram ter sido abordadas pelos profissionais. Somente 38,79% (n=45) das entrevistadas tiveram gravidezes planejadas.
A Figura 5 descreve a proporção dos casos, em que o genitor acompanhou o pré-natal. Conforme ilustrado, pouco mais da metade (54,31%) das genitoras contava com a companhia do pai do bebê no acompanhamento médico da gestação.
32 Figura 5: Descrição do quantitativo populacional que dispõe da companhia paterna nas consultas do pré-natal.
Em sequência, o apoio paterno é detalhado, em escala ordinal, quanto à percepção do suporte recebido. Conforme ilustra a Figura 6, metade da população considera o genitor muitíssimo participativo (valor máximo da escala de cinco pontos com ponto neutro). Por sua vez, a proporção das gestantes que avaliam o pai como muito atuante foi de 26,72%. Por fim, o restante da população (23,28%) se distribui igualmente entre as outras três categorias, sendo que 15,52% da população declararam pouco ou pouquíssimo apoio – o que aponta para insatisfação com o apoio recebido.
Dentro do quesito de antecedentes patológicos (Tabela 3), foi averiguado o motivo principal da internação numa maternidade de alto risco, sendo que 41,38% (n= 48) foram internadas por síndromes hipertensivas da gestação. Apenas 13,79% (n= 16) das participantes tinham diagnóstico psiquiátrico prévio (ansiedade ou depressão), mas 18,10% (n= 21) tinham antecedente de suicídio na família. Apenas 5 mulheres (4,31%) descreveram fazer uso de psicotrópicos.
33 Figura 6: Distribuição populacional conforme a percepção (qualitativa) do apoio paterno recebido.
Tabela 3 – Antecedentes patológicos
Motivo da internação % n Perdas 2,59 3 DHEG/HELLP 41,38 48 Diabetes 11,21 13 DP Placenta 0,86 1 Sofrimento fetal 5,17 6 Parto prematuro 16,38 19 Psiquiatria 0,86 1 Outros 21,55 25 Histórico psiquiátrico prévio Não 86,21 100 Sim 13,79 16
Histórico de suicídio na família
Não 81,90 95 Sim 18,10 21 Uso de psicotrópicos Não 95,69 111 Sim 4,31 5
34 Modelagem do risco de depressão em mulheres primíparas
Análise das escalas de triagem de depressão
A Figura 7 apresenta a distribuição populacional dos escores da escala EPDS relativos à depressão. Em termos gerais, observa-se a concentração dos casos em baixos valores da escala e a progressiva redução da frequência de índices mais elevados, configurando, portanto, uma distribuição assimétrica à direita (positiva). Não obstante, verificam-se três valores modais mais evidentes nos valores de EPDS entre 0, 3 e 7. Metade da população apresentou escores até cinco, enquanto em um quarto dela está associado a índices até dois. O restante (25%) apresenta maiores valores de EPDS e exibem escore, pelo menos, igual a 9. Convém relembrar que a própria escala é discreta, abrangendo valores inteiros do zero ao 30. Deste modo, as oscilações no histograma refletem fielmente a variação dos respectivos escores na população.
De acordo com os critérios de validação da escala, as participantes com pontuação maior ou igual a 10 na escala de EPDS foram classificadas como deprimidas. Segundo este critério, 23,28% da população total estudada (27 de 116 mulheres) teriam rastreio positivo para depressão.
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A Figura 8 sugere uma relação fraca entre a escala do EPDS e a renda mensal. Entre os indivíduos com renda superior a um salário mínimo, 75% deles apresentam escores até seis, enquanto 50% da subpopulação com renda menor ou igual a 1 salário mínimo possui índices maiores ou iguais a este mesmo valor. Assim, mulheres com maior remuneração concentram-se em valores mais baixos de EPDS, porém com considerável sobreposição em relação àquelas de menor renda, cuja dispersão dos escores estende-se assimetricamente aos valores maiores da escala EPDS.
Figura 8: Diagrama de caixas, representando a distribuição dos escores de EPDS conforme a renda mensal avaliada em duas categorias: até um salário mínimo, ou maior do que esse valor.
Além da escala EPDS, a depressão também foi avaliada segundo a métrica do PHQ9, cujos valores populacionais são quantificados na Figura 9. Nota-se uma distribuição um pouco mais simétrica (em relação ao EPDS), apesar de apresentar múltiplos valores modais (nos escores de 6, 8 e 12). Metade da população exibe PHQ9 até 9, sendo o intervalo central correspondente a 50% dos dados formado entre os escores 6 (primeiro quartil) e 13 (terceiro quartil). De maneira análoga à escala anterior, a escala PHQ9 também é discreta e tem sua imagem definida nos números naturais de 0 a 27. Assim, o histograma exibido na Figura 9 especifica a frequência de cada valor possível desta escala.
No presente estudo, valores de PHQ9 iguais ou superiores a 10 foram considerados indicativos de depressão, resultando no diagnóstico positivo de 53 genitoras (45,69% da população). Este critério é ilustrado na Figura 9 por meio da distinção de cor entre as barras do histograma.
36 Figura 9: Distribuição populacional dos valores da escala de PHQ9. Indivíduos com escore maior ou igual a 10 foram considerados deprimidos (azul), em contraposição aos não-deprimidos de escore até 9 (vermelho).
A resposta a cada componente do questionário referente a PHQ9 encontra-se representada, em termos proporcionais, na Figura 10. Assim, nota-se que a proporção da população com respostas mais intensas às questões 3, 4 e 5 é maior que nos demais itens. Por sua vez, os componentes 2, 6, 7 9 são dominados por respostas de menor grandeza, enquanto que os tópicos 1 e 8 exibem um perfil intermediário. Torna-se sugestivo, portanto, uma maior contribuição dos componentes 3, 4 e 5, os quais associam-se a parâmetros fisiológicos notoriamente instáveis no final da gestação (sono, fadiga e apetite).
A contribuição dos componentes 3, 4 e 5 para o escore total de PHQ9 fica reforçado na Figura 11. Nota-se que, exceto por três valores atípicos, todos os casos considerados depressivos por essa escala somam, ao menos, 6 nesses três componentes. Por outro lado, 75% das genitoras não-deprimidas (sob o mesmo critério) apresentam a soma desses três itens menor ou igual a 5.
Na Figura 12, cada voluntária da população é representada pelos correspondentes valores nas escalas EPDS (abscissa) e PHQ9 (ordenada). Além disso, os respectivos critérios para o diagnóstico da depressão são informados por linhas tracejadas perpendiculares, definindo, pois, quatro quadrantes. No quadrante superior direito, encontram-se mulheres, nas
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quais ambas escalas concordam na classificação como deprimidas, ao passo que as gestantes consideradas não deprimidas pelas duas escalas são exibidas no quadrante inferior esquerdo.
Figura 10: Proporção da população associada a cada nível de resposta conforme o componente do PHQ9.
Figura 11: Distribuição da soma dos índices parciais do terceiro, quarto e quinto componente do PHQ9, de acordo com o diagnóstico em mesma escala.
Ao todo, estes quadrantes mostram que ambas escalas concordam em 76,72% dos casos (89 entre 116 participantes). Os demais quadrantes exibem a ocorrência de divergências, sendo somente 4 (3,45%) genitoras consideradas deprimidas unicamente pelo EPDS (quadrante inferior direito). Em contrapartida, 30 mulheres (25,86% da população) revelam-se deprimidas pela escala PHQ9, mas não pela EPDS. Assim, em virtude das perguntas 3, 4 e 5 da escala, a PHQ9 mostra-se possivelmente mais sensível e menos específica do que a EPDS no rastreio da depressão nas primeiras 48 horas de puerpério.
38 Figura 12: Gráfico de dispersão quanto aos valores nas escalas de EPDS e PHQ9. O diagnóstico de depressão segundo a EPDS é distinguido pela cor do ponto (azul para positivo e vermelho para negativo), enquanto a classificação pelo PHQ9 evidencia-se no formato do ponto (triângulo para positivo e círculo para negativo).
Visando elucidar essa questão, foi analisada separadamente a positividade na escala PHQ2, que consiste nas duas primeiras perguntas da escala PHQ9 (Figura 13 e Tabela 4).
O diagnóstico da depressão pela PHQ9 coincide com a classificação pela EPDS em 70,69% das genitoras na população alvo. Por sua vez, a categorização dos estados depressivos alcança 81,03% de similaridade entre as escalas PHQ9 e PHQ2. Por fim, os critérios de diagnóstico segundo a PHQ2 e a EPDS convergem em 75,86% dos casos.
Esses dados juntamente com o que é representado na Figura 14 apontam para uma maior aplicabilidade da PHQ2 em comparação à PHQ9 no rastreio inicial do Transtorno Depressivo Maior nessa população, tendo em vista a proximidade com a EPDS nos resultados e sua facilidade de aplicação.
Dosagem de cortisol plasmático
39 Figura 13: gráfico de dispersão quanto aos valores nas escalas de EPDS (abscissa), PHQ9 (ordenada) e PHQ2 (escala de cor).
Tabela 4 – Positividade no rastreio de depressão nas escalas EPDS, PHQ9 e PHQ2
Depressão EPDS PHQ9 PHQ2
Negativo 89 (76.72%) 63 (53.31%) 71 (61.21%)
Positivo 27 (23.28%) 53 (45.69%) 45 (38.79%)
Fonte: dados da pesquisa
renda de até um salário mínimo e tem sua distribuição sintetizada na Figura 15. Nesse contexto reduzido de observações (46 genitoras), a dispersão dos dados mostra-se bastante irregular, havendo uma extensão de frequências unitárias e baixas concentrações em múltiplos valores modais. Tal irregularidade é mais evidente entre os indivíduos não deprimidos (rastreio negativo), segundo escore total de EPDS (<10). Por sua vez, entre as mulheres deprimidas (EPDS ≥ 10), a concentração dos valores de cortisol é mais evidente com assimetria à esquerda (negativa), em contraposição a um valor atípico de alta magnitude. Como resultado, o coeficiente de variação entre as genitoras deprimidas (0.4291) é sutilmente inferior ao das não deprimidas (0.4313).
40 Figura 14: gráfico de dispersão quanto aos valores nas escalas de EPDS e PHQ9. O diagnóstico de depressão segundo a PHQ2 (PHQ2 > 2) é distinguido pela cor do ponto (azul para positivo e vermelho para negativo).
As divergências evidenciadas pelo histograma, tornam-se ainda mais sutis quando as distribuições são sumarizadas nos diagramas de caixa (Figura 16). A metade central dos dados mostra-se comparável em ambos os diagnósticos para a depressão. Observa-se apenas que os 25% de deprimidos (EPDS ≥ 10) com maior concentração de cortisol apresentam menor dispersão em relação à fração correspondente de não deprimidos (EPDS < 10).
Conforme ilustrado pela Figura 17, a concentração plasmática de cortisol parece não ser claramente influenciada pelo estado de inatividade na coleta de sangue. O valor mediano da dosagem é essencialmente o mesmo entre mulheres que se encontravam em repouso ou não e aparente independência em relação ao diagnóstico de depressão (segundo escala EPDS). Além disso, tais condições exibem a fração mediana dos dados (intervalo entre o primeiro e terceiro quartil) bastantes comparáveis. A exceção pode ser encontrada entre os deprimidos que não estavam de repouso na coleta de sangue, cuja dispersão da concentração plasmática mostra-se reduzida.
Do mesmo modo, não há indício de que a concentração plasmática de cortisol esteja enviesada pela duração do jejum até a coleta de sangue. A Figura 18 sugere uma distribuição uniforme das dosagens ao longo do tempo entre a última refeição e a coleta (coeficiente de correlação de Pearson igual a 0.149). Tampouco, encontra-se evidência de que o espalhamento
41 Figura 15: Histograma ilustrando a distribuição da concentração plasmática de cortisol na subpopulação de renda inferior ou igual a um salário mínimo.
Figura 16: Diagrama de caixas, representando a distribuição da concentração plasmática de cortisol conforme o diagnóstico de depressão segundo a escala EPDS.
do tempo de jejum seja substancialmente distinto nas genitoras deprimidas (segundo escala EPDS) em relação àquelas não deprimidas.
