FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
MONOGRAFIA
O PERFIL DAS INFECÇÕES POR ACINETOBACTER: UMA ANÁLISE CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E
TRATAMENTO
FRANCISCO LEONARDO PEREIRA DANTAS
SALVADOR – BA 2012
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
O PERFIL DAS INFECÇÕES POR ACINETOBACTER: UMA ANÁLISE CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E
TRATAMENTO
Francisco Leonardo Pereira Dantas
Trabalho de Conclusão do Curso apresentado à Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia como requisito parcial para obtenção do título de graduado em Medicina.
Professora Orientadora: Aurea Angélica Paste
O PERFIL DAS INFECÇÕES POR ACINETOBACTER: UMA ANÁLISE CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E
TRATAMENTO
FRANCISCO LEONARDO PEREIRA DANTAS
Este trabalho de Conclusão de Curso foi julgado adequado e aprovado em sua forma final pela Coordenação de Estágios da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia.
Apresentado à Banca Examinadora composta pelos professores:
Profª. Aurea Angélica Paste Orientadora
Prof. Carlos Brites Membro
Profª. Nilse Querino Membro
(MIC) – Concentração Inibitória Mínima (OMP) – Proteína de Membrana Externa
(DPOC) – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (AME) – Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (MR) - Multirresistente
(PBP) – Proteína Ligadora de Penicilina
(QNRD) – Região Determinante de Resistência a Quinolona (PK/PD) – Farmacocinética / Farmacodinâmica
(ESBL) – Beta-Lactamase de Espectro Extendido (MβL) – Metalo-Beta-Lactamase
(OXA) – Oxacilinase
(CMS) – Colistimetato de Sódio (UTI) – Unidade de Terapia Intensiva (LCR) – Líquido Cefalorraquidiano
(SENTRY) – Antimicrobial Surveillance Program
(NNIS) – National Nosocomial Infections Surveillance System
(MYSTIC) – Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) (FDA) – Food and Drug Administration
1. INTRODUÇÃO ... 05
2. METODOLOGIA ... 07
3. EPIDEMIOLOGIA ... 08
4. PATOGÊNESE ... 11
5. RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS E SEUS MECANISMOS .. 12
6. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ... 21
7. TRATAMENTO ... 27
8. MEDIDAS DE CONTRLOE DAS INFECÇÕES ... 36
9. CONCLUSÃO ... 37
1. INTRODUÇÃO
O gênero Acinetobacter consiste em bacilos Gram-negativos, imóveis não fermentadores, não formadores de esporos, aeróbio estrito, catalase positiva e oxidase negativa (1). São tradicionalmente classificados como patógenos oportunistas de patogenicidade baixa, com importantes fatores de virulência e muito prevalentes em infecções nosocomiais (2). No entanto, tal cenário vem mudando, uma vez que o aumento na morbidade e mortalidade das infecções adquiridas na comunidade, apesar de ainda raras, demonstrou que este organismo pode ser altamente virulento com propensão a causar doença invasiva em pacientes não criticamente enfermos (3) como os diabéticos, tabagistas, pacientes com DPOC e em uso abusivo de álcool. As espécies se distribuem tanto no ambiente quanto em hospitais e possuem capacidade de suportar condições ambientais hostis entre elas variações de temperatura, soluções desinfetantes e superfícies secas (4).
Dentre as espécies do gênero, Acinetobacter baumannii é a mais frequentemente isolada, mais resistente e de maior importância clínica, afetando principalmente pacientes graves em unidades hospitalares. Este microrganismo é caracterizado por resistência a ambientes adversos o que lhe permite se espalhar rapidamente e desenvolver resistência aos antibióticos convencionais (5). Tais mecanismos de resistência como produção de β-lactamases, bombas de efluxo, enzimas modificadoras de aminoglicosídeos, modificações no alvo dos antimicrobianos e na membrana externa, associados aos diversos fatores de virulência fazem surgir bactérias multirresistentes em diversos centros hospitalares.
A transmissão intra-hospitalar é responsável pela grande maioria das infecções, sendo os pacientes graves com múltiplas comorbidades e prolongados períodos de antibioticoterapia os de maior risco para adquirir infecções. As manifestações clínicas mais comuns são a pneumonia, bacteremia, infecções da pele e tecidos moles, infecções do trato urinário e meningite.
Nas últimas décadas, as infecções por Acinetobacter tornaram-se mais relevantes graças a sua habilidade em desenvolver resistência aos diversos antimicrobianos e a sua competência em resisitir as condições desfavoráveis do ambiente. Tais elementos fazem deste microrganismo causador de uma crescente morbimortalidade particularmente nos doentes mais graves (6).
Assim, diante da crescente relevância das infecções por Acinetobacter, o seguinte estudo se dispõe a traçar o perfil clínico, epidemiológico, patogenicidade, mecanismos de resistência e tratamento principalmente do Acinetobacter baumannii que é a espécie mais prevalente e relevante clinicamente para que seja possível melhorar o controle das infecções e o tratamento dos pacientes.
2. METODOLOGIA
Foi feita uma extensa pesquisa de artigos científicos na base de dados MEDLINE/PUBMED, com posterior análise das referências a fim de descrever o que há de mais atual no que diz respeito à epidemiologia, patogênese, mecanismos de resistência, manifestações clínicas, tratamento e controle das infecções por Acinetobacter. Estabeleceu-se um conjunto de palavras-chave, que, combinadas entre si, poderiam abarcar o número máximo de pesquisas ligadas ao tema: Acinetobacter, Acinetobacter baumannii, clinical, epidemiologic, epidemiology, infections, prevention, pathogenensis, resistance, multiresistant, multidrug, nosocomial, treatment, mechanism, microbiology. A pesquisa foi realizada apenas no idioma inglês e de artigos publicados em revistas internacionais. Foram coletados 64 artigos.
3. EPIDEMIOLOGIA
O Acinetobacter baumannii é amplamente distribuído no ambiente e já foi isolado no solo, água fresca, vegetais e animais (7). Além disso, já foi isolado em sítios hospitalares como ventiladores mecânicos, máquinas de diálise, mãos dos profissionais de saúde (8), trato respiratório, urinário e gastrointestinal de pacientes (9).
As infecções adquiridas na comunidade apesar de ainda serem raras têm sido cada vez mais associadas ao aumento na morbimortalidade, sendo a pneumonia o relato clínico mais comum. Os pacientes afetados geralmente apresentam outras comorbidades como abuso de álcool, tabagismo, Diabetes Mellitus e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (20).
A transmissão nosocomial é responsável pela maior parte das infecções (10) nas quais pacientes com múltiplas comorbidades, infecções concorrentes e em uso prolongado de antibióticos são os de maior risco. Desta forma, torna-se complicado a diferenciação dos pacientes apenas colonizados para aqueles realmente com a infecção (11).
As taxas de mortalidade em UTIs chegam aproximadamente a 40% e as infecções hospitalares contribuem decisivamente para esta taxa (13). Em 2003, foi observado que a taxa de mortalidade em pacientes que desenvolveram infecções adquiridas na UTI foi significativamente mais alta em comparação com aqueles que não adquiriram infecções (14). Na UTI, confluem importantes fatores de risco para infecções por Acinetobacter baumannii como grande densidade de pacientes e profissionais de saúde, maior número de procedimentos terapêuticos e diagnósticos invasivos, além de maior utilização de antimicrobianos (15).
Apesar de existirem diferenças entre os países, é notável o aumento das infecções por Acinetobacter baumannii. No relatório do National Nosocomial Infection Surveillance System nos Estados Unidos foram analisados os tipos mais frequentes de infecções hospitalares adquiridas em Unidades de Terapia Intensiva (UTIs), que foram causadas por bacilos Gram negativos entre 1986 e 2003 (12). Em 2003, as espécies de Acinetobacter representavam 6,9% das causas de pneumonia (em comparação com 4% em 1986), 2,4% de infecção na corrente sanguínea, 2,1% de infecções em sítios cirúrgicos e 1,6% de infecções do trato urinário.
Entre 1997 e 2000, 12 centros médicos da América Latina participantes do SENTRY – Antimicrobial Surveillance Program – concluíram quem o Acinetobacter foi o quarto patógeno mais frequentemente isolado em infecções respiratórias, representando 9,6% das espécies de bactérias isoladas (16). Em 2002, WU et al também verificou que o patógeno mais frequentemente isolado em infecções pulmonares associadas com ventilação mecânica foi o Acinetobacter baumannii com frequência de 27% dos isolados de aspirado traqueal (17).
Alguns fatores de risco predispõem a infecção hospitalar por Acinetobacter, entre eles, fatores hospedeiro específico como alto escore APACHE II (Índice de Gravidade em Pacientes em UTIs), prematuridade, colonização por Acinetobacter e fatores relacionados ao tratamento como ventilação mecânica, internação em UTI, pacientes traumatizados, cirurgias, cateteres, tempo prolongado de internação e uso de amplo espectro antimicrobiano. Ademais, o uso prévio de imipenem, droga de escolha para tratamento do Acinetobacter, pode aumentar o risco de infecção ou colonização pelo agente (18).
Nos países do hemisfério norte, as infecções hospitalares tem uma predileção sazonal e ocorrem durante os meses quentes de verão, provavelmente devido ao clima mais quente e úmido o que propicia a proliferação deste microrganismo (19).
Além de infecções esporádicas, Acinetobacter tem potencial de causar surtos em ambiente hospitalar. Dois fatores importantes que contribuem para a propensão para as manifestações são a resistência antimicrobiana e a tolerância à dessecação (10). A. baumannii apresenta maior tolerância à dessecação do que as outras espécies do gênero. Fato que pode explicar porque isolados pertencentes às demais espécies como A. johnsonii, A. junii e A. lwoffii dificilmente são encontrados em surtos hospitalares. Na pele, infecções ou colonizações por A. baumannii são pouco vistas, porém, em surtos, esta frequência aumenta. Ainda não está esclarecido o motivo de algumas cepas terem maior tendência a desenvolver surtos hospitalares do que outras que apenas colonizam ou infectam pacientes. Capacidade de adaptação as difíceis condições do ambiente é uma particularidade que aumenta a transmissão e pode estar presente nos isolados de surtos, o que os diferencia dos que não se relacionam a surtos (21). No entanto, esta característica sozinha não é suficiente para tornar um isolado epidêmico. Em 1998, JAWAD et al. compararam o tempo de sobrevivência de amostras de A. baumannii isoladas de surtos hospitalares ao de isoladas esporadicamente na mesma região. Não houve diferença estatística significante entre os dois grupos, o que sugere que todos os
isolados podem, quando em condições favoráveis, causar infecções múltiplas. Entre as ditas condições pode-se citar assepsia, antissepsia e desinfecção ineficientes além do uso exagerado de antibióticos de amplo espectro (21).
A maioria dos surtos tem ocorrido em adultos em UTIs (22), embora outras enfermarias com pacientes com baixa imunidade também estão em risco. Os pacientes exercem importante papel epidemiológico em surtos, agindo como reservatório de infecção. Apesar de, normalmente, não habitar o sistema digestório de pessoas saudáveis, em pacientes internados em estado crítico, a microbiota habitual do intestino pode ser modificada (23), tornando o trato gastrintestinal importante sítio de infecção.
As manifestações mais encontradas nos surtos foram pneumonia (principalmente associada à ventilação mecânica), seguido de bacteremia. Quando identificados, os equipamentos de assistência respiratória tem sido uma fonte comum de surtos, assim como monitores de pressão arterial e utensílios dos pacientes, entre os quais cama, aparelho televisor e de som (24).
4. PATOGÊNESE
Tradicionalmente classificado como oportunista, o Acinetobacter era no passado considerado de baixa virulência, no entanto, hoje assume papel de importante patógeno hospitalar. Foram relatados diversos fatores de virulência que permitem ao microrganismo sobreviver no meio hospitalar e infectar principalmente os pacientes mais enfermos.
Os fatores de virulência que possibilitam capacidade adaptativa e sobrevivência do agente ao ambiente hospitalar incluem: habilidade em captar ferro ambiental, resistência à dessecação, produção de cápsula polissacarídea, formação de pili, fímbrias e biofilmes.
Um terço das cepas produz cápsula polissacarídea que funciona em conjunto com a parede celular que possui um lipopolissacarídeo imunoestimulador que evita ativação do complemento e pode atrasar a fagocitose (25). Além disso, a proteína externa 38 - Omp 38 – pode induzir apoptose de células epiteliais atuando também como fator de virulência (26).
A colonização do pulmão é facilitada pela capacidade de aderência as células epiteliais brônquicas através de fímbrias e a colonização das superfícies do ambiente é promovida pela adesão via pili e consequente formação de biofilmes (27).
5. RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS E SEUS MECANISMOS
Nos últimos anos, a resistência das bactérias aos antibióticos teve um aumento considerável e tornou-se assunto prioritário de estudos e discussões nos grandes centros hospitalares de todo o mundo. Esta situação é reflexo do desenvolvimento de novos mecanismos de resistência, da transmissão de linhagens resistentes entre os doentes, da troca de genes resistentes entre bactérias via plasmídios, transposons e integrons, além das espécies com resistência intrínseca. De modo particular, o valor destas propriedades varia com o patógeno, o local, o antibiótico escolhido e a pressão seletiva exercida por ele (62).
A transferência de DNA entre bactérias é fundamental para disseminação da resistência e geralmente ocorre por meio de plasmídeos. Junto com os plasmídeos, genes de resistência são frequentemente carreados por transposons ou vírus. Transposons são componentes genéticos que podem estar inseridos no cromossomo ou carregados por plasmídeos (33). Vários transposons podem conter integrons que são sistemas naturais de recombinação incapazes de se locomoverem e que facilitam a aquisição e expressão de determinantes de resistência através de um promotor (28). Muitos plasmídeos e transposons carreiam múltiplos genes de resistência, o que confere resistência a múltiplos antimicrobianos (28). Entre os modos de transferência gênica cromossomal, apenas a conjugação tem sido demostrada como importante na transferência de genes de resistência entre as espécies de Acinetobacter (1).
A resistência bacteriana é uma importante causa do aumento da morbimortalidade e dos demasiados gastos com tratamentos. Atualmente, amplos debates salientam a relevância do uso racional e em menor quantidade dos antimicrobianos para que se possa controlar as infecções e o surgimento de novos patógenos. Dessa forma, as ações devem atuar no sentido de manter e não de eliminar as linhagens resistentes ao passo que se tenta criar novas drogas em velocidade similar para conter o nível de desenvolvimento das bactérias (28).
O perfil de sensibilidade do A. baumannii aos antibióticos é diferente entre os diversos países, centros hospitalares e inclusive entre as unidades dos hospitais. Este fato demonstra os específicos padrões de uso dos antimicrobianos e os diferentes cenários epidemiológicos. Os contrastes no perfil de resistência dos isolados ressaltam o quanto a epidemiologia local é importante para a escolha do melhor tratamento (29).
O exagerado uso de antibióticos nos hospitais está levando ao surgimento de linhagens multirresistentes de A. baumannii. O tratamento destes isolados é hoje um dos maiores desafios no manejo das infecções por este microrganismo (30). Foi descrito no estudo SENTRY que, na América Latina, o Brasil foi o país que mais contribuiu em número de isolados de Acinetobacter spp (n = 400) no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2001 (31). Neste mesmo estudo, a polimixina B apresentou quase perfeita ação contra A. baumannii com perfil de suscetibilidade de 96,4%. Poucos isolados (n = 6) foram qualificados como resistentes e somente um era também resistente aos carbapenêmicos. O imipenem apresentou resistência de 8,5% (31).
Outros estudos confirmam tais achados. O relatório do National Nosocomial Infection Surveillance System (NNIS), nos Estados Unidos, analisou os quatro tipos mais frequentes de infecção hospitalar em unidades de terapia intensiva (UTIs), que foram causadas por bacilos Gram-negativos entre 1986 e 2003 (12). Durante este período, houve aumento na porcentagem de isolados de Acinetobacter que foram resistentes à ceftazidima (24% a 67%), amicacina (3% a 20%) e imipenem (0% a 20%).
No relatório de 2005, o teste anual de sensibilidade ao meropenem do
Programa de Coleta de Informações (MYSTIC - Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) em mais de 100 centros em todo o mundo, 34% dos isolados de Acinetobacter foram resistentes à ceftazidima e 40% foram resistentes à ciprofloxacina (55). As únicas drogas com atividade aceitável contra Acinetobacter eram tobramicina (92% sensíveis) e carbapenêmicos (86% a 92% sensíveis). Outros antibióticos com atividade contra bacilos Gram-negativos (cefepima, gentamicina e levofloxacina) apresentaram taxas de sensibilidade variando de 60% a 72%.
Acinetobacter inicialmente apresentaram sensibilidade ao imipenem quase uniforme na maioria das instituições. No entanto, as cepas resistentes aos carbapenêmicos estão surgindo em todo o mundo (56), e as taxas de resistência atingiram 50% a 60% em algumas instituições (57). A principal força motriz por trás da resistência aos carbapenêmicos tem sido o uso pesado de cefalosporinas de terceira geração, aztreonam e imipenem (57).
A resistência pode ser resultado da produção de enzimas hidrolisadoras e modificadoras de antibióticos, da presença de bombas de efluxo, de alterações nas proteínas de membrana externa (OMPs) e da modificação do alvo do antimicrobiano (32) se expressando por meio de seleção de espécies, mutação ou transferência de DNA.
Na duplicação do DNA, erros no processo de pareamento e permuta de bases pode ter como desfecho alterações nos sistemas de efluxo, porinas, nas enzimas inativadoras de drogas, nos alvos dos antimicrobianos, além de ativação ou supressão de genes de resistência (28). Nesse contexto, os antibióticos não geram mutações, porém tem o papel de selecionar bactérias resistentes em populações suscetíveis, como a de pacientes de UTIs cujo fraco sistema imune os deixa vulneráveis a consecutivas infecções oportunistas.
5.1 β-lactamases
Os antimicrobianos β-lactâmicos – penicilinas, carbapenêmicos, cefalosporinas, e monobactâmicos - são amplamente utilizados no tratamento de doenças infecciosas e classificam-se por sua estrutura química parecida acrescida de diferentes radicais. Estes antibióticos bloqueiam a biossíntese da parede celular da bactéria pela inibição de uma transpeptidase que catalisa a ligação de polímeros na construção da parede celular. β-lactamases são a principal causa de resistência bacteriana a agentes β-lactâmicos e seu mecanismo de ação envolve a clivagem da ligação amida do anel β-lactâmico. Quando este anel é hidrolisado há a formação do ácido penicilóico e seus derivados os quais não possuem ação antimicrobiana. Esse processo ocorre nas penicilinas e de maneira semelhante nos carbapenens e cefalosporinas. Resistência mediada por β-lactamases é especialmente eficiente entre bactérias Gram-negativas uma vez que estas enzimas
são concentradas no espaço periplasmático, portanto, destruindo os anéis
β-lactâmicos antes que eles possam alcançar as proteínas ligadoras de penicilina
(PBP) em alvos na membrana citoplasmática bacteriana (59). Centenas de
β-lactamases com distintas características moleculares e bioquímicas foram descritas em isolados clínicos.
Estas enzimas podem ser classificadas segundo a classificação de Ambler de acordo com suas sequências de aminoácidos em quatro classes (A, B, C e D), segundo Bush, Jacoby e Medeiros levando em consideração suas características funcionais e bioquímicas (grupo 1 a 4) e ainda de acordo com a sua origem como sendo intrínsecas ou adquiridas. As pertencentes às classes A, C e D são chamadas de serina-β-lactamases por conter uma serina no sítio ativo que facilita a hidrólise dos antibióticos e as da
classe B são as metalo-β-lactamases, pois possuem um ou dois íons de zinco no sítio ativo (60).
As β-lactamases da classe A podem ser subdivididas em β-lactamases de estreito e de amplo espectro. As β-lactamases de estreito espectro identificadas em A. baumannii são representadas pelas penicilinases tipo TEM, tais como 1, TEM-2, TEM-90 (também conhecida como TLE-1), SCO-1, PSE, CARB e os tipos de RTG. Estas enzimas geralmente conferem resistência às penicilinas e cefalosporinas de estreito espectro, e são normalmente codificadas por genes transportadores e em
plasmídeos transmissíveis. Enquanto as penicilinases TEM-1/TEM-2 e SCO-1 são
inibidas pelo ácido clavulânico, as variantes de PSE / CARB são geralmente
β-lactamases resistentes. O termo β-lactamase de espectro extendido (ESBL)
foi inicialmente referido para derivados das enzimas TEM-1/TEM-2 e SHV-1 que
apresentaram atividade hidrolítica sobre cefalosporinas de terceira
e quarta geração, além das penicilinas e cefalosporinas de estreito
espectro. Atualmente, este termo também inclui enzimas da classe A e D, que apresentam atividade hidrolítica contra penicilinas, cefalosporinas de amplo e estreito espectro, aztreonam e, em alguns casos, contra carbapenens. Desde o início de 1990, a produção de ESBL por A. baumannii foi descrita no mundo (60).
As β-lactamases da classe B são compostas pelas Metalo-β-lactamases (MβLs) e
possuem grande significância clínica uma vez que hidrolisam mais
eficientemente substratos β-lactâmicos como os carbapenêmicos (exceto o aztreonam) e devido ao número crescente de MβLs em A. baumannii aumentam sua importância na resistência aos β-lactâmicos. As MβLs possuem um sítio ativo de extensa ligação, o que permite receber a maioria dos substratos β-lactâmicos, ampliando seu espectro de atividade ao contrário das serina-β-lactamases. MβLs não são inibidas pelos inibidores de β-lactamases comercialmente disponíveis como sulbactam, tazobactam e clavulanato, no entanto, agentes quelantes que sequestram os cátions divalentes (zinco) necessários para hidrólise do anel β-lactâmico, tal como o EDTA e derivados dos tióis, geralmente inativam essas enzimas. Até o momento, VIM, IMP, SPM, GIM e SIM-1 foram os tipos de enzimas identificadas no mundo (60).
Enzimas AmpC são cefalosporinases cromossomicamente codificadas e produzidas por algumas espécies de enterobactérias, Acinetobacter spp. e isolados de P. aeruginosa e compõem a classe C das β-lactamases . Embora seja geralmente expressa em níveis baixos, a atividade da AmpC está associada com a resistência intrínseca
exibida por estes patógenos, sendo eficazes na hidrólise de penicilinas e cefamicinas e, menos eficientemente, de oximinocefalosporinas tais como ceftazidima, cefotaxima e ceftriaxona e aztreonam. As taxas de hidrólise para cefalosporinas de quarta geração, como cefepima e cefpiroma, e carbapenêmicos são normalmente muito baixas. A expressão de enzimas AmpC em A. baumannii não é induzível em resposta a exposição a β-lactâmicos, no entanto, a presença de sequência de elementos de inserção, tais como ISAba1 a montante do gene da bla-ampC, pode fornecer sequências promotoras que aumentam a sua expressão (60).
As oxacillinases, β-lactamases classe D, receberam esta denominação devido ao seu alto nível de atividade hidrolítica contra cloxacilina, oxacilina e à meticilina. Elas são frequentemente codificadas por genes situados nos elementos genéticos móveis, o que pode explicar a sua propagação entre Enterobacterias, A. baumannii e P. aeruginosa. O cloreto de sódio inibe eficientemente essas enzimas, em oposição ao clavulanato que não consegue ter a mesma eficácia. Oxacillinases geralmente exibem um espectro restrito, incluindo penicilinas e cefalosporinas de estreito espectro, entretanto, este espectro tem crescido ao estender sua ação para oximinocefalosporinas
e/ou imipenem. A presença da OXA tipo ESBLs é muito pouco frequente em isolados
clínicos de Acinetobacter spp, em contrapartida, a ocorrência de OXA tipo carbapenemases é muito mais frequente, sendo descritas e identificadas uma série destas enzimas em todo o mundo. A. baumannii ainda produz a enzima intrínseca, OXA tipo β-lactamase, que são entendidas como semelhantes à OXA-51. Na atualidade, 45 variantes da OXA-51 foram identificados em isolados de A. baumannii nos diversos centros médicos mundiais. Oxacilinases adquiridas do tipo carbapenemases possuem fraca ação contra meropenem e imipenem, e de maneira geral não inativam cefalosporinas de amplo espectro e aztreonam (60).
5.2 Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos
Aminoglicosídeos são antimicrobianos que matam as bactérias, inibindo a síntese de proteínas ao se ligarem a subunidade 16S do RNAr e por perturbar a integridade das membranas celulares das bactérias. Estas drogas são geralmente usadas como terapia adjuvante contra P. aeruginosa e A. baumannii. Um dos principais
mecanismos de resistência a estas drogas são a produção de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AMEs) (60). AMEs incluem fosfotransferases, acetiltransferases e
adeniltransferase (também conhecido como nucleotidiltransferase) (33),
que fosforilam, acetilam e adenilam a molécula do aminoglicosídeo, respectivamente, diminuindo a sua afinidade de ligação para a subunidade ribossômica e por consequência inativando a atividade bactericida desta droga.
5.3 Bombas de efluxo
A resistência aos agentes antimicrobianos tem sido
frequentemente relacionada com hiperexpressão de sistemas de efluxo
que atuam reduzindo a entrada do antibiótico nas bactérias. Pode ser uma característica inata destas espécies ou um resultado de uma mutação no sistema de genes reguladores de efluxo (60).
A eficiência de um mecanismo de efluxo pode ser reforçada por mutações, levando a uma proteína que bombeia antimicrobianos de forma mais eficiente a partir da célula bacteriana. O sistema de efluxo AdeABC geralmente presente em A. baumannii, pertencente à família RND, confere resistência à aminoglicosídeos e diminui a
susceptibilidade à fluoroquinolonas, tetraciclina, cloranfenicol, eritromicina,
trimetoprim, netilmicina e meropenem quando superexpresso (60).
5.4 Modificações da membrana externa – OMPs
Canais de porinas e OMPs são importantes para a entrada de agentes
antimicrobianos para dentro da célula bacteriana. A OMP mais expressa em A. baumannii é a proteína HPM-AB que pertence à família OmpA e permite a penetração de β-lactâmicos e sacarídeos de até cerca de 800 kDa em peso. Expressão diminuída ou ausência das OMPs de 33-36-kDa, 29-kDa (CarO) ou 43-kDa tem sido relatada principalmente entre A. baumannii resistentes a carbapenêmicos. CarO pertence a uma nova família de OMPs e sua expressão em A. baumannii resistente a imipenem parece
ser consequência de inserção de genes. Outra OMP relatada em A. baumannii é a OmpW, que mostra alta semelhança para OmpW encontradas em E. coli e P. aeruginosa e embora sua função em A. baumannii permaneça mal estabelecida, in vitro, mutantes resistentes a colistina mostraram diminuição da expressão da presente OMP.
Expressão reduzida de OMPs de 37-, 44- e 47-kDa, e
aumento da expressão de cefalosporinases da classe C têm sido demonstradas em uma epidemia de isolados de A. baumannii MR em Nova Iorque-EUA, assim como, a perda de OMPs de 22- e 33-kDa associada com a produção de OXA-24 foi observada entre A. baumannii resistente a carbapenêmicos em isolados da Espanha (60).
5.5 Outras modificações na membrana externa
5.5.1 Resistência às polimixinas
Embora os mecanismos de resistência a polimixina não tenham sido totalmente revelados, é sabido que as alterações na membrana externa provocam resistência a colistina (polimixina E). É importante notar que as polimixinas continuam a ser muito ativas contra isolados clínicos de P. aeruginosa e Acinetobacter spp., incluindo isolados resistentes a carbapenêmicos. Isolados de Acinetobacter spp. resistentes a polimixina são raramente descritos, sendo mais frequentemente vistos em P. aeruginosa. Resistência à colistina em Acinetobacter spp. é rara em todo o mundo, porém, heteroresistência a colistina tem sido relatada especialmente em hospitais coreanos e é por vezes associada à terapia com colistina. Heteroresistência a polimixinas tem sido definida como "a presença de uma ou várias subpopulações bacterianas em uma
frequência de 107 a 10³, que podem crescer com maior concentração antimicrobiana
do que o previsto pelo MIC para a maioria de células" (60). O significado clínico de heteroresistência a colistina em A. baumannii ainda não é conhecido.
5.6.1 Modificações nas PBP – Proteínas Ligadoras de Penicilinas
As PBPs são enzimas que catalisam a etapa terminal da síntese da parede celular bacteriana e se localizam na membrana celular da bactéria. A ligação do antimicrobiano às PBPs bloqueia esta função e como consequência há a formação de uma parede celular imperfeita, prejudicando o desenvolvimento habitual da bactéria. Em 1991, Gehrlein e colaboradores relataram que sete PBPs com pesos moleculares aparentes de 94, 84, 65, 61, 48, 40 e 24 kDa detectadas em 88 de 4852 isolados clínicos de A. baumannii foram modificadas (com exceção da proteína de 24 kDa), prejudicando a interação entre os antibióticos e as PBPs dando origem a clones selecionados de A.
baumannii imipenem-resistente (60).
5.6.2 Genes gyrA e parC
Resistência às fluoroquinolonas em Acinetobacter spp. é principalmente devido a modificação no alvo do antibiótico conferido por substituições nas regiões determinantes de resistência à quinolona (QNDRs) dos genes gyrA e parC. Estas alterações resultam em uma menor afinidade na ligação da quinolona com o complexo enzima-DNA. Parece que as mutações nos genes que codificam as topoisomerases (especialmente o gyrA) são as mais importantes. A resistência às fluoroquinolonas pode também ser causada por hiperexpressão de bombas de efluxo, uma vez que tais antibióticos também são bases para bombas de efluxo, entre elas AdeABC e AbeM (60).
5.6.3 A metilação da subunidade 16S do RNAr
Muitos organismos produtores de aminoglicosídeos expressam metilases RNAr, que são capazes de modificar a molécula de RNAr na sua subunidade 16S em posições específicas para a ligação da droga. Essa metilação emergiu como um novo mecanismo
de resistência contra aminoglicosídeos entre Gram-negativos, incluindo espécies de Acinetobacter. Os genes responsáveis estão normalmente localizados em transposons dentro de plasmídeos transmissíveis, que lhes proporcionam o potencial de se espalhar e pode explicar parcialmente a distribuição mundial deste mecanismo de resistência. Este mecanismo tem sido associado a alto nível de resistência a todos aminoglicosídeos administrados parentericamente, incluindo amicacina e isepamicina (60).
No que diz respeito às tetraciclinas, foram descritos os principais mecanismos de resistência como as bombas de efluxo codificadas pelos genes tet(A) e tet(B) e a produção de uma proteína que protege o ribossomo codificada pelo gene tet(M) (33). Além disso, também foi relatado Acinetobacter resistente a outras drogas como a tigeciclina e o trimetropim-sulfametoxazol o que pode tornar, em certas ocasiões, um organismo resistente a todos os antibióticos disponíveis (34).
6. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas mais frequentemente encontradas são a pneumonia, infecções da corrente sanguínea, infecções da pele, tecidos moles e osso, infecções do trato urinário, meningite, endocardite e mais esporadicamente outros tipos de infecções (12).
6.1 PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
A pneumonia adquirida na comunidade é tipicamente caracterizada por uma doença fulminante, com um início abrupto e evolução rápida para insuficiência respiratória e instabilidade hemodinâmica. É seguida de choque séptico em cerca de um terço dos pacientes e a internação em UTI é muitas vezes necessária (3).
Um estudo caso-controle retrospectivo comparou as características clínicas e os resultados em 19 casos de pneumonia adquirida na comunidade e 74 casos de pneumonia hospitalar. Os pacientes com infecção adquirida na comunidade foram significativamente mais relacionados com o hábito de fumar, ter doença pulmonar obstrutiva crônica, e susceptibilidade para desenvolver bacteremia secundária e síndrome da angústia respiratória aguda. Eles também tinham uma maior taxa de mortalidade (58% versus 35%) e menor tempo de sobrevida mediana (8 dias versus 103 dias) (3).
6.2 PNEUMONIA HOSPITALAR
A pneumonia hospitalar é a manifestação clínica mais comum das infecções, representando 6,9% das pneumonias causadas por Gram- negativos em UTIs, em 2003, segundo estudo do NNIS (12).
O mais importante fator de risco é a ventilação mecânica, principalmente após intubação prolongada, além de outros fatores como colonização pelo Acinetobacter,
doenças pulmonares e doenças crônicas associadas, longos períodos de internação em UTI, neurocirurgias e terapia antibiótica prévia (35).
A pneumonia hospitalar é associada com altas taxas de mortalidade que variam de 35% a 70% em diferentes séries (3). Culturas de sangue positivas e sinais de sepse normalmente são indicadores sensíveis de prognóstico ruim, entretanto, a mortalidade atribuível ao Acinetobacter é difícil de determinar, uma vez que, a maioria dos pacientes acometidos são mais críticos e muitas vezes possuem simultâneos fatores de risco e doenças graves associadas (36). Até o momento, não se sabe identificar se a pneumonia causada pelo Acinetobacter provoca pior evolução que a pneumonia causada por outras bactérias (36).
6.3 BACTEREMIA
Atualmente, o Acinetobacter tornou-se significativa causa de infecções da corrente sanguínea (29). No ano de 2003, conforme o NNIS, esse microrganismo foi o agente de cerca de 2,4% das bacteremias nas UTIs. Entre 1995 e 1998, foi responsável por 1,5% de todas as bacteremias hospitalares e por 6,2% de todas bacteremias nas UTIs (12).
Os fatores de risco mais importantes para a bacteremia são ventilação mecânica, elevado tempo de permanência em UTIs, cirurgias de grande porte, uso de antimicrobianos de largo espectro, imunossupressão, trauma, queimaduras, presença de cateteres venosos centrais e outros procedimentos invasivos (29).
A fonte de bacteremia por Acinetobacter não é identificada em cerca de 50% dos pacientes, porém quando identificadas são o trato respiratório e os cateteres venosos os mais frequentes, além de outros sítios como o aparelho urinário e feridas que são menos constantes (37).
Até um terço dos pacientes com bacteremia desenvolvem choque séptico e a porcentagem de morte tem uma variação que vai de 20% a 60% (37). A mortalidade atribuível a bacteremia por Acinetobacter é mais difícil de determinar. Em uma revisão de 87 episódios, a taxa de mortalidade global foi de 44%, enquanto a taxa de mortalidade atribuível à bacteremia foi de 19% (38).
A presença simultânea de doenças graves tais como pneumonia, queimaduras e neoplasias, em associação com a infecção sanguínea é um fator crítico que eleva as taxas de mortalidade. Em uma série de 149 episódios de bacteremia por Acinetobacter, a taxa de mortalidade foi de 39% com infecções de origem no trato respiratório em comparação com uma mortalidade de 4% com origem em cateteres intravenosos, o que ratifica o prognóstico favorável da bacteremia em associação com cateteres endovenosos (39).
Relatos de surtos de sepse em UTIs neonatais e elevação na incidência de bacteremias corroboram para o fato de que os neonatos são pacientes de risco para infecções da corrente sanguínea causada pelo Acinetobacter (40). Entre os fatores de risco estão baixo peso ao nascer, nutrição parentérica total e cateteres venosos centrais (40).
6.4 MENINGITE
Acinetobacter dificilmente provoca meningite hospitalar. Em uma revisão de 95 casos de meningite pós craniotomia, entre os anos de 1997 e 1999, apenas duas foram por Acinetobacter spp (63). A meningite adquirida na comunidade causada por Acinetobacter também é rara e ocorre principalmente em indivíduos previamente saudáveis e geralmente não é resistente a múltiplas drogas (44).
Os pacientes normalmente cursam com uma combinação de sinais clínicos como febre, sinais meníngeos e convulsões. Nos exames de laboratório são encontrados pleocitose do LCR com predominância neutrofílica, elevada concentração liquórica das proteínas e baixa da relação entre a glicose do soro e a do LCR, achados que condizem com uma infecção bacteriana (41).
Recomenda-se precaução na interpretação clínica quando Acinetobacter é isolado do líquor em pacientes hospitalizados, uma vez que a contaminação tem sido relatada, sendo a pele de pacientes colonizados a causa mais comum de contaminação. Em uma análise retrospectiva de 54 pacientes com culturas de LCR crescente de Acinetobacter, o organismo foi considerado clinicamente insignificante em 34 (63%) (41). Dessa forma, cultura de várias amostras do LCR somada a características clínicas
e laboratoriais típicas de meningite bacteriana sugerem uma infecção verdadeira pelo Acinetobacter.
Entre os fatores de risco mais importantes para aquisição dessa doença estão procedimentos neurocirúrgicos, fístula de LCR, antibioticoterapia prévia e hemorragia intra-craniana (41).
A mortalidade hospitalar por meningite causada por Acinetobacter gira em torno de 20% e 30% e os pacientes que sobrevivem geralmente herdam graves déficits neurológicos (42). A demora ou a não remoção dos cateteres intratecais ou intraventriculares tem se relacionado com piora na recuperação dos pacientes (43). O prognóstico parece ser melhor nas infecções comunitárias, que geralmente ocorrem em indivíduos jovens previamente saudáveis e onde os organismos normalmente não são multiresistentes (44).
6.5 INFECÇÕES DE PELE, TECIDOS MOLES E OSSO
As infecções de tecidos moles geralmente são causadas através da contaminação pelo Acinetobacter nos vários tipos de feridas. Infecções da ferida operatória com Acinetobacter são freqüentemente relacionadas à presença de material protético e normalmente requerem debridamento extenso (45).
As extremidades dos membros são os locais mais acometidos pelas infecções de pele e tecido mole e podem apresentar osteomielite como principal complicação (46).
Os pacientes queimados também estão em risco de serem colonizados e posterirormente infectados com Acinetobacter, e, além das infecções de pele e tecidos moles constantemente desenvolvem bacteremia e pneumonia (46).
6.6 INFECÇÕES DO SISTEMA URINÁRIO
O Acinetobacter pode colonizar ou infectar o sistema urinário em pacientes internados, principalmente aqueles em uso de cateteres urinários. Entretanto, o número destas infecções é bem baixo. Em uma revisão do NNIS, que incluiu quase 5.000
infecções do trato urinário em unidades de cuidados médicos intensivos, nos Estados Unidos, em 2003, 1,6% foram devidos a Acinetobacter e 95% destas infecções foram associadas com cateteres urinários, o que corrobora com a pequena incidência de infecções urinárias causadas pelo Acinetobacter (12). As infecções adquiridas na comunidade podem ocorrer, mas são bastante raras (47).
6.7 ENDOCARDITE
O Acinetobacter spp. é uma causa rara da endocardite infecciosa em valvas naturais e próteses em adultos e em crianças (48). Em uma revisão de 1993, em 171 pacientes com endocardite protética da válvula cardíaca resultante de bacteremia nosocomial, o Acinetobacter spp. foi detectado em apenas dois (49).
Endocardite por Acinetobacter, na maioria das vezes, ocorre em adultos hospitalizados com fatores de risco para endocardite, mas pode se desenvolver, menos comumente, em adultos saudáveis sem fatores de risco (50). Em crianças, esta infecção tem ocorrido principalmente nas cardiopatias congênitas (51).
É um acometimento tipicamente caracterizado por início agudo, com um curso agressivo e um alto risco de mortalidade que tende a ser maior em valvas naturais em comparação com próteses valvares. Uma possível explicação para esse resultado é o atraso no diagnóstico da endocardite da válvula natural devido a suspeita inicial baixa, especialmente em pacientes sem fatores de risco para endocardite (50).
6.8 OUTRAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As demais manifestações clínicas descritas a seguir são de ocorrência bem menos frequente do que as que já foram abordadas anteriormente. Dessa forma, o Acinetobacter pode provocar infecções oculares graves, incluindo úlceras de córnea e endoftalmite e infecção após trauma penetrante (52). A maioria delas ocorre no pós-operatório, geralmente após cirurgia de catarata ou outras cirurgias oculares.
Acinetobacter também pode ser causa de sinusite nosocomial geralmente em pacientes internados na unidade de cuidados intensivos com ventilação mecânica associada. Esta sinusite tem sido associada com o desenvolvimento de pneumonia em pacientes susceptíveis, pois os seios infectados servem como reservatórios para a disseminação para o trato respiratório inferior (53).
Surtos de peritonite têm sido descritos em pacientes submetidos à diálise peritoneal aguda ou crônica (54). As manifestações mais comuns são dor abdominal ou sensibilidade e um dialisado turvo.
7. TRATAMENTO
As infecções por Acinetobacter continuam difíceis de tratar. A sua susceptibilidade é altamente variável e a sensibilidade no laboratório de microbiologia deve ser usada como um guia para a terapia. Hoje, o desafio para o clínico é combinar padrões de sensibilidade locais com os agentes que são mais sensíveis para que o tratamento se torne eficaz. O uso de terapia combinada, seja empírica ou orientada, ainda tem que ser demonstrada e espera-se que estudos futuros possam elucidar um maior número de opções definitivas e práticas.
7.1 OPÇÕES TERAPÊUTICAS ESPECÍFICAS
7.1.1 SULBACTAM
Dos inibidores de β-lactamases, o sulbactam possui a maior atividade bactericida contra isolados de A. baumannii. Esta droga está disponível em combinação com a ampicilina e tem sido usada para o tratamento de infecções resistentes às drogas convencionais. A dosagem ideal do sulbactam para o tratamento de infecções graves é desconhecida, mas a maioria dos autores recomendam pelo menos 6g por dia em doses divididas para pacientes com função renal normal. Se doses mais elevadas são mais eficazes ou reduzem o risco de resistência, ou mesmo se ampicilina-sulbactam deve ser utilizado em combinação com outros agentes, ainda não está bem esclarecido (61).
7.1.2 TETRACICLINAS
As tetraciclinas são principalmente bacteriostáticas e acredita-se que exerçam sua ação inibindo a síntese de proteínas ao bloquear o receptor na subunidade 30S do ribossomo que se liga ao RNA transportador durante a tradução genética. Minociclina e doxiciclina são ambos disponíveis por infusão intravenosa e minociclina é aprovada
pela FDA (Food and Drug Administration - USA) para uso em infecções por Acinetobacter. Um estudo realizado por Hawley et al (61) examinaram 142 isolados de A. baumannii de soldados norte-americanos. Eles descobriram que o MIC90
da minociclina foi de 4 µg/mL contra 8 µg/mL da tigeciclina e 16 µg/mL
para doxiciclina, apoiando assim o conceito clínico do seu uso em infecções por A. baumannii. Outro estudo demonstrou sucesso em 7 de 8 pacientes que receberam a minociclina para infecções de feridas e outro encontrou 6 de 7 pacientes com pneumonia associada à ventilação que foram tratados com sucesso com um desses agentes (61). O estudo SENTRY mostrou inibição de 57,1% - 58,8% contra Acinetobacter spp. em concentrações ≤ 4µg/ml. Tais achados demonstram que os dados clínicos ainda são extremamente limitados para minociclina e doxiciclina.
7.1.3 CLAVULANATO
Este inibidor de β-lactamases é usado contra algumas cepas de Acinetobacter baumannii que exibem MICs baixos e em associação com outras drogas (58). A experiência clínica com este agente ainda é limitada.
7.1.4 AMINOGLICOSÍDEOS
Os medicamentos desta classe são bactericidas e inibem a síntese de proteínas nas bactérias, ao ligarem-se à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, impedindo a leitura correta do RNA mensageiro e a síntese da proteína correspondente. Apresentam potencial ototóxico e nefrotóxico e podem acumular-se em pacientes com comprometimento renal. Os principais representantes de uso corrente são gentamicina, amicacina e tobramicina.
Amicacina e tobramicina são os dois agentes usados para manter a atividade contra muitos isolados de A. baumannii. Tal como acontece com todos os agentes antimicrobianos e patógenos multirresistentes a resistência está aumentando e testes de sensibilidade são necessários para garantir boa atividade da droga.
Aminoglicosídeos não são frequentemente utilizados como agentes únicos para o tratamento e os perfis de toxicidade muitas vezes impedem seu uso (especialmente para os cursos de tratamento mais longos). Historicamente, os aminoglicosídeos têm sido utilizados principalmente na terapia de combinação, e, pelo menos para Pseudomonas aeruginosa a monoterapia parece ser inferior a outros agentes (61).
7.1.5 CARBAPENÊMICOS
Apesar da ausência de estudos randomizados controlados,
os carbapenêmicos (imipenem, meropenem, ou doripenem) continuam sendo uma
das mais importantes opções terapêuticas para infecções graves causadas
por A.baumannii multirresistentes e são as drogas de escolha para as cepas sensíveis. Essas drogas possuem atividade bactericida ao ligar-se às proteínas fixadoras de penicilina presentes na parede bacteriana, principalmente as PBP1 e PBP2 e diferencia-se dos demais β-lactâmicos pela melhor estabilidade diante das β-lactamadiferencia-ses, peso molecular baixo, alta afinidade pelas PBPs e sua conformação bioquímica que possibilita atravessar as membranas mais rapidamente. Infelizmente, o aumento na resistência está criando desafios terapêuticos, especialmente considerando que a maioria das cepas de A. baumannii que são resistentes aos carbapenêmicos são também resistentes à maioria dos outros antibióticos (exceto a polimixinas ou tigeciclina). Uma clara compreensão dos padrões de sensibilidade locais e suporte laboratorial eficiente
para testar os carbapenens de interesse são necessários para a escolha do
tratamento. Não se pode administrar imipenem com base no perfil de sensibilidade do meropenem e vice versa, uma vez que há relatos de perfis de sensibilidade discordantes. Doripenem é um carbapenem novo com equivalente atividade in vitro contra isolados de A. baumannii e parece não ter qualquer vantagem quando comparado com imipenem e meropenem (61).
Polimixina B e colistina (polimixina E) atuam em membranas externas e citoplasmáticas, levando a mudanças na permeabilidade e promovendo rápida morte bacteriana sendo, atualmente, os antimicrobianos mais ativos contra A. baumannii. Polimixinas foram abandonadas por muito tempo, principalmente devido a preocupações com toxicidade renal e, por esta razão, modernos dados sobre farmacodinâmica e farmacocinética na administração intravenosa destes medicamentos em seres humanos faltavam até pouco tempo. Como consequência, a utilização clínica destas drogas tem sido baseada mais na experiência empírica. Nos últimos anos, contudo, um número crescente de estudos têm melhorado o conhecimento da PK e PD das polimixinas e um grande número de casos têm demonstrado que estes agentes parecem ser eficazes e seguros para terapia de A. baumannii MR. Poucos estudos têm investigado qual é o melhor parâmetro PK / PD associado com atividade bactericida da polimixina e as descobertas recentes indicam que estes medicamentos devem ser administrados na dose mais elevada possível (60). Dessa forma, acredita-se que estudos clínicos para avaliar a segurança de doses mais elevadas são necessários.
7.1.7 TIGECICLINA
A tigeciclina é o primeiro de uma nova classe de antibióticos conhecida
como glicilciclinas. É um derivado semissintético da minociclina e inibe a
subunidade ribossomal 30S, bloqueando a entrada de moléculas aminoacil-RNAt no sítio A do ribossomo. Com isso, evita a incorporação de resíduos de aminoácidos nas cadeias de peptídeos. É estruturalmente semelhante às tetraciclinas e sua vantagem sobre estes antibióticos é sua capacidade de fugir dos tradicionais mecanismos de resistência específicos da tetraciclina – bombas de efluxo tet (A-E) e tet (K) e determinantes que fornecem proteção ribossomal tet (O) e tet (M) – e por isso, tem um espectro mais amplo de atividade. Apesar de a tigeciclina ter atividade in vitro contra A. baumannii, os dados clínicos continuam limitados, pois os estudos em sua grande maioria são observacionais e muitas vezes obscurecidos pelos efeitos da antibioticoterapia combinada. Boas respostas clínicas foram relatadas para infecções graves, no entanto, por causa do movimento rápido da tigeciclina em tecidos após a administração intravenosa, recomenda-se evitar o uso de tigeciclina sozinha para
infecções da corrente sanguínea (especialmente se o MIC é ≥ 1 µg/mL) (61). Já foram relatados casos de Acinetobacter resistente a tigeciclina. Em um estudo, foram descritos dois casos de bacteremia por A. baumannii cuja resistência provavelmente ocorreu por bombas de efluxo (34).
Considerando a necessidade de alternativas para polimixinas, muitos médicos estão usando atualmente a tigeciclina em indicações off-label e em doses mais elevadas para o tratamento de pneumonia e urosepsis devido às baixas concentrações da droga encontrada na urina (apenas 20% da droga é eliminada por esta via). Dessa forma, atualmente, a tigeciclina representa somente uma alternativa para o tratamento de A. baumannii MR em pacientes incapazes de tolerar polimixinas ou para isolados resistentes a polimixina. A utilização de doses maiores do que o recomendado atualmente deve ser considerada especialmente para os organismos com MICs de 1-2 µg/ml causando infecções no pulmão, sangue e urina (60). Entretanto, estudos clínicos para avaliar regimes de doses mais elevadas são necessários para confirmar estas recomendações.
7.1.8 INFUSÃO PROLNGADA DE β-LACTÂMICOS
Novos estudos estão surgindo sobre a utilização de infusão prolongada de β-lactâmicos para tratar bactérias gram-negativas, especialmente com cefepima, piperacilina-tazobactam e os carbapenems. Uma das principais vantagens deste método é a capacidade de manter o nível sérico da droga acima do MIC por um tempo maior para organismos menos sensíveis, especialmente aqueles com MIC entre 4 µg/mL e 16 µg/mL (61).
Li et al (61) demonstrou que a probabilidade de se conseguir atingir a meta bactericida com meropenem, o que equivale a um T MIC de pelo menos 40%, aumenta de 64% para 90% quando o tempo de infusão de 1g é aumentado de 0,5h para 3h para um organismo com um MIC de 4 µg/mL (limite de sensibilidade). De maneira importante, estudos que analisam pacientes com pneumonia associada à ventilação apoiam tais descobertas e têm mostrado que, aumentando a dose de meropenem para 2 g a cada 8h e aumentando o tempo de infusão para 3h, a realização da meta bactericida pode ser alcançada para os organismos com um MIC de 16 µg/mL (limite
intermediário). Tanto imipenem quanto o meropenem tem meias vidas curtas (≤ 4h) o que limita a sua utilidade para infusões além de 3h. Já o doripenem tem uma meia-vida longa e tem sido administrado com uma infusão prolongada em estudos licenciados.
Apesar de estudos retrospectivos têm demonstrado benefícios para este método, ensaios clínicos prospectivos estão faltando. Finalmente, não se sabe se o uso de prolongado tempo de infusão com carbapenems irá reduzir o aparecimento de resistência a antibióticos em Acinetobacter, no entanto, resultados promissores já existem para Pseudomonas aeruginosa (61).
7.1.9 TERAPIA COMBINADA
Há quatro cenários principais em que combinações de antimicrobianos podem ser consideradas para o tratamento. Um extremo é a situação de A. baumannii sensível a múltiplas drogas e o outro é a de isolados pan-resistentes. Para a primeira situação, a combinação de drogas não provou ser clinicamente superior à monoterapia, apesar da sinergia in vitro entre muitas combinações de drogas não há um forte apoio para a indicação de tal abordagem. Por outro lado, há um forte argumento para isolados pan-resistentes quando a terapia de combinação parece ser a melhor opção terapêutica, considerando a falta de atividade de qualquer agente único sozinho (60).
Para os dois cenários restantes, a situação não é tão bem definida. A primeira é a utilização de terapia combinada para isolados sensíveis apenas a polimixinas que são os agentes ativos contra A. baumannii produtor de mecanismos de resistência de amplo espetro. Embora apoiada por alguns estudos in vitro, ainda não há nenhuma evidência se com estas combinações há melhora clínica comparada com os resultados de polimixinas atuando em monoterapia. A última situação é quando isolados MR apresentam alguma sensibilidade in vitro para uma única droga, mas são resistentes a outros agentes da classe relacionada. Neste caso, a terapia combinada parece ser uma opção, considerando-se que esta circunstância pode ser muito semelhante à situação de pan-resistência, tendo em vista a presença de mecanismos de resistência implicada neste fenótipo (60).
Muitas combinações antimicrobianas duplas ou triplas, incluindo polimixinas, tigeciclina, sulbactam, β-lactâmicos, aminoglicosídeos, fluorquinolonas e rifampicina
foram testadas em sinergismo contra A. baumannii MR e pan-resistente. Até agora, a escolha da melhor combinação deve ser determinada por fatores como fenótipo de resistência antimicrobiana, mecanismos de resistência e determinação do MIC dos patógenos específicos.
7.1.10 OUTROS AGENTES ANTIMICROBIANOS
Uma vez que a coprodução de outras β-lactamases e ou a expressão de bombas de efluxo não são incomuns, acredita-se que a utilização do aztreonam deve ser de preferência guiada por determinação do MIC. O MIC do aztreonam no limite superior da sensibilidade (8 µg/ml) pode indicar a presença de um outro mecanismo de resistência e a escolha deste medicamento como monoterapia para infecção grave por A. baumannii deve ser feita com cautela. Por outro lado, MICs reduzidos (≤ 1 µg/ml) podem indicar a ausência de outro mecanismo de resistência e esta droga pode ser utilizada de forma mais segura em tal situação, especialmente porque aztreonam é um indutor fraco de β-lactamase AmpC. Além disso, este monobactâmico também pode agir como um inibidor de algumas β-lactamases devido à elevada afinidade para sítios ativos destas enzimas, tornando esta droga uma alternativa para terapia de combinação com outros β-lactâmicos. Infelizmente, avaliações de posologias de aztreonam a fim de melhorar parâmetros de PK/PD são escassas. Finalmente, aztreonam não é ativo contra carbapenemases do tipo MβLs e nunca deve ser considerado para isolados que expressem estas enzimas (60).
Fluorquinolonas (ciprofloxacina ou levofloxacina) também podem mostrar sensibilidade in vitro com carbapenemases, ESBL, e/ou A. baumannii produtor de AmpC. No entanto, estas drogas são substratos de muitas bombas de efluxo e a sua utilização deve ser de preferência guiada pela determinação do MIC. Além disso, a alta frequência dos genes mutantes gyrA e parC em populações desse organismo recomenda prudência ao considerar estes agentes como monoterapia para infecções graves causadas por A. baumannii MR independentemente do mecanismos de resistência responsável por esses fenótipos (60).
Os aminoglicosídeos não têm sido recomendados como monoterapia para o tratamento de infecções graves por Gram-negativos por longo tempo, pois se acredita
que a utilização destes agentes deve ser considerada apenas para o tratamento de algumas infecções leves do trato urinário quando a sensibilidade in vitro está documentada (60). Além disso, apesar de o tratamento combinado com aminoglicosídeos não mostrar vantagem sobre o tratamento com o β-lactâmico apropriado em pacientes com bacteremia por gram-negativo, esses agentes podem ser utilizados como alívio de terapia em combinação com outros agentes quando pacientes falham ou são incapazes de tolerar as drogas mais ativas contra isolados MR.
Outra opção possível para o tratamento de A. baumannii MR é o sulbactam. Sulbactam é um inibidor de β-lactamases Ambler classe A com uma estrutura semelhante a dos β-lactâmicos que realizam atividade intrínseca contra A. baumannii por ligação a PBP2 deste organismo. Apesar de muitas séries de casos sustentarem a indicação desta droga para o tratamento de infecções graves por A. baumannii, a dosagem ideal e o modo de administração não foram elucidados até agora. Diferentes doses foram utilizadas, mas considerando que a farmacodinâmica é semelhante a dos β-lactâmicos é recomendável pelo menos 8g do sulbactam composto (ampicilina-sulbactam) administrado não mais do que a cada 6 horas, embora o sucesso com doses mais baixas tenha sido relatado (60). Outra questão importante é que os dados sobre a cinética de muitas β-lactamases contra este inibidor de β-lactamase ainda faltam na literatura. Não se sabe se algumas β-lactamases de largo espectro não-classe A podem ter alguma atividade hidrolítica contra este composto.
7.2 CONSIDERAÇÕES NO TRATAMENTO DE CEPAS MR
Algumas opções terapêuticas permanecem disponíveis para o tratamento de A. baumannii MR. Polimixina B e E (colistina) tem sido os mais ativos e geralmente os únicos agentes terapêuticos disponíveis para isolados MR, especialmente os resistentes à carbapenêmicos. Com exceção da tigeciclina, que foi recentemente adicionado ao arsenal terapêutico contra A. baumannii MR, nenhuma nova droga capaz de contornar mecanismos de resistência conhecidos destes organismos tem sido desenvolvida. Assim, a racional utilização das poucas opções terapêuticas remanescentes é de suma importância.
A partir de uma perspectiva clínica, isolados de A. baumannii MR que apresentam resistência aos carbapenêmicos representam a maioria dos patógenos desafiantes uma vez que essas drogas são os mais potentes agentes contra esses organismos e são geralmente prescritos como o último recurso de tratamento para muitas infecções por Gram-negativos. De particular preocupação são as cepas que apresentaram resistência aos carbapenêmicos devido a mecanismos enzimáticos, isto é, a produção de carbapenemases. Como mencionado anteriormente, este potente mecanismo normalmente confere resistência à totalidade ou a quase todos os agentes β-lactâmicos e, em muitos casos, genes de codificação de carbapenemases são transportados por elementos móveis, que também carregam outros genes de resistência (60). Por outro lado, outros β-lactâmicos podem ainda ser ativos quando a resistência a carbapenêmicos é mediada por mecanismos de ação não enzimática.
8. MEDIDAS DE CONTROLE DAS INFECÇÕES
Diante de infecções pelo Acinetobacter torna-se fundamental a interrupção da cadeia epidemiológica da infecção por este agente através de medidas de controle que visam reconhecer precocemente a presença deste agente nos hospitais e evitar a disseminação, prevenindo o estabelecimento de cepas endêmicas.
As medidas preventivas consistem na intensificação de procedimentos básicos como a lavagem das mãos, instalação de dispensadores de álcool gel, cuidado e esterilização meticulosa do equipamento médico como ventiladores, material de fisioterapia, aparelhos de pressão e estetoscópio. Precauções de contato como a utilização de luvas e avental de proteção devem ser usadas no contato com pacientes e equipamentos. Treinamento de pessoal de limpeza, higiene exaustiva do leito, equipamentos e todo o ambiente relacionado ao paciente, além da utilização de antissépticos em todo procedimento de limpeza do ambiente. Separação dos pacientes colonizados dos infectados. Uso de quartos individuais ou coletivos para pacientes acometidos com o mesmo microrganismo (coorte de pacientes) com precauções especiais definidas de acordo com a via de transmissão. Implementação de cultura de vigilância e coorte dos profissionais de saúde e por fim o fechamento da unidade de internação para limpeza quando todas as medidas falharam em controlar o surto.
9. CONCLUSÃO
Nos últimos anos, as infecções por Acinetobacter têm crescido em importância e prevalência no cenário mundial devido a sua grande capacidade de adaptação e rápido desenvolvimento de resistência antimicrobiana. A pressão seletiva causada pelo uso indiscriminado de antibióticos de amplo espectro é uma das principais razões para o sucesso deste microrganismo em causar infecções e resistir às diversas classes de antibióticos, aumentando consequentemente o impacto sobre a morbidade e mortalidade dos pacientes.
Medidas preventivas rigorosas desde as mais simples como uso de luvas e lavagem das mãos até as mais complexas como isolamento de pacientes, esterilização e desinfecção do ambiente e do equipamento médico são essenciais para que o controle das infecções torne-se eficiente. Somado a tais medidas, o desenvolvimento de métodos fenotípicos é necessário para se melhor compreender os mecanismos de resistência além da quantificação do MIC para definir a dosagem antimicrobiana e o modo de administração ideais para o tratamento de cada paciente específico.
Dessa forma, é fundamental a detecção precoce das infecções por este agente para que se possa combinar o conhecimento dos mecanismos de resistência com o conhecimento das propriedades dos antibióticos, criando assim a melhor estratégia para conter o desenvolvimento do Acinetobacter enquanto aguarda-se a criação de drogas mais eficazes para o tratamento das cepas mais resistentes.
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