MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Pólipos Serreados do Cólon e Reto
Dina Isabel Sousa Campos
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ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Pólipos Serreados do Cólon e Reto
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina
Submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Estudante: Dina Isabel Sousa Campos
Aluna do 6º ano profissionalizante de Mestrado Integrado em Medicina Endereço eletrónico: up201403393@icbas.up.pt
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto
Orientador: Ricardo Jorge Marcos-Pinto, MD PhD
Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto (ICBAS-UP)
Médico Assistente Hospitalar de Gastrenterologia no Centro Hospitalar do Porto
Investigador Afiliado ao grupo de investigação em Imunologia, Cancro e Glicomedicina do Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto / Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (IPATIMUP/i3S)
Membro do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Oncologia Gastrointestinal no Centro de Investigação em Tecnologias e Serviços de Saúde (CINTESIS)
Coorientador: Tiago André Pereira Guedes, MD
Médico Interno de Formação Específica em Gastrenterologia no Centro Hospitalar do Porto
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Pólipos Serreados do Cólon e Reto
Estudante:
Orientador:
Coorientador:
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Resumo
Caraterizados por uma morfologia glandular em dentes de serra, os pólipos serreados (PS) colorretais eram previamente considerados como proliferações benignas desprovidas de potencial maligno. Contudo, estes são parte de uma via carcinogénica, distinta da via convencional adenoma-carcinoma, designada de “via serreada”.
Trabalhos recentes na área descrevem as categorias e caraterísticas moleculares de PS, a sua deteção endoscópica e estratificação de risco. A Organização Mundial de Saúde propõe subdividir os PS às categorias de pólipos hiperplásicos (PH), adenomas serreados tradicionais (AST) e lesões serreadas sésseis (LSS), das quais os AST e as LSS são precursores de carcinoma colorretal (CCR). LSS com displasia representam o PS de maior significado clínico.
A sequência pólipo serreado-carcinoma é baseada no mecanismo de mutação genética do
BRAF e expressão epigenética definida como hipermetilação de ilhas CpG em regiões promotoras de
genes. Esta hipermetilação pode levar a silenciamento de genes, como por exemplo o gene mutation
mismatch repair, MLH1, resultando na aceleração do desenvolvimento de displasia citológica e
progressão para CCR com instabilidade de microssatélites.
A avaliação de PS representa um desafio para patologistas devido à ausência de critérios inequívocos e consequente diferente interpretação. A taxa de deteção dos mesmos é também sabida como dependente do endoscopista. Entre outros, a distinção endoscópica entre LSS e PH permanece um problema. De facto, devido a variações na identificação, classificação e taxas de deteção, a prevalência de PS difere entre estudos. Além disso, a falha na identificação/distinção de PS pode resultar em vigilância inadequada e consequentemente aumento do risco de CCR de intervalo.
Se presentes em número e tamanho suficiente, os PS podem cumprir os critérios de síndrome de polipose serreada (SPS). As guidelines atuais aconselham colonoscopia de vigilância anual/bianual em doentes com SPS.
Indivíduos com PS, particularmente LSS e AST, têm um risco aumentado de neoplasia avançada síncrona e metácrona. Existe controvérsia no que toca à vigilância de lesões da classe serreada, mas cautela é necessária na atribuição dos intervalos de vigilância, especialmente à luz das preocupações relativamente a deteção e resseção incompleta.
O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão bibliográfica sobre este tópico, procurando reunir a informação mais atual e pertinente e sumarizando o estado da arte deste tipo de pólipos.
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Palavras-chave:
Pólipos do Cólon; Pólipos Serreados; Lesões serreadas; Polipose Serreada; Colonoscopia; Neoplasia colorretal
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Abstract
Characterized by a saw-tooth glandular profile, colorectal serrated polyps, had previously been regarded as benign proliferations devoid of malignant potential. However, these are part of a carcinogenetic pathway, different from the conventional adenoma-carcinoma pathway, referred to as the “serrated pathway”.
Recent studies in the area describe categories and molecular features of serrated polyps, as well as endoscopic detection and risk assessment. The World Health Organization propose subdivide serrated polyps to categories of hyperplastic polyps, traditional serrated adenomas, and sessile serrated lesions, of wich TSA and SSL are precursors to colorectal cancer. Sessile serrated lesions with dysplasia represent the most clinically significant serrated polyp.
The serrated polyp-carcinoma sequence is based on a mechanism of genetic mutation of the
BRAF and epigenetic gene defined as hypermethylation of CpG islands in gene promoter regions. This
hypermethylation can lead to silencing of genes, such as the mutation mismatch repair gene MLH1, leading to acceleration of development of cytological dysplasia and progression to CRC with microsatellite instability (MSI).
Serrated polyps evaluation represents a challenge for pathologists for lacking of univocal criteria that leads to different interpretation. Detection rates of SSP are also known to be endoscopist-dependent. Among others, endoscopic discrimination between SSP and HP remains a problem. Indeed, because of variations in identification, classification and detection rates, the prevalence of serrated polyps differs in reports. Moreover, failure to identify/discern serrated polyps may result in inadequate surveillance and hence increasing the risk of interval CRC.
If present in suficiente numbers and size, serrated polyps can meet the criteria for Serrated Polyposis Syndrome. Current guidelines advise anual/bianual surveillance colonoscopy in patients with SPS.
Individuals with serrated polyps, particularly SSL and TSA, have an increased risk of synchronous and metachronous advanced neoplasia. There is controversy over surveillance of serrated-class lesions, but attention is required in assignment of surveillance interval, especially in light of concerns regarding incomplete detection and resection.
The present work aims to conduct a literature review about this topic, seeking to bring the most recent and relevant information and summarizing the state-of-the-art of this type of polyps.
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Keywords:
Colonic Polyps; Serrated Polyps; Serrated Lesions; Serrated Polyposis; Colonoscopy; Colorectal neoplasms
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Lista de Abreviaturas
AC - adenoma convencional APC - adenomatous polyposis coli ARN - ácido ribonucleico
ASGE - sociedade americana de endoscopia gastrointestinal AST - adenomas serreados tradicionais
CCR - cancro colorretal
CIMP - CpG Island methylator phenotype DAG - displasia de alto grau
DSE - disseção submucosa endoscópica EMR - resseção mucosa endoscópica
ESGE - sociedade europeia de endoscopia gastrointestinal FIT - teste imunohistoquímico
FUSE - full-spectrum endoscopy JNET - Japan NBI Expert Team LSS - lesões serreadas sésseis
LSS-D - lesões serreadas sésseis com displasia MAP - mitogen-activated protein
MGMT - O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase Mm - milímetros
MMR - mismatch repair
MSI - instabilidade de microssatélites MSS - estabilidade de microssatélites NBI - narrow-band imaging
NICE - NBI internacional colorectal endoscopic OMS - organização mundial de saúde
PH - pólipos hiperplásicos
PHMV - pólipos hiperplásicos microvesiculares
PHRCC - pólipos hiperplásicos ricos em células caliciformes PS - pólipos serreados
PSOF - pesquisa de sangue oculto nas fezes PSP - pólipos serreados proximais
SPS - síndrome de polipose serreada TDA - taxa de deteção de adenomas Vs - versus
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Índice
Resumo ... i
Abstract ...iii
Lista de Abreviaturas ... v
Lista de Tabelas ... vii
Lista de Figuras ... viii
Introdução ... 1
Objetivos ... 3
Metodologia ... 4
Desenvolvimento ... 5
Classificação e terminologia de pólipos serreados ... 5
Interpretação da patologia e reclassificação de pólipos serreados ... 6
Epidemiologia ... 7
Caraterísticas moleculares da via serreada ... 8
Síndrome de polipose serreada ... 10
Fatores de risco ... 11
Fatores de risco não modificáveis ... 11
Fatores de risco modificáveis ... 12
Caraterísticas clínicas e aparência endoscópica de pólipos serreados ... 12
Diagnóstico ... 14
Métodos de deteção não endoscópicos ... 14
Deteção endoscópica ... 15
Exérese Endoscópica ... 18
Risco de neoplasia síncrona e metácrona ... 20
Estratégias de vigilância ... 23
Perspetivas Futuras ... 25
Conclusão ... 26
Apêndice ... 28
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Lista de Tabelas
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Lista de Figuras
Figura 1. Vias moleculares de progressão maligna propostas em pólipos BRAF e KRAS mutados…………29 Figura 2. Classificação WASP (Workgroup on Serrated Polyps and Polyposis classification) para
diagnóstico de PH, LSS e adenomas, baseada na classificação de NICE (Narrow Band Imaging
International Colorectal Endoscopic)……….30 Figura 3. Aparência endoscópica representativa de lesões serreadas do colorreto. (a) Pólipo
Hiperplásico; (b) Lesão serreada séssil; (c) Lesão serreada séssil com displasia; (d) Adenoma serreado tradicional………31
Figura 4. Imagens endoscópicas representando as principais caraterísticas morfológicas de LSS. Todas
estão localizadas proximalmente ao ângulo esplénico. (a) Lesão séssil típica com uma capa mucosa, forma de cúpula e bordos indefinidos. (b) O muco cora de vermelho sobre NBI. (c) LSS no ângulo esplénico rodeado por um aro de detritos e obscurecendo o trajeto da veia submucosa. (d) A mesma lesão vista em 5c em NBI. (e) Lesão tipo O-IIb do cólon ascendente, exibindo uma superfície em forma de nuvem. (f) A mesma lesão vista em 5e em NBI. (g) LSS plana no cólon transverso distal identificada somente por uma subtil saliência nodular da superfície da mucosa. (h) A mesma lesão vista em 5g em NBI……….32
Figura 5. LSS com displasia. (a,b) Endoscopia convencional. (a) Endoscopia convencional revelou lesão
plana com 20mm de diâmetro coberta com uma capa de muco no cólon transverso. (b) Após lavagem da lesão alvo para remoção do muco pode ver-se claramente uma lesão plana elevada com dupla elevação. (c,d) Imagens com utilização de NBI com magnificação. (c) Visualização de pontos escuros dentro das criptas na parte plana da lesão. (d) Vasos e superfície com padrão irregular podem ser vistos na parte elevada da dupla elevação. (e,f) Cromoendoscopia com magnificação com uso de coloração cristal violeta. (e) Padrão de cripta tipo II O na parte plana da lesão. (f) Padrão de cripta tipo VI
consistente com áreas com criptas irregulares pode ser observada na área duplamente elevada. A lesão foi definida endoscopicamente como LSS com displasia citológica………..33
Figura 6. LSS do cólon ascendente. (a) Imagem de colonoscopia convencional com identificação da
lesão (setas). A lesão tem 12mm de diâmetro e está coberta com uma capa de muco. (b) Imagem de cromoendoscopia após pulverização do corante índigo carmim. Os limites da lesão podem ser vistos mais claramente………..34
Figura 7. Imagens endoscópicas de LSS com 10mm localizada no orifício apendicial, ressecada em bloco
com resseção mucosa endoscópica com imersão em água. A) LSS submersa em água com setas a demonstrar os bordos da lesão. B) Alça circulando a lesão, que “flutua” debaixo de água. C) Vista de polipectomia submersa em água após resseção………35
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Introdução
O racional do plano de rastreio do cancro colorretal (CCR) assenta na deteção e remoção de lesões pré-malignas. Enquanto que o adenoma convencional (AC) é amplamente reconhecido como uma destas lesões, servindo de base aos esquemas de vigilância após polipectomia, até há cerca de uma década os pólipos serreados (PS) eram, na maioria das vezes, interpretados como pólipos hiperplásicos (PH) sem capacidade de malignização.
A transformação neoplásica que afeta o epitélio do cólon é caraterizada por duas vias distintas: a via convencional/adenomatosa e a via alternativa/serreada. Sabe-se atualmente que cerca de 20-25% dos cancros esporádicos colorretais se desenvolvem pela via serreada da carcinogénese (1) e que
esta via está entre as principais causas de cancros colorretais de intervalo e neoplasia colorretal avançada síncrona e metácrona (2, 3).
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) os PS colorretais, descritos pela primeira vez em 1996, representam um grupo heterogéneo de lesões caraterizadas morfologicamente por uma arquitetura histológica serreada (4) englobando os pólipos hiperplásicos (PH), as lesões
serreadas sésseis (LSS) e os adenomas serreados tradicionais (AST).
De entre as lesões serreadas do cólon os PH correspondem ao subtipo mais frequente e a maioria dos mesmos parece ter um curso indolente, não apresentando potencial de malignidade, devendo estes seres distinguidos de LSS pré-malignas (5). A distinção entre estes dois tipos de PS é
desafiante devido à sobreposição morfológica e problemas com a reprodutibilidade interobservador, reportada como baixa a moderada (6, 7). Apesar da elevada prevalência dos PH, as LSS são, no geral,
caraterizadas por um maior tamanho, localização ao cólon proximal, bem como uma aparência endoscópica distinta quando comparadas com PH. Já o AST é o subtipo menos comum, carateristicamente com morfologia polipóide e localizados tipicamente no colo-reto distal (8).
As LSS e os AST são ambas consideradas lesões precursoras de CCR, sendo que as LSS têm sido reconhecidas como as principais responsáveis pelas neoplasias com origem na via serreada, através de um estadio de displasia citológica (5).
Um diagnóstico preciso dos PS é crucial para uma melhor compreensão do comportamento biológico das diferentes entidades, das suas caraterísticas moleculares e para uma melhor definição de risco de progressão neoplásica.
O facto de se tratar de um tema de interesse público, com critérios de classificação atualizados recentemente e caraterísticas moleculares distintas, bem como do seu impacto numa das neoplasias
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mais prevalentes a nível mundial tornam esta revisão bibliográfica bastante pertinente na medicina contemporânea.
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Objetivos
O presente trabalho tem como objetivo a revisão da bibliografia existente sobre o tema, com posterior seleção da informação mais atual e pertinente, tendo em vista a sumarização do conhecimento existente à data. Proceder à revisão dos novos critérios de classificação da OMS e previsão do impacto da aplicação dos mesmos na prática clínica, revisão da epidemiologia, discussão dos principais mecanismos moleculares que caracterizam a via serreada da carcinogénese, breve análise da síndrome de polipose serreada, tendo mais uma vez por base os critérios de classificação recentemente atualizados, descrição das principais caraterísticas clínicas e apresentação endoscópica dos diferentes subtipos, métodos de deteção e exérese endoscópica disponíveis, avaliação do risco de neoplasia síncrona e metácrona e finalmente, análise das recomendações de vigilância.
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Metodologia
A metodologia deste trabalho foi constituída pela seleção e análise crítica de artigos de investigação e de revisões bibliográficas sobre o tema, compreendendo um período de cerca de 10 anos, desde o ano de 2010 a 2019, pesquisados com recurso a bases de dados online Medline-Pubmed, recorrendo às palavras-chave (MeSH do Index Medicus) seguintes: “Colonic Polyps”; “Serrated Polyps”; “Serrated Lesions”; “Serrated Polyposis”; “Colonoscopy”; “Colorectal neoplasms”. Cada palavra-chave foi posteriormente emparelhada com termos relacionados com pólipos serreados (sessile serrated
adenoma, sessile serrated polyp, sessile serrated adenoma/polyp, SSA, SSP, SSA/SSP, hyperplastic polyp, traditional serrated adenoma, serrated colorectal polyps, serrated pathway, serrated polyposis syndrome), com consulta das publicações consideradas de interesse.
Na seleção foram analisados títulos e abstracts, autores, revista/jornal em que foram publicados e ano da publicação tendo sido selecionados artigos no idioma inglês e português, sendo privilegiados os mais frequentemente citados e os mais recentes. Sempre que apropriado, as referências listadas nos artigos selecionados foram consultadas e analisadas individualmente tendo como objetivo a identificação de estudos adicionais. Ainda, quando alguma citação tinha potencial interesse a totalidade do artigo foi revista. Foram excluídos artigos noutros idiomas, artigos duplicados, título ou abstract não relacionados com o tema, artigos inacessíveis, artigos prévios ao ano de 2010 ou que abordassem doenças específicas não mencionadas no trabalho (como por exemplo artigos de lesões serreadas acerca da doença inflamatória intestinal). Assim, aplicando os critérios de exclusão mencionados, foram incluídas 156 referências.
Durante a redação do trabalho, foi usado o programa EndNote®, para organização das referências bibliográficas.
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Desenvolvimento
Classificação e terminologia de pólipos serreados
Nos dias de hoje encontram-se descritos pelo menos 3 subtipos de PS (9-11). A evolutiva e
constante reestruturação dos critérios da OMS com introdução de novos conceitos, faz com que a literatura existente tenha de ser interpretada de acordo, por forma a compreender as distribuições reportadas e o seu impacto clínico (8).
Relativamente aos Pólipos Hiperplásicos (PH), encontram-se atualmente descritos 2 subtipos. Os Pólipos Hiperplásicos Microvesiculares (PHMV), subtipo mais frequente, ocorrem predominantemente no cólon distal (10-15% no cólon transverso e direito) (9, 12) e os Pólipos
Hiperplásicos Ricos em Células Caliciformes (PHRCC), também mais abundantes no cólon esquerdo e de tamanho tipicamente muito pequeno (<0,5cm) (12). Na prática, a distinção de subtipos não é
necessária visto não estar provada a sua relevância clinica (9), será sim importante a sua distinção entre
mucosa normal e entre os outros tipos de PS. Quando comparada com a mucosa do cólon normal, a arquitetura dos PH está globalmente inalterada e o aspeto serreado superficial do epitélio pode cobrir os dois terços superiores das criptas (8, 13). No que toca à distinção com outros tipos de PS, os PH
classificam-se por exclusão, na ausência de parâmetros arquiteturais para LSS. Desta forma, a correta orientação do tecido na análise histológica é crucial já que as caraterísticas das LSS estão sobretudo localizadas na base da criptas (8).
As Lesões Serreadas Sésseis (LSS), anteriormente reconhecidos por adenoma/pólipos serreados sésseis, demonstram caraterísticas histológicas anormais maioritariamente geradas por centros de proliferação aberrantes (14) com perda da normal migração das células epiteliais em direção
ao lúmen da cripta, culminando numa distorção arquitetural que é caraterística de LSS e que permitem a sua distinção dos PH (13). Esta distorção pode apresentar-se como criptas horizontais, dilatadas (no
terço inferior da cripta), e/ou cuja forma serreada se estende à sua base. Basta a presença inequívoca de uma destas alterações, em uma única cripta, para fazer o diagnóstico, segundo os critérios atualizados da OMS (8). Um outro achado, sendo raro em PH e portanto distintivo e específico de LSS, é
a condição designada de prolapso mucoso, herniação das criptas, pseudoinvasão ou “epithelial
misplacement” onde as criptas podem estar presentes na muscular da mucosa ou submucosa (15).
As LSS progridem para carcinoma através de um estadio intermediário, as Lesões Serreadas
Sésseis com Displasia (LSS-D). O seu diagnóstico histológico assenta numa transição abrupta de uma
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formas de atipia citológica (13). Estão descritos 3 padrões morfológicos de displasia: o tipo adenomatoso/intestinal, o tipo serreado e a displasia de mínimo desvio (16, 17). Embora a generalidade
das LSS-D possuam um padrão indefinido de displasia, ou seja, não preenchem os requisitos de nenhum dos tipos acima mencionados, este grupo é unido por uma taxa de perda de expressão de MLH1 que ronda os 83% (17). O estudo imunohistoquímico do MLH1 é um teste auxiliar para suportar o diagnóstico
de displasia, já que a perda de expressão desta proteína numa área displásica indica uma lesão que adquiriu um fenótipo de instabilidade de microssatélite e está em alto risco de progressão rápida para carcinoma invasivo (13). No entanto, não deve ser pedido por rotina, já que, no caso de LSS com displasia
arquitetural e citológica inequívoca não irá alterar o diagnóstico final e nalguns desses casos o normal padrão de coloração poderia ser mantido (17).
A origem dos Adenomas Serreados Tradicionais (AST) é incerta, enquanto que alguns surgem
de novo, muitos parecem advir de pólipos percursores, em particular LSS e PHMV (18). Devido à sua
variável morfologia e evolução com o crescimento, é difícil definir critérios de diagnóstico restritos. O padrão de serração é possivelmente o traço mais distintivo, sendo útil na diferenciação entre AST e adenomas tubulovilosos idênticos (18). Além do crescimento protuberante ou viliforme, este tipo de
pólipos pode ainda apresentar um padrão de crescimento achatado, sendo estes tipicamente proximais com mutação BRAF e tendo uma LSS como precursor. Estudos afirmam que a morfologia plana vs protuberante é presumivelmente resultado da localização e não um fator intrínseco dos AST, indo de acordo com o facto de LSS distais também poderem ser protuberantes (18). A caraterística histológica
típica dos AST é o desenvolvimento de focos de criptas ectópicas. Observados sobretudo em lesões distais de grandes dimensões (18), estes focos desenvolvem-se fora do nicho de stem cells da base da
cripta e contêm células ativamente proliferativas com expressão epitelial aberrante de GREM1, “mesenchymal bone morphogenetic protein antagonista”. Esta expressão aberrante irá romper o gradiente morfogénico intestinal homeostático, com proliferação e acumulação de mutações somáticas e consequente capacidade de início de desenvolvimento de neoplasia intestinal (19).
O Adenoma Serreado Não Classificado foi um subtipo criado com intuito de integrar lesões serreadas displásicas que não se enquadram como AST, LSS-D ou AC (13).
Interpretação da patologia e reclassificação de pólipos serreados
Em razão de variações na classificação e taxas de deteção, a prevalência de PS difere na literatura. Diversos estudos têm avaliado a reprodutibilidade do diagnóstico histológico de lesões serreadas e concluído que esta melhora quando são aplicados critérios de diagnóstico standardizados,
7 ainda que se mantenha imperfeita, especialmente no que toca à distinção entre PH e LSS que ainda carece de subjetividade individual (20, 21).A concordância interobservador no diagnóstico de LSS vs PH é
baixa. Além disso, informação acerca da localização anatómica do pólipo influencia, por vezes, na distinção entre os diferentes tipos de PS (15).
Com a divulgação da classificação de 2010 pela OMS, cerca de 8-19% dos PH foram reclassificados como LSS (22-24). A localização e tamanho do pólipo foram fatores preditores
independentes desta classificação (22-24), assim como a idade (>65 anos), a técnica de polipectomia
utilizada (provavelmente devido ao tamanho do pólipo excisado), e a presença de adenomas avançados concomitantes, definidos como adenomas ≥ 10 mm de tamanho ou com histologia vilosa ou tubulovilosa e/ou displasia de alto grau (6, 22). Quando eram considerados apenas PH com dimensões >5
mm ou >10 mm, aproximadamente 28% e 16% dos pólipos foram reclassificados, respetivamente, como LSS (25, 26). Previamente à atualização dos critérios da OMS em 2019, Bettington et al,
baseando-se num conbaseando-senso publicado por um painel de conceituados gastroenterologistas e patologistas, previram que a aplicação da regra de 1 cripta, ou seja, 1 cripta com alterações típicas de LSS ser suficiente para o diagnóstico, resultaria num aumento de cerca de 7% na fração de pólipos serreados classificados como LSS. (27) Além de um provável aumento na sensibilidade da deteção destas lesões, os
novos critérios permitirão uma melhor concordância interobservador, que poderá ainda ser aprimorada com um treino adequado (28) e técnicas endoscópicas aperfeiçoadas com adequada
preservação da peça histológica para um correto diagnóstico (22).
Epidemiologia
Os resultados publicados na literatura são altamente variáveis, dada a evolução dos critérios de diagnóstico, classificação histológica e variações nas taxas de deteção e nas práticas de resseção entre endoscopistas. Sendo particularmente difícil retirar ilações nos estudos que agrupam todas as categorias de PS, muitos autores e grupos têm contornado estas limitações utilizando surrogate
definitions, nomeadamente lesões de grandes dimensões e/ou de localização proximal, como forma de
destacar PS clinicamente significativos (8). Todavia, estes critérios não serão particularmente sensíveis
nem específicos já que, por exemplo, LSS ou LSS-D são geralmente inferiores a 10mm e até 25% das LSS localizam-se no cólon distal, assim como a maioria dos AST (5, 29). Além disso, PH de presumível baixo
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Ainda, muitos PH distais obviamente diminutos não são removidos durante a colonoscopia, dada a ausência de potencial maligno, afetando a prevalência estimada de PH e consequentemente de PS em dados de colonoscopia e patologia (8).
No que diz respeito à prevalência baseada em dados endoscópicos, no geral, os PS contabilizam cerca de 11%-53% (nomeadamente LSS 1%-13% e AST 0,1-1,9%) de todos os pólipos detetados na colonoscopia em populações rastreadas (30). No caso de populações não selecionadas (isto é, doentes
em rastreio ou sintomáticos), os PS contabilizam 40% de todos os pólipos, as LSS 9% e AST<1% (30). Cerca
de 20-40% dos indivíduos em idade de rastreio terão pelo menos 1 PS, maioritariamente PH distais de pequenas dimensões (8, 31). É interessante notar que, no caso de serem considerados apenas centros e
endoscopistas com altas taxas de deteção de adenoma, a prevalência de LSS em doentes de risco médio submetidos a colonoscopia variou entre 13-20% (5, 32, 33), sendo razoável assumir que esta seja uma
melhor estimativa da verdadeira prevalência destas lesões. LSS displásicas são raras, representando 2-5% de todas as LSS e <0,2-5% de todos os pólipos colorretais (5, 13, 34, 35). Quando comparados com LSS, os
AST são menos suscetíveis à não deteção endoscópica já que estes tendem a ser de maiores dimensões e de reconhecimento mais fácil. Todavia, podem ser confundidos com adenomas vilosos, com consequente subestimação da sua prevalência (8). É de realçar ainda a sobreposição significativa entre
a prevalência de PS e AC. Estima-se grosseiramente que cerca de metade dos indivíduos com LSS possuem também AC síncronos (8).
Caraterísticas moleculares da via serreada
Os PS são caraterizados por alterações genéticas (mutações BRAF ou KRAS), e epigenéticas (“CpG Island methylator phenotype” (CIMP)) que cooperam no início e progressão da transformação maligna da mucosa normal para este tipo de lesões, e em seguida para CCR (Figura 1). Na generalidade dos PS, o primeiro passo da via parece ser a aquisição de uma mutação num gene que regula a via da MAP (“mitogen-activated protein”) quinase, tal como KRAS ou, na maioria dos casos, BRAF (1). Mutações
ativadoras no BRAF resultam em metilação generalizada nas ilhas CpG, designadas CIMP (8, 36, 37).
Quando uma região CpG é metilada na zona promotora de um gene a sua transcrição é inibida. Desta forma, o fenótipo CIMP resulta no silenciamento de múltiplos genes, inclusive alguns genes supressores tumorais. O fenótipo metilador pode ser categorizado como baixo (CIMP-L), alto (CIMP-H) ou negativo (CIMP-0) dependendo do grau de hipermetilação espontânea a ocorrer em diversas ilhas CpG localizadas perto da região promotora de genes supressores tumorais (37). A perda de expressão de
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MLH1, resulta em erros do “mismatch repair” (MMR) e rápida acumulação de mutações manifestada
como instabilidade de microssatélites (MSI)(38).
As neoplasias com mutação BRAF têm origem em dois tipos de PS. O mais comum é a LSS que apesar de manifestar alterações no BRAF e CIMP em graus variados, não apresenta silenciamento do
MLH1 ou MSI. É aquando do desenvolvimento de displasia citológica, com progressão a LSS-D que
poderá ocorrer o silenciamento de MLH1 e desenvolvimento de MSI (38). A altura em que o promotor
de MLH1 se torna suficientemente mutado para o silenciamento do gene poderá não ser um processo aleatório, já que diversos estudos associaram polimorfismos específicos neste promotor com a ocorrência de silenciamento induzido por metilação, como é o caso do polimorfismo MLH1-93AA (38).
Aproximadamente 75% das LSS-D possuem MSI, resultante desta hipermetilação específica (BRAF mutado com MSI). Por razões desconhecidas, em 25% não há silenciamento MLH1 (BRAF mutado com estabilidade de microssatélites (MSS)) (17). O segundo tipo é o AST. Neste, a mutação BRAF está presente
em 67% dos casos e a maioria são CIMP, sendo que, apesar do seu potencial maligno elevado o silenciamento de MLH1 é extremamente raro, tornando-o uma fonte de carcinoma BRAF mutado com MSS (38). Hipermetilação do gene supressor tumoral CDKN2A (que codifica a proteína P16) ocorre mais
frequentemente em AST do que em LSS. Na maioria dos AST BRAF mutados a expressão de P16 é perdida abruptamente em áreas de displasia e/ou carcinoma. Desta forma, o silenciamento do CDKN2A parece ser um passo crítico para a progressão maligna de AST com mutação BRAF (18).
Além dos dois subtipos moleculares de CCR com origem na via serreada, particularmente em mutações BRAF (CCR BRAF mutado com MSI e CCR BRAF mutado com MSS), já mencionados, existe ainda um terceiro tipo que, dada a raridade do seu percursor, o AST, terão pouca expressão dentro dos CCR com origem na via serreada, trata-se do CCR KRAS mutado com MSS (37, 39, 40).
A progressão para malignidade dos PS está associada com a ativação da via de sinalização WNT. O desenvolvimento dos AC também envolve ativação desta via, que é frequentemente um passo precoce da carcinogénese. Mutações truncadas no gene APC são encontradas em mais de 90% dos adenomas. Em contraste, mutações APC similares apenas se verificam em cerca de 10-15% das LSS-D e 36% dos AST, sugerindo que outros mecanismos de ativação desta via são comuns na neoplasia serreada (1).
Cancros da via serreada estão associados a mortalidade elevada e são considerados agressivos
(41). MSI é geralmente um marcador molecular de prognóstico favorável e associado a menor frequência
de doença em estadios avançados (38, 42). Cancros MSS, com origem em AST ou LSS estão associados a
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apresenta maior mortalidade em relação aos cancros BRAF mutado com MSI e KRAS mutado com MSS
(37). O melhor prognóstico associado ao subtipo BRAF mutado com MSI pode estar relacionado com o
aumento da resposta imune em tumores com MSI (44).
A caraterização de marcadores moleculares específicos para cada subtipo de PS poderá ser útil na distinção de PS com e sem potencial maligno, dada a heterogeneidade das lesões serreadas e a presença de caraterísticas morfológicas comuns aos diferentes subtipos. Recentemente, Rickelt et al avaliaram a expressão de Agrina, proteína da matriz extracelular, na muscular da mucosa dos diferentes pólipos bem como da mucosa cólica normal, através de estudo imunohistoquímico, e concluíram que a Agrina representa um novo biomarcador, com alta especificidade (97,1%) e sensibilidade (98,9%), para distinguir LSS de PH, AST e adenomas tubulares (45). Este marcador permitirá um diagnóstico mais
preciso de LSS e auxiliar nos casos de difícil diagnóstico morfológico. Um outro estudo recente definiu um painel de 7 genes (CRYBA2, FSCN1, MUC6, SEMG1, TRNP1, ZIC2 e ZIC5), por sequenciação de ARN, que além de diferenciar LSS de PH (sensibilidade 89,2% e especificidade 88,4%) poderá ser usado como biomarcador preditivo de desenvolvimento de novas LSS no futuro (46).
Síndrome de polipose serreada
A síndrome de polipose serreada (SPS) é caraterizada por múltiplos PS ao longo do colo-reto e por risco aumentado de CCR (47). Os critérios atualizados da OMS para SPS incluem: a) pelo menos 5
lesões serreadas ou pólipos proximais ao reto, todos com ≥ 5mm, sendo que pelo menos 2 devem ter ≥10mm e/ou b) mais de 20 lesões serreadas ou pólipos de qualquer tamanho distribuídos ao longo do colo-reto, com pelo menos 5 proximais ao reto. (8) O antigo critério que considerava qualquer número
de PS proximais ao cólon sigmóide num indivíduo que tenha um familiar de primeiro grau com SPS foi eliminado dos critérios mais recentes (8). Pouco se conhece acerca das alterações genéticas que
contribuem para o desenvolvimento de SPS. Uma pequena parte dos doentes com SPS apresenta mutações no gene RNF43, regulador da via WNT, e considerado um gene de alto risco para o desenvolvimento de múltiplos pólipos serreados, no entanto, a maioria dos casos de SPS não estão associados com nenhuma variante genética específica (48).
Estima-se que cerca de 1 em cada 111 indivíduos (0,9%) que realizam colonoscopia na sequência de um teste de sangue oculto imunoquímico positivo, em contexto de um programa de rastreio organizado de CCR, recebam o diagnóstico de SPS (49). É importante sublinhar que qualquer
subtipo de PS é incluído na contagem de pólipos final e que esta é cumulativa entre as várias colonoscopias (47). Doentes com SPS são tipicamente diagnosticados entre os 40 e os 60 anos de idade,
11 sem diferenças significativas entre os sexos (50, 51). Estudos de doentes com SPS relatam um risco global
de cancro variável entre 15-30%, embora este risco varie com a idade do doente, a carga e fenótipo dos pólipos, bem como a presença de caraterísticas de alto risco, nomeadamente histologia de LSS, localização proximal ou a presença de displasia de alto grau (51, 52). Ainda que o risco de CCR em parentes
de primeiro grau seja cerca de 5 vezes superior o da população geral e uma proporção significativa de doentes com SPS reportem história familiar de CCR, poucos apresentam familiares de primeiro grau com SPS (51, 53). Não estão reportadas associações com polipose gastrointestinal extracólica ou outras
neoplasias extracólicas (50, 54).
A carga de pólipos, termo que se refere geralmente ao número, tamanho e caraterísticas dos pólipos, é o principal fator para considerar se a doença é ou não abordável endoscopicamente (55). Em
2 estudos coorte de doentes com SPS, no total 296 e 434 doentes, cerca de 26,6% e 23,6% dos doentes, respetivamente, foram encaminhados para cirurgia. Nos restantes o controlo endoscópico foi alcançado em mais de 90% dos doentes, com uma média de 2 procedimentos em menos de 12 meses
(51, 52). Outras indicações para tratamento cirúrgico serão cancro, à apresentação ou durante a vigilância,
ou pólipos irressecáveis (56).
Aquando do diagnóstico deve ser considerada a referenciação a um centro especializado, visto estar demonstrado que uma correta gestão endoscópica reduz o risco de desenvolver CCR (risco cumulativo de CCR de 1,9% em 5 anos) (51). A centralização de indivíduos e famílias nestes centros
permitirá ainda uma vigilância apropriada, identificação de familiares que devem também ser sujeitos a vigilância bem como facilitar a investigação da SPS.
Fatores de risco
Fatores de risco não modificáveis
Em contraste com o que se verifica em AC, idade avançada e sexo masculino não são fatores de risco fortes para PS (57). Embora o risco seja superior em indivíduos com mais de 50 anos, este não
parece aumentar significativamente em idades além dos 50 anos (5, 47, 57). De facto, no grupo acima dos
50 anos de idade, não foi demonstrada associação significativa entre a idade e a prevalência LSS no geral, confirmando que as LSS surgem geralmente em indivíduos de meia idade e têm um tempo de latência relativamente longo (5). O risco de LSS parece ser equivalente em ambos os sexos (7, 58), com
alguns estudos a reportar uma ligeira predominância do sexo feminino para PS e LSS em particular (57).
Estudos realizados nos Estados Unidos da América e Europa apontam a raça branca como um fator de risco para LSS quando comparada com a população asiática e negra (59-61), no entanto, a pequena
12
amostra de não brancos nestes estudos possivelmente limita o poder estatístico destas comparações. Doentes com história familiar de CCR, especialmente se CCR com alterações genéticas da via serreada (por exemplo, mutação BRAF) (57), ou com história pessoal de PS, e LSS especificamente, têm também
um risco aumentado de PS no futuro (62). Ainda, encontra-se claramente estabelecido que doentes com
SPS possuem predisposição hereditária e genética para desenvolver PS e neoplasias da via serreada (57).
Fatores de risco modificáveis
Existe uma forte associação entre consumo de tabaco e PS, e LSS em particular. Indivíduos fumadores têm um risco aumentado (2,5 a 3 vezes) de PS (57, 61, 63-65) e quando se analisa o risco de LSS
este aumenta para 3,4 vezes (65) . É interessante notar que, embora LSS sejam predominantemente
encontradas no cólon proximal, o tabaco parece mais fortemente associado a PS distais, com resultados discordantes em estudos de PS proximais, sendo o significado clínico deste fenómeno incerto (8, 57, 66).
Consumo de álcool moderado e pesado aumenta significativamente o risco de PS, em 19% e 60%, respetivamente (65). Múltiplos estudos encontraram também uma associação entre o consumo de
álcool e LSS, sendo que maiores consumos estão modestamente associados com um risco aumentado (1,1 a 1,8 vezes) quando comparado com indivíduos que não bebem álcool (65, 67). Existe ainda alguma
associação entre obesidade e PS (63, 68), no entanto, os resultados entre estudos são bastante díspares
com alguns autores a reportar inclusivamente associações nulas (65, 67). Desta forma, se existir realmente
um aumento de risco este será provavelmente modesto. Existe ainda evidência de uma associação inversa entre a toma de aspirina e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e PS, com uma redução de risco de 19-23%, sobretudo no que toca a lesões proximais, sugerindo um efeito quimio-protetor em PS proximais (PSP), particularmente LSS (65). Em adição a outros fatores de risco, estudos individuais
reportaram associações entre PS pré-malignos e diabetes, nível socioeconómico elevado, suplementação de folato e toma de cálcio (67-69). No entanto, dada a evidência limitada, estes achados
são considerados inconclusivos.
Caraterísticas clínicas e aparência endoscópica de pólipos serreados
De um ponto de vista histórico, os pólipos do cólon eram divididos principalmente em adenomas e PH. Os adenomas eram considerados os únicos precursores de CCR enquanto os PH eram considerados inócuos. As estratégias de diagnóstico endoscópico focaram-se na diferenciação entre os AC e os PH. Múltiplas são as classificações capazes de diferenciar os pólipos adenomatosos dos não-adenomatosos como as classificações de Kudo, NICE (“NBI internacional colorectal endoscopic”) e JNET
13 (“Japan NBI Expert Team”) (70-72). Com o reconhecimento recente das LSS como importantes
percussores de CCR, novas estratégias de diagnóstico ótico foram desenvolvidas com o objetivo de corretamente identificar as LSS. O “Workgroup serrAted polypS and Polyposis” (WASP), combinou a classificação NICE com caraterísticas endoscópicas típicas das LSS. A avaliação proposta consiste então em primeiro lugar identificar pólipos tipo 1 ou 2 através da classificação de NICE, com avaliação subsequente da presença de caraterísticas típicas de LSS (Figura 2). Estas incluem a presença de superfície em forma de nuvem, bordos indistintos, forma irregular e presença de pontos escuros no interior das criptas (representando provavelmente a dilatação das criptas, uma das caraterísticas histológicas de LSS). A presença de pelo menos dois destes achados foi considerada suficiente para o diagnóstico presuntivo de LSS, mostrando uma exatidão diagnóstica de 84% e um valor preditivo negativo de 91% para lesões neoplásicas diminutas (73).
Endoscopicamente, PH tendem a ser de pequeno tamanho (<5mm), arredondados, pálidos, sendo tipicamente planos ou minimamente elevados e localizados predominantemente no sigmóide e reto (37, 71) (Figura 3a). São ainda classificadas de pólipos do tipo 1 de acordo com a classificação NICE.
Representam o subtipo mais frequente (80-90% dos PS) encontrando-se em mais de 50% das pessoas com idade superior a 60 anos (37, 71) (Tabela I). A maioria dos PH não apresenta potencial de malignidade,
no entanto, existe alguma evidência de que possam ser precursores de LSS, particularmente se de grandes dimensões ou localizados no cólon proximal (37).
LSS são tipicamente maiores, com um tamanho médio de 5-7mm, pálidas e a sua morfologia é
plana ou séssil (5, 29) (Tabela I). Embora mais frequentes no cólon direito estas ocorrem também no
cólon distal e reto (21), com as lesões proximais tipicamente mais planas que as distais (74). Além das
caraterísticas supramencionadas, outros aspetos que podem ser úteis na sua distinção incluem uma capa de muco amarelada sobrejacente, vista claramente como um líquido vermelho brilhante usando a técnica de NBI (Figura 4b), uma margem de detritos ou fezes em volta da lesão e obscuração da vasculatura da mucosa envolvente (75, 76)(Figura 3b e 4). A classificação NICE permite auxiliar a
diferenciar PS de AC pela sua cor mais clara, vasos ausentes/limitados bem como ausência homogénea de padrão de superfície ou um padrão de manchas escuras ou brancas de tamanho uniforme (pólipo tipo 1 vs tipo 2) (70). Porém, as LSS podem ser lesões NICE tipo 1 ou 2 sendo necessários critérios
adicionais, acima referidos, para ajudar na distinção das mesmas (77). O seu tamanho é importante já
que LSS de maior tamanho estão associadas a maior risco de transformação maligna (21). No entanto,
14
aproximadamente 25% de todos os pólipos com caraterísticas histológicas avançadas (como por exemplo displasia de alto grau) apesar do seu pequeno tamanho (29).
Considerando o potencial de malignidade das LSS é necessário estabelecer caraterísticas endoscópicas que ajudem na distinção de LSS com e sem displasia (Figura 3b e c). Um estudo recente de Murakami et al. identificou 4 aspetos endoscópicos como merecedores de suspeição: morfologia pedunculada ou semipedunculada, elevações duplas (63,4% de LSS-D vs 4,6% LSS sem displasia) (Figura 5), depressões centrais bem como uma tonalidade avermelhada (39% nas LSS-D, 3,4% sem displasia, e 85,7% quando um carcinoma invasivo está presente). A presença de pelo menos uma destas 4 caraterísticas é considerada de alta sensibilidade (91,7%) para prever displasia/carcinoma da LSS, com uma especificidade de 85,3% (78, 79). Sano et al. destacaram outros aspetos morfológicos relacionados
com LSS com displasia citológica, em particular a presença de nodularidades na superfície dos pólipos e uma morfologia parcialmente saliente são fortemente preditivos de displasia (sensibilidade: 46,2%; especificidade: 97,3%; valor preditivo positivo: 60%; valor preditivo negativo: 95,4%) (80). LSS com
displasia citológica extensa podem ser confundidos com AC pelos patologistas, levando a erros de diagnóstico (81). No passado LSS-D eram frequentemente reportadas como pólipos mistos com um
componente serreado e um componente de adenoma tubular, sabendo-se agora que ambos os componentes representam 2 estadios de uma mesma lesão com alterações moleculares diferentes dos AC (13). Esta morfologia, designada “em ovo estrelado” (porção displásica polipóide rodeada por um
anel de tecido não displásico de LSS que é mais plano), pode ser interpretada pelos endoscopistas como um AC, em vez de LSS-D, fazendo a resseção da porção protuberante apenas (82).
AST são tipicamente lesões de maior tamanho, média de 15mm, localizados predominantemente no cólon distal e reto (Tabela I; Figura 3d). Subtipo mais raro de PS, tendem a ser protuberantes e/ou pedunculados(37, 83). Microscopicamente, tal como os AC, têm sempre displasia e
acredita-se que o grau de atipia citológica seja crescente, previamente ao desenvolvimento de carcinoma (12, 84).
Diagnóstico
Métodos de deteção não endoscópicos
Os testes de rastreio do CCR não endoscópicos incluem exame das fezes, sigmoidoscopia flexível, colonografia por TC e cápsula endoscópica. Embora menos invasivos estes são geralmente considerados inferiores à colonoscopia (30).
15 O exame das fezes, nomeadamente o teste de sangue oculto nas fezes (PSOF) e o teste
imunohistoquímico fecal (FIT), apresentam baixas taxas de deteção já que os PS raramente sagram,
mesmo os de grandes dimensões (47, 85). Já o teste de DNA fecal é uma técnica não invasiva promissora.
Um teste recentemente desenvolvido que combina FIT com DNA multitarget fecal, contendo 4 marcadores de DNA fecal, mostrou uma sensibilidade de 42% para LSS de grandes dimensões (vs 5% se FIT apenas) (62). Ainda, a deteção de LSS verificada parece ser atribuída ao painel de marcadores
metilados, o que é congruente com a importância de CIMP na via serreada. Apesar de poder vir a representar um método complementar para deteção de LSS, atualmente deteta apenas uma fração de LSS de grande tamanho (85, 86). Já a sigmoidoscopia flexível não examina o cólon proximal, onde se
localizam a maioria das LSS, sendo, desta forma, provavelmente insuficiente para deteção de PS pré-malignos (87). A colonografia por TC é geralmente inferior à colonoscopia em respeito à deteção de
pólipos, especialmente no que toca a lesões planas e sésseis (0,8% vs 4,3% relativamente à deteção de LSS de alto risco), já que é dependente da morfologia e tamanho do pólipo (88). Relativamente à cápsula endoscópica os dados existentes são ainda limitados no que aos PS diz respeito, no entanto, a taxa de
deteção de PS descrita era até 1/3 inferior à colonoscopia (89).
Deteção endoscópica
A deteção de LSS corresponde a um desafio endoscópico devido aos seus bordos indistintos e morfologia plana ou séssil. Em adição, LSS tendem a localizar-se no cólon direito, uma localização que pode ser mais difícil de alcançar e examinar por completo. Existe uma variabilidade interobservador de até 18 vezes na deteção de PS clinicamente relevantes (comparando com 3 a 4 vezes para a taxa de deteção de adenomas) (5, 33, 58, 90), atribuível a fatores relacionados com o procedimento e com o
endoscopista (58, 91, 92).
• Fatores relacionados com o procedimento:
Preparação intestinal - a maioria dos estudos mostra uma relação significativa (22, 93) entre melhor
preparação intestinal e deteção melhorada de LSS, pólipos do cólon direito e lesões planas, sendo que preparações inadequadas resultam numa diminuição na deteção de LSS (93). Uma meta-análise recente
sugere que o uso de preparações intestinais com dose dividida (definidas como consumir metade da preparação no dia anterior e outra metade no dia da colonoscopia) parece aumentar a deteção de LSS com um risco relativo de 2,48 quando comparada com regimes de preparação apenas no dia anterior
16
Tempo de retirada - maiores tempos de retirada melhoram a deteção de PS (95). De facto, Butterly et al. mostraram que tempos superiores estão associados a maior deteção de PS clinicamente
relevantes (LSS ou PH proximais) com melhoria significativa notada por cada minuto acima de 6 minutos de tempo de retirada (tempo mínimo recomendado para deteção ótima de AC (96)) até um máximo de
9 minutos (95). Assim, o alargamento do tempo de retirada, acompanhado de uma inspeção detalhada,
em particular do cólon direito (repetindo exame anterógradamente ou retroflexão no ceco), pode contribuir para uma melhoria da deteção de LSS, particularmente em endoscopistas com taxas de deteção sub-ótimas (97).
Cromoendoscopia - a cromoendoscopia envolve o uso de uma solução de contraste na mucosa do cólon para facilitar a deteção, inspeção, caraterização e, ainda, a ressecção completa de lesões da mucosa (Figura 5e, 5f e 6). Vários estudos reportaram um aumento na deteção de pólipos não adenomatosos de 23% para 45% no geral, e de 9% para 16% no cólon proximal (30). Um estudo alemão
demonstrou que esta técnica melhora significativamente a taxa de deteção de PS quando comparada com a colonoscopia convencional (1,19 vs 0,49 por doente), usando o corante índigo-carmim como agente de contraste (98). Um estudo mais recente, de 2019, estudou a segurança, viabilidade e economia
da cromoendoscopia na deteção de lesões serreadas proximais numa população de risco médio sujeita a colonoscopia de rastreio, após teste de sangue oculto positivo (99). A taxa de deteção de PSP foi
significativamente maior no grupo da cromoendoscopia (12%) do que no grupo da colonoscopia convencional (6%). O exame com cromoendoscopia demorou cerca de mais 6,3 minutos que a colonoscopia convencional que poderá ser justificado pela aplicação do corante, por uma inspeção mais detalhada, bem como por um efeito de aprendizagem do exame, alertando ao reconhecimento de sinais subtis de PSP. Assim, a cromoendoscopia parece ser uma técnica promissora no auxílio à visualização de PS, no entanto, pode aumentar o tempo e a complexidade do procedimento (98). Outra
questão é que, numa nova era de colonoscópios de alta definição, com consequente uso de cromoendoscopia virtual (menos dispendiosas de tempo, como é o caso do NBI) permanece incerto se técnicas à base de corantes deverão ser utilizadas em todos os doentes em programa de rastreio, ou se deverá ser reservada para um grupo seletivo de doentes (como síndromes polipóides, doença inflamatória intestinal ou história de displasia).
17 Imagem de banda estreita (“Narrow Band Imaging”) - técnica que utiliza filtros óticos aprimorando a visualização de detalhes vasculares e da morfologia da superfície da mucosa, usando uma fonte de luz de comprimento de onda estreito (Figura 4b, 4d, 4f, 4h e 5). Este aprimoramento da imagem permite a distinção de lesões cólicas em diferentes subtipos, ajudando na deteção de PS, como é o caso da classificação NICE que permite diferenciar PS de AC (71). O uso deste sistema de classificação resultou
numa precisão de 92% em diferenciar PS e AC (71). No entanto, não é ainda consensual se o uso de NBI
resulta, no geral, em melhores taxas de deteção quando comparada com a colonoscopia standard
(100-102).
Imersão em água - o preenchimento do lúmen cólico com água durante a colonoscopia, realça as caraterísticas da superfície da mucosa. Já demonstrou ser útil nas taxas de deteção dos adenomas e diminuir a dor abdominal associada ao procedimento (103), no entanto poucos estudos avaliaram o
efeito de infusão de água na deteção de PS. Os estudos existentes demonstram uma melhor deteção de PS no cólon proximal (104) e que, quando combinada com técnicas assistidas com cap melhoram
significativamente a deteção de PSP (105). Em ambos os estudos, LSS não foram distinguidas de PH. Esta
técnica pode ainda facilitar na resseção do pólipo (106) (Figura 7).
Colonoscopia de ângulo largo e colonoscopia assistida com cap - uma variedade de técnicas diferentes estão disponíveis para aumentar o campo de visão durante a colonoscopia para auxiliar na inspeção da mucosa. A “full-spectrum endoscopy” (FUSE) aumenta o campo de visão para 330°, comparando com 170° dos endoscópios convencionais, possuindo câmaras laterais na extremidade do aparelho. Todavia, um estudo recente de Hassan et al. demonstrou que não existe diferença significativa na deteção de LSS com o uso de FUSE comparando com a visão colonoscópica tradicional
(107). A colonoscopia assistida com cap é uma técnica simples em que se utiliza um cilindro transparente
colocado na ponta do colonoscópio. Este permite a visualização de áreas de difícil acesso através da exposição das pregas cólicas, melhorando a deteção de LSS e aumentando os ângulos de visualização. Um estudo de 2015 sugere que a colonoscopia assistida por cap ofereceu uma taxa de deteção de PS significativamente maior, 12,8% vs 6,6%, comparando com a colonoscopia standard (108). Um tipo de cap é o Endocuff, munido de projeções flexíveis que permitem separar as pregas cólicas e melhorar o
campo de observação, facilitando a inspeção de áreas de difícil avaliação. Enquanto que um estudo retrospetivo, utilizando colonoscopia assistida por Endocuff, demonstrou um aumento significativo na
18
deteção de LSS vs colonoscopia standard (15% vs 3%) (109), um outro estudo randomizado do mesmo
ano verificou que não haviam diferenças significativas na deteção de PS usando o Endocuff (110).
• Fatores relacionados com o endoscopista
Como previamente referido, existe uma diferença significativa nas taxas de deteção de PS entre endoscopistas. Um recente estudo multicêntrico reportou que endoscopistas com treino especializado em gastrenterologia, endoscopistas que estavam próximos de completar o treino e, ainda, aqueles com volumes mais altos de procedimentos tinham taxas de deteção mais altas quando comparados com endoscopistas sem estas caraterísticas (111). Estes resultados demonstram que repetição e treino são
ambos contribuidores importantes para deteção adequada destes precursores neoplásicos. A taxa de deteção de adenomas (TDA) é a medida de qualidade da colonoscopia mais amplamente usada, no entanto, esta não representa necessariamente a deteção de PS. Cavicchi et al reportaram que, ao contrário da TDA, que estará amplamente dependente de caraterísticas do doente (idade, género masculino, indicação para colonoscopia após FIT positivo e história pessoal de pólipos ou cancro) a taxa de deteção PS está maioritariamente relacionada com fatores dependentes do endoscopista (como o tempo de retirada ou o volume de atividade) e desta forma deve ser um indicador de qualidade independente durante a colonoscopia (112). Várias métricas têm sido propostas para a deteção de PS,
incluindo a taxa de deteção de PSP, taxa de deteção de LSS bem como taxa de deteção de PS clinicamente relevantes (que inclui tipicamente LSS, AST e PSP). Estando a taxa de deteção de PS clinicamente relevantes e de PSP altamente correlacionadas apenas uma destas deve ser utilizada para o cálculo da taxa de deteção de PS (113). Alguns autores sugerem referências de deteção de PS de 7%
para PS clinicamente significativos e 11% para todos os PSP (114).
Exérese Endoscópica
Não existe um claro consenso acerca de estratégias de tratamento adequados. No geral, é recomendada a remoção de todos os PS, à exceção de lesões <5mm localizadas no cólon sigmóide e reto que, quando múltiplas, podem ser aleatoriamente colhidas para histologia (12). Todos os PS do
cólon proximal devem ser removidos independentemente da sua interpretação endoscópica (12).
Os princípios de resseção endoscópica são semelhantes aos dos AC no entanto, por vezes, a remoção de PS pode ser desafiante no caso de lesões grandes, planas ou cujas margens não são claras
(115). Estes aspetos técnicos podem ser responsáveis pelas altas taxas de resseção incompleta de LSS em
19 estudo prospetivo, a taxa de resseção incompleta foi de 31% para LSS vs 7% para pólipos não serreados, com valores de 48% para pólipos ≥ 10mm (116). Estas altas taxas de resseção incompleta podem explicar,
pelo menos parcialmente, a associação destes pólipos com CCR de intervalo.
Além de princípios como segurança e recorrência, as técnicas de resseção e sua indicação podem variar entre centros e dependem também da experiência e preferência do endoscopista. Centros de referência de doenças colorretais defendem que devem ser tidos em conta o tamanho, localização e o tipo de lesão bem como a evidência disponível (117). Para PS <10mm localizados no cólon
direito, técnicas de polipectomia standard podem ser usadas; em particular ansa a frio provou ser segura e efetiva, assim como ansa diatérmica(30, 118). A injeção submucosa com adição de corante
mostra-se também útil auxiliando na definição dos bordos da lesão e consequentemente na resseção adequada da mesma (8). Para lesões >10mm, a escolha da técnica apropriada depende tanto das
caraterísticas da lesão como da perícia do endoscopista. De facto, o maior risco de resseção incompleta nestas lesões de maior tamanho (116), em conjunto com as maiores taxas de complicações associadas à
remoção de PS de grande tamanho no cólon direito, sugerem a possibilidade de introdução de um limiar quantitativo tendo em vista melhores outcomes (119). Isto deverá encorajar a abordagem destas
lesões por indivíduos e centros com perícia no reconhecimento, avaliação detalhada e tratamento, tal como é recomendado pela Sociedade Britânica de Gastrenterologia (120). A mucosectomia [ou resseção mucosa endoscópica (EMR)] é uma terapêutica útil em pólipos planos do cólon e reto, sendo que a
maioria das lesões >10mm pode ser removida com sucesso usando esta técnica. Um estudo retrospetivo em que foram analisadas LSS >10mm demonstrou que a resseção mucosa endoscópica com injeção salina submucosa será uma ótima opção, com um bom perfil de segurança e eficácia e uma taxa de recorrência aceitável de cerca de 4% (121). A resseção em fragmentos (“piecemeal”) é
provavelmente de mais fácil execução para lesões >20mm; todavia, é recomendada nova colonoscopia no prazo de 3-6meses após o procedimento, para assegurar uma excisão completa, devido à alta possibilidade de malignidade coexistente e altas taxas de recorrência (117). No entanto, em centros
experientes, o risco de recorrência após resseção piecemeal é menor para LSS de grande tamanho (>20mm) que para lesões adenomatosas, apesar de não negligenciável (16% vs 6,3% após 6 meses, 20% vs 7% após 12 meses)(122). Este tipo de resseção demonstrou ser seguro e de fácil execução com uma
taxa de complicações de 5,3% (117). Por outro lado, considerando procedimentos mais complexos, como
a disseção submucosa endoscópica (DSE), o potencial benefício de uma resseção mais radical tem de ser contrabalançado por taxas de complicação maiores, com taxas de perfuração cólica de até 6-7% (123, 124) e desafios técnicos (125). A DSE é realizada por endoscopistas peritos tendo em vista a resseção em
20
bloco de PS de grande tamanho, permitindo uma boa avaliação patológica e uma taxa de cura inicial muito alta (126, 127). Assim, DSE deverá ser reservada para PS de grande tamanho consideradas de alto
risco para invasão da submucosa.
Outras técnicas têm sido propostas, no entanto, dada a falta de evidência não podem ser recomendadas por rotina, sendo necessária mais investigação para estabelecer a sua eficácia e segurança, como é o caso da resseção mucosa endoscópica underwater (106), que utiliza o
preenchimento luminal com água de modo a separar a mucosa e submucosa das camadas mais externas, eliminando a necessidade do uso de injeção submucosa; além disso, parece de fácil execução sem necessidade de treino específico (128) (Figura 7). Outro método que parece ser apropriado para lidar
com lesões planas mais pequenas é a técnica de sucção, na qual sucção é aplicada para criar uma protuberância na mucosa (pseudopólipo) de forma a facilitar a sua remoção com ansa (117).
Recentemente a polipectomia piecemeal com ansa fria, para remoção de LSS de grande tamanho em particular, mostrou também efetividade alta com o benefício importante de evitar a lesão térmica e reduzir ou eliminar o risco de sangramento pós polipectomia (129, 130).
Por último, a resseção cirúrgica é raramente necessária, no entanto, em raras circunstâncias pode estar indicada com base nas preferências do doente e/ou certas caraterísticas do pólipo (lesões não favoráveis à remoção endoscópica, tais como localização difícil, tamanho muito grande ou multiplicidade) (12).
Em suma, os resultados destes estudos indicam que na prática, resseção de PS é imperfeita e que a experiência e skills do endoscopista, assim como a escolha da técnica, são requisitos para assegurar que estas lesões, particularmente quando de grandes dimensões, são completamente removidas. Várias técnicas promissoras têm sido propostas, mas não podem ser recomendadas no presente como sendo significativamente superiores à EMR para a remoção destas lesões.
Risco de neoplasia síncrona e metácrona
Existe evidência epidemiológica consistente de que indivíduos com LSS e AST têm um maior risco de neoplasia avançada, tipicamente definida como um adenoma avançado ou CCR, síncrona e metácrona quando comparados com indivíduos sem pólipos. Doentes com LSS de base parecem ter um risco de futuros pólipos que é similar ou superior ao risco de doentes com AC (131-133). Uma meta-análise
demonstrou que doentes com LSS têm um risco 2 a 4 vezes superior de neoplasia avançada síncrona
(131, 134-136) e que cerca de 30% destes doentes têm LSS múltiplas (135). Num estudo caso controlo de base
21 aumentado em cerca de 3 vezes comparando com pacientes sem pólipos. Além disso, este era ainda maior em mulheres com LSS, doentes com LSS proximais, LSS-D ou AST (137). As implicações do
diagnóstico de AST permanecem incertas dada a sua ocorrência infrequente independentemente de outros pólipos concorrentes. Estudos prévios que sugerem um alto risco de CCR concomitante e adenomas metácronos em doentes com AST de base eram limitados por pequeno número de doentes
(13). Num estudo mais recente e de maior tamanho com doentes com AST o risco de PS metácronos, AC,
bem como adenomas de alto risco era superior ao de uma população controlo com apenas AC de base
(138).
Além do subtipo histológico, a localização, o tamanho e o número de PS parecem ser também preditores importantes de risco de neoplasia avançada síncrona e metácrona. A presença de AC concomitantes em doentes com PS atua também como um fator confundidor que necessita de ajuste em estudos de outcome. Um estudo americano reportou que doentes com PSP (PH e LSS combinados) tinham um risco 2 vezes superior de AC avançados ou múltiplos (>2) concomitantes (131). Indivíduos com PS de grandes dimensões (>10mm) possuem um risco 3 vezes maior de adenomas avançados
concomitantes e um risco 4 vezes superior de CCR a longo prazo comparando com doentes sem pólipos(131, 139). Esta associação foi confirmada por diversos estudos e permanece verdadeira mesmo
após sub-classificação destes pólipos (140). PH de grandes dimensões e LSS estão associados com
adenomas múltiplos síncronos, adenomas avançados e com LSS síncronas adicionais de grandes dimensões (131, 136, 140, 141). É importante, ainda, realçar que a presença de um adenoma avançado
síncrono faz com que a probabilidade de reclassificação de um PH em LSS seja mais do dobro (6) e que,
apesar da prevalência de adenomas avançados síncronos ser maior em doentes com PS grandes e PS proximais, PS grandes e distais estão associados a um risco 4 vezes superior de adenocarcinoma proximal, enfatizando a importância do tamanho na estratificação de risco de PS (134).
De forma similar aos adenomas, um número de PS superior ou igual a 3 parece ser um preditor independente de neoplasia avançada síncrona (141). Um estudo recente avaliou outcomes em doentes
com múltiplos PS que não preencheram os critérios de SPS. O risco de incidência de CCR nestes doentes, e seus familiares de 1ºgrau, era similar aos doentes com SPS confirmada, sugerindo um risco de neoplasia crescente com o aumento cumulativo do número de PS (142).
PS sem displasia são, sem dúvida, um fator de risco para CCR a longo termo, no entanto, o risco de malignidade a curto prazo, pelo menos em doentes sobre vigilância, parece ser baixo. Num estudo retrospetivo de um período em que as LSS eram todas classificadas como PH, “PH” grandes (>10mm) deixados in-situ não progrediram para cancro durante cerca de 11 anos de follow-up o que contraria a
