Importância da prova de Synacthen no diagnóstico diferencial de pubarca precoce

(1)

w w w . e l s e v i e r . p t / r p e d m

Revista

Portuguesa

de

Endocrinologia,

Diabetes

e

Metabolismo

Artigo

original

Importância

da

prova

de

Synacthen

no

diagnóstico

diferencial

de

pubarca

precoce

Maria

Joana

Santos

a,∗

_,

_Daniela

_Amaral

b

_,

_Catarina

_Limbert

b

_,

_Rosa

_Pina

b

_e

_Lurdes

_Lopes

b a_Servic¸_o_de_{Endocrinologia,}_Hospital_de_Braga,_Braga,_Portugal

b_Unidade_de_{Endocrinologia}_Pediátrica,_Hospital_Dona_Estefânia,_Centro_Hospitalar_de_Lisboa_Central,_Lisboa,_Portugal

informação

sobre

o

artigo

Historialdoartigo:

Recebidoa26deagostode2014 Aceitea18demaiode2015 On-linea9dejulhode2015 Palavras-chave:

Hiperplasiacongénitadasuprarrenal, formanãoclássica

Pubarcaprecoce Tetracosactido ProvadeSynacthen

r

e

s

u

m

o

Introduc¸ão: Nosdoentescompubarca precoce,o gold-standardparaodiagnósticodiferencialentre pubarcaprecoceidiopática(PPI)eaformanãoclássicadahiperplasiacongénitadasuprarrenal (HCSR--NC)éaprovadeSynacthen.Estapermitetambémestimarareservaadrenaldecortisolnosdoentescom HCSR-NC.

Objetivos: Compararascaracterísticasclínicaseperﬁlhormonalbasaldosdoentescompubarca pre-coce;avaliaraimportânciadaprovadeSynacthennodiagnósticodiferencialentrePPIeHCSR-NCena determinac¸ãodareservaadrenaldecortisol.

Materiale métodos: Estudotransversal dedoentescom pubarca precoceque realizaram prova de Synacthen.

Resultados:Foramincluídos43doentes,comidademedianade7,5anos(3,5-9,4),sendo37(86,0%)do sexofeminino.NaprovadeSynacthen,37(86,0%)foramclassificadoscomoPPIe6(14,0%)comoHCSR-NC. Nãohouvediferençassignificativasentreos2gruposquantoàscaracterísticasclínicasedoseamentos basaisdeACTH,cortisoleandrogéniosdasuprarrenal.A17-OHPbasaleestimuladafoimaiselevada nosdoentescomHCSR-NC(p=0,001ep<0,001,respetivamente)(basal:4,62±3,70ng/ml[0,80-10,50]; estimulada:35,41±24,87ng/ml[12,0-80,2])doquenosdoentescomPPI(basal:1,04±0,77ng/ml [0,22-3,80];estimulada:4,18±1,71ng/ml[1,0-8,96]).Ocut-offbasalhabitualmenteproposto(<2,0ng/ml)para adistinçãoentreestesgruposnãoopermitiuem2doentes,queapenasforamdiagnosticadosapós realizaçãodaprovadeSynacthen.DoisdoentescomHCSR-NC(33,3%)tiveramcortisolapósestimulação <18␮g/dl,revelandonecessidadedetratamentocomglucocorticoideemstress.Osdoentescom HCSR--NCcomvaloresmaiselevadosde17-OHPbasaltiveramvaloresdecortisolmaisbaixosapósestimulação (p=0,004;r=-0,43).

Conclusão:ArealizaçãodestaprovafoiútilparadistinguirosdoentescomHCSR-NCePPI,poisnenhum valorde17-OHPbasalpermitiafazerodiagnósticodiferencialdefinitivo.EmalgunsdoentescomHCSR-NC aprovarevelousecreçãoinapropriadadecortisolemstress,contribuindoparaadecisãoterapêutica.

Usefulness

of

ACTH

stimulation

test

in

the

differential

diagnosis

of

precocious

pubarche

Keywords:

Nonclassicalcongenitaladrenalhyperplasia Prematurepubarche

Tetracosactide ACTHstimulationtest

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:Inpatientswithprecociouspubarche(PP),thegoldstandardforthedifferential diagno-sisbetweenidiopathicPP(IPP)andnonclassicalcongenitaladrenalhyperplasia(NCCAH)istheACTH stimulationtest(ST);thistestalsoestimatestheadrenalcortisolreserveinNCCAHpatients.

Objectives:TocomparetheclinicalcharacteristicsandbaselinehormonalproﬁleofpatientswithPP;to determinetheimportanceofSTinthedifferentialdiagnosisbetweenIPPandNCCAHandintheevaluation oftheadrenalproductionofcortisol.

Methods:Cross-sectonalstudyofpatientswithPPwhounderwentST. ∗ Autorparacorrespondência.

Correioeletrónico:mjoanasantos@hotmail.com(M.J.Santos).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2015.05.004

1646-3439/©2015SociedadePortuguesadeEndocrinologia,DiabeteseMetabolismo.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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Results: 43patientswereincluded;medianageatdiagnosiswas7.5years[range:3.5-9.4],37(86.0%) werefemale.AfterST,37(86.0%)wereclassifiedasIPPand6(14.0%)asNCCAH.Nosignificantdifferences couldbefoundintheclinicalcharacteristicsandbaselinedeterminationofACTH,cortisoland adre-nalandrogensbetweenthegroups.Bothbasalandstimulated17-OHPlevelsweresignificantlyhigher (p=0.001andp<0.001,respectively)inNCCAHpatients(basal:4.62±3.70ng/ml[0.80-10.50]; stimula-ted:35.41±24.87ng/ml[12.0–80.2])thanIPPpatients(basal:1.04±0.77ng/ml[0.22–3.80];stimulated: 4.18±1.71ng/ml[1.0–8.96]).Nevertheless,theproposedbasalcut-offlevel(<2.0ng/ml)forthe distinc-tionbetweenthegroups,didnotallowforthisin2NCCAHpatientsthatwereonlydiagnosedafterST. TwoNCCAHpatients(33.3%)hadstimulatedcortisollevels<18␮g/dl,showingtheneedfor glucocorti-coidstresstherapy.NCCAHpatientswithhigherinitial17-OHPvaluehadlowercortisolafterstimulation (p=0.004;r=-0.43).

Conclusion:TheSTwasusefultodistinguishbetweenpatientswithNCCAHandIPP,fornobasal17-OHP levelcouldallowforadeﬁnitivedifferentialdiagnosisintheindividualpatient.InsomeNCCAHcases,it alsoshowedinappropriatecortisolsecretionunderstress,contributingtothetherapeuticdecision.

Introduc¸ão

Ahiperplasiacongénitadasuprarrenal(HCSR)éumadoençade transmissãoautossómicarecessivaqueresulta,emmaisde95%dos casos,deumamutaçãonogeneCYP21A2,quecodificaaenzima 21-hydroxilase(CYP21)1,2_._Esta_enzima_é_responsável_pela_conversão

de17-hidroxiprogesterona(17-OHP)em11-desoxicortisol,sendo este depois convertido em cortisol pela 11-beta-hidroxilase1,3_.

ExistemváriasformasclínicasdeHCSRpordéﬁcede21-hidroxilase, com gravidade diferente, dependendo da atividade enzimática existente4_._Na_HCSR_forma_não_clássica_(HCSR-NC),_descrita_pela

primeiravez em1979,estima-sequeaatividadeenzimáticada 21-hidroxilase seja de cerca de 20-50%5,6_. _Apesar _de _reduzida,

é suficiente para manter produção normal de glucocorticoi-des e mineralocorticoides, à custa da produção excessiva de androgénios4_. _A _sua _prevalência _estimada _nos _caucasianos _não

judeus éde0,1-0,2% (incidência 1:1.000),maspoderáser mais elevadaemdeterminadaspopulac¸ões,comoospovosdo Mediter-râneo,MédioOriente,judeusdaEuropadeLesteeindianos3,4,6–8_.

Manifesta-se após a infância por sinais de hiperandrogenismo, seminsuﬁciênciaadrenal,peloqueoseudiagnósticonãoétão evidentecomo naforma clássica2,6_._Pensa-se _que _esteja

subdi-agnosticadanosindivíduoscomhiperandrogenismo.5_._Por_outro

lado, muitos doentes são assintomáticos e têm normal cresci-mento,puberdadeefertilidade,sendo apenasdetetados através defamiliaresafetados3,6_._Nas_crianc¸_as,_a_HCSR-NC_é_a_causa_mais

frequentedehiperandrogenismoeapubarcaprecoce(PP)éasua formadeapresentac¸ãomaisfrequente,nomeadamenteantesdos 10 anos3,5,6,9_. _No_entanto, _em_crianc¸_as _com_PP,_a _estimativa_da

prevalência de HCSR-NCé muito discrepanteentre osestudos, variandoentre4eaté30%empopulac¸õesdealtorisco(mediana 8%)3–6,10_._A_HCSR-NC_também_pode_cursar_com_{clitoromegalia,}

alo-pecia,acnededifíciltratamento,hirsutismoeoligoamenorreia2,4,9_.

Diagnósticodiferencialdepubarcaprecoce:pubarcaprecoce idiopáticaehiperplasiacongénitadasuprarrenalformanão clássica

De acordo coma maioria dos estudos publicados, nenhuma característica clínica parece predizer a existência de HCSR--NC nos doentes com PP, sendo o diagnóstico deﬁnitivo feito laboratorialmente10_.

OsdoentescomHCSR-NCapresentamaumentodovalorbasal de17-OHP8_._No _entanto, _devido_ao _ritmo_circadiano _de_síntese

dehormonasdocórtexdaSR,asdeterminac¸õesaleatóriasde 17-OHPpodemestardentrodosparâmetrosnormaisnaHCSR-NCeo diagnósticopassardespercebido,amenosqueodoseamentoseja feitode manhãcedo,preferencialmenteentreas 7h30-8h00da

manhã3,6,7_._A_prova_de_Synacthen_{(tetracosactido),}_que_consiste_na

administraçãoendovenosade250␮gdeumanálogosintéticodos primeiros24aminoácidosdosegmentoN-terminalda adrenocor-ticotrofina(ACTH),éogold-standardparaconfirmaraexistência dedéficede21-hidroxilase2,3,5,7_._É_o_método_mais_específico_para

detetaroscasosmaisligeirosdedoenc¸aeéseguro,custo-efetivo erápido9_._Nos_doentes_com_HCSR-NC_existirá_uma_resposta_de

17-OHPexagerada60minutosapósaestimulac¸ãocomACTH(17-OHP apósestimulac¸ãoentre10-100ng/ml)2_._Existe_grande_{variabilidade}

nasindicaçõesparaarealizaçãodeprovadeSynacthennos indiví-duoscomPP.MuitosautoresdefendemqueaprovadeSynacthen deveserfeitaemtodasascriançascomPP,garantindouma sen-sibilidadede100%nodiagnósticodaHCSR-NC10_._No_entanto,_esta

estratégialevaàrealizac¸ãodeprovasdeSynacthendesnecessárias emmaisde80%dos doentescomPP.Outrosautoresdefendem que essa abordagem não éexequível eque se deve optarpela realizac¸ãodaprovaapenasnosdoentescomvalorbasalde17-OHP maiselevado,valorbasalelevadodeandrostenedionaoucomrazão dehidroepiandrosterona(DHEA)/androstenediona>16,7,10_._Foram

propostosdiferentescut-offsparaovalorda17-OHPbasala utili-zar,situando-senamaioriadosestudosentre1,5-3,0ng/dl6–9,11,12_.

Noentanto,ovalorpreditivodesteslimiaresnãoestávalidadoem crianc¸ascomPP10_.

Importânciadodiagnósticodiferencialnapubarcaprecoce

Necessidadedetratamentocomglucocorticoidesemstress

AprovadeSynacthenétambémútilparaavaliarareserva adre-naldeglucocorticoide6,8_._Apesar_de_haver_autores_que_defendem

queasíntesedecortisolemsituac¸õesdestressnãoestáafetadade formaclinicamenterelevantena HCSR-NCeque nãoháregisto demortesporinsuﬁciênciaadrenal3_,_alguns_estudos_mostraram

que,naHCSR-NC,pelomenos30%dosdoentesadultostêmuma resposta diminuídado cortisolàACTH epodem estar emrisco deinsuﬁciênciaadrenalinduzidapelostressdedoenc¸aagudaou cirurgia8_._Deste_modo,_a_pesquisa_da_reserva_de_corticoide_adrenal

estáindicadaporrotinanosdoentescomHCSR-NC8_._Os_doentes

comHCSR-NCtêmindicaçãoparatratamentocomhidrocortisona emsituaçõesdestresssea suafunçãoadrenalfor subótimana provadeSynacthen(cortisolapósestimulação<18-20␮g/dl)ou estiveriatrogenicamentesuprimida6,7,13_.

Aconselhamentogenético

OdiagnósticodaHCSR-NCassumetambémimportância relati-vamenteaoaconselhamentogenético,umavezquemuitosdoentes comHCSR-NCsãoheterozigotos compostosde2 oumaisalelos mutados.Apesardoseufenótipotraduziramutac¸ãomenosgrave,

(3)

Tabela1

Característicasclínicasdosdoentes

Global PP HCSR-NC p

Idade(anos)* _7,53_(1,98)_(3-9) _7,4_(2,0)_(3-9) _8,6_(1,6)_(4,6,7,7-9) _0,008

Sexo

Feminino(%) 37(86,0) 32(86,5) 5(83,3) NS

Masculino(%) 6(14,0 5(13,5) 1(16,7)

Idadepubarca(anos)* _5,8_(2,3)_(2,5-9) _5,8_(1,9)_(2,5-9) _6,0_(4,0)_(3,0-8,0) _NS

Peso(SD)* _1,0_(1,7)_(−1,5;_3,3) _1,1_(1,6)_(−0,5;_3,3) _0,01_(3,0)_(−1,5;_2,1) _NS

Altura(SD)* _1,4_(1,7)_(−1,7;_3,5) _1,5_(1,6)_(−0,6;_3,0) _0,4_(3,1)_(−1,7;_3,5) _NS

IMC(SD)* _0,8_(1,7)_(−1,0;_3,0) _0,9_(1,6)_(−0,7;_3,0) _0,3_(1,8)_(−1,0;_1,9) _NS

Pelopúbicoinicial

PP2(%) 39(90,7) 33(89,2) 6(100) NS

PP3(%) 4(9,3) 4(10,8) 0(0)

Peloaxilarinicial

PA1(%) 27(62,8) 23(62,2) 4(66,7) NS PA2(%) 15(34,9) 13(35,1) 2(33,3) PA3(%) 1(2,3) 1(2,7) 0(0) Acne(%) 4(9,3) 3(8,1) 1(16,7) NS Clitoromegalia(%) 1(2,3) 0(0) 1(16,7) 0,01 Hirsutismo(%) 0(0) 0(0) 0(0) NS IO-IC*_(anos) _1,1_(1,4)_(−2,8-4,8) _1,1_(1,4)_(−2,8;_4,8) _1,1_(1,9)_(−0,58;_1,6) _NS

* _Mediana_(amplitude_{interquartis)}_{(mínimo-máximo);}_NS:_não_{signiﬁcativo.}

2/3dosdoentescomHCSR-NCsão portadoresdemutac¸õesque podemcondicionaraformaclássicadadoenc¸a13,14_._Estima-se_que

oriscodeumdoentecomHCSR-NCterumﬁlhocomHCSRforma clássicaédecercade1:2406,13_;_um_estudo_francês_estimou_que

esseriscoseráde2,5%equeoriscodeterumﬁlhocomformanão clássicaéde15%1_,_{provavelmente}_devido_a_{consanguinidade}_em

determinadaspopulac¸ões6_.

Osobjetivosdestetrabalhosão:1)determinarseépossível dis-tinguirosdoentescompubacaprecoceidiopática(PPI)eHCSR-NC combaseemcaracterísticasclínicaseperfilhormonalbasal;2) determinarse existealgumvalorbasal de17-OHPque permita odiagnóstico,evitandoarealizaçãodeprovasdeSynacthen des-necessárias;3) avaliara importânciadarealizaçãoda provade Synacthennaavaliaçãodareservaadrenalenecessidadede tra-tamentodestresscomglucocorticoidenosdoentescomHCSR-NC.

Materialemétodos

Estudotransversal,emqueforamanalisadososprocessos clí-nicosdedoentesenviadosàconsultadeendocrinologiapediátrica entrenovembrode1998emarçode2013porPP(definidacomo aparecimentodepilosidadepúbicaantesdos8anosnosexo femi-ninoedos 9 anosnosexo masculino)após os2 anosde vida, tendorealizadoprovadeSynacthencomdiagnósticofinaldeHCSR formanãoclássicaoupubarca/adrenarcaprecoceidiopática.Foram excluídos os doentes com PP associada a outras etiologias, os doentescomevidênciadepuberdadeprecoce(existênciadebotão mamárioouvolumetesticular>4ml)eosdoentesque estives-semmedicadoscomqualquerterapêuticaqueinterferissecomos resultadosdaprova.

Obtiveram-se dados relativos às seguintes variáveis: apresentaçãoclínica(sexo;idadedapubarca;presençadeoutros sintomas/sinais sugestivosde virilização – acne, clitoromegalia [raparigas], hirsutismo [raparigas]); dados relativos à primeira consulta (idade, peso [desvio padrão – SD], altura [SD], índice demassacorporal[IMC][SD],estádioTanner[peloaxilarepelo púbico],diferençaentreidadeóssea[IO]eidadecronológica[IC] [IO-IC]em anos);perfilhormonal basal (ACTH [pg/ml],cortisol [_␮g/dl], _{4-androstenediona} [ng/ml],11-desoxicortisol [ng/ml], sulfato de dehidroepiandrosterona [DHEAS] [␮g/dl], 17-OHP [ng/ml],testosterona total [ng/dl]);determinações laboratoriais

apósestimulac¸ãonaprovadeSynacthen(aos60minutos)(17-OHP [ng/ml]ecortisol[␮g/dl]).

OsdoentesforamclassiﬁcadoscomotendoHCSR-NCouPPIde acordocomumvalorde17-OHPapósestimulac¸ão_≥10ng/mlou <10ng/ml,respetivamente.

Na análise e tratamento estatístico dos dados utilizaram-se osprogramas informáticos Microsoft Office Excel® eStatistical Packagefor the Social Sciences(SPSS®)versão 21.0. Naanálise descritiva,paraasvariáveisquantitativas,foramcalculadas medi-dasdetendênciacentralemedidasdedispersão.Paraasvariáveis qualitativas,apresentam-senúmerosabsolutosepercentagens.No estudodeassociaçõesentrevariáveisqualitativasutilizou-seoteste decorrelaçãodeSpearmanenacomparaçãodadistribuiçãodas variáveisquantitativasentrediferentescategoriasdeuma variá-velqualitativausou-seotesteMann-Whitney.Foiconsideradoum níveldesignificânciade0,05.

Resultados

Caracterizac¸ãodaamostra

Noperíodoanalisado,foramobservados43doentesporPPde aparecimentoapósos2anosequerealizaramprovadeSynacthen paradiagnósticodiferencial.Aidademedianadosdoentesna pri-meiraconsultafoide7,5anos(amplitudeinterquartis[AIQ]:2,0; mínimo3,5;máximo9,4).Amaioriadosdoentes(37;86,0%)era dosexofemininoeapenas6(14,0%)eramdosexomasculino.Após realizac¸ãodaprovadeSynacthen,37doentes(86,0%)foram classi-ﬁcadoscomotendoPPIe6(14,0%)comotendoHCSR-NC.

Característicasclínicaseperﬁlhormonalbasal

A tabela 1 mostra a distribuição das características clínicas dosdoentes globalmenteeporsubgrupos. Nãoseencontraram diferençasestatisticamentesignificativasentreosdoentescomPPI eHCSR-NCquantoàscaracterísticasclínicasiniciais,àexceçãoda presençadeclitoromegaliapresenteemapenasumdoentecom HCSR-NC(p=0,03)edaidadenaprimeiraconsulta(maiselevada nosdoentescomHCSR-NC)(p=0,008).

Nãoseencontraramdiferenc¸asestatisticamentesigniﬁcativas entre osdoentes com HCSR-NCe PPIquanto aosdoseamentos

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Tabela2

DoseamentosbasaisdeACTH,cortisoleandrogéniosdasuprarrenal

Determinac¸õeshormonaisbasais(0minutos) Global PP HCSR p

ACTH0’(pg/ml) 14,80(10,90) (5,90-101,00) 13,80(11,25) (5,90-101,00) 16,25(12,06) (9,17-37,00) NS Cortisol0’(␮g/dl) 8,53(4,20) (2,76-25,60) 8,60(4,33) (2,76-25,60) 6,45(5,20) (4,30-10,70) NS DHEAS0’(␮g/dl) 93,20(52,10) (23,40-281,40) 92,90(51,65) (23,40-281,40) 172,00(188,08) (30,70-246,00) NS Testosterona0’(ng/dl) 11,90(10,96) (0-108,70) 10,80(10,46) (0-108,70) 26,56(32,48) (8,60;42,20) NS 11-deoxicortisol0’(ng/ml) 1,90(1,32) (0,77-7,20) 1,66(1,27) (0,77-7,20) 2,61(1,57) (1,90-4,00) NS Androstenediona0’(ng/ml) 0,86(0,66) (0-4,26) 0,82(0,65) (0-4,26) 1,05(1,20) (0,60-2,14) NS 17-OHP0’(ng/ml) 0,93(0,93) (0,22-10,50) 0,86(0,6) (0,22-3,80) 3,82(6,36) (0,8-10,50) 0,001

*_Mediana_(amplitude_{interquartis)}_{(mínimo-máximo);}_NS:_não_{signiﬁcativo.}

basaisdeACTH,cortisoleandrogéniosdasuprarrenal.Noentanto, osvaloresbasaisdeDHEAS,testosteronaeandrostenedionaforam maiselevadosnogrupodaHCSR-NC(tabela2).

Valorbasalde17-hidroxiprogesterona

NosdoentescomPPI,ovalorbasalde17-OHPvariouentre 0,22-3,80ng/ml enos doentes comHCSR-NCentre 0,80-10,50ng/ml. Nestesubgrupodedoentes,2(33,3%)apresentaramvalorde 17-OHPbasalinferiora2,0ng/ml.Apesardeovalorbasalde17-OHP dogrupodaHCSR-NCtersidosigniﬁcativamentesuperioraodo grupocomPPI(p=0,001),nãoseencontrouumvalorde17-OHP quedistinguisse,comcerteza,os2grupos.

Afigura1mostraadistribuiçãodovalorde17-OHPbasalnos doentescomPPIeHCSR-NC(fig.1).

Avaliac¸ãodareservaadrenalnosdoentescomhiperplasia congénitadasuprarrenalformanãoclássica

Sessenta minutos após estimulação com ACTH verificou-se queosdoentescomHCSRCapresentaramvaloresdecortisol sig-nificativamente inferiores aos dos doentes com PPI (HCSR-NC: 23,66±9,21␮g/d [15,14-40,50]vs.PPI: 29,28±5,37␮g/dl [9,49-39,2])(p=0,028)(fig.2).

Analisando os doentes com HCSR-NC individualmente, verificou-se que 4 (66,7%) tiveram valores de cortisol aos 60 minutossuperioresa18␮g/dl,masosrestantes2(33,3%)tiveram uma resposta subótimada secreçãode cortisol emsituaçãode stress induzido. A figura 3 mostra os valores de cortisol após estimulaçãodosdoentescomHCSR-NC.

,00 PP idiopática 17-OHP 0’ (ng/ml) HCSR 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00

Figura1. Valorbasalde17-OHP(ng/ml)nosdoentescomPPIeHCSR-NC.

PP idiopática Cor tisol 60’ ( µ g/dl) HCSR 10,00 36 37 20,00 30,00 40,00

Figura2. Distribuic¸ãodovalordecortisol(␮g/dl)apósestimulac¸ãonos2grupos.

Seseanalisarovalorbasalde17-OHPedecortisolaos60 minu-tosnosdoentescomHCSR,verifica-sequeosdoentescomvalor maiselevadode17-OHPbasalforamosquetiveramumvalormais baixodecortisolaos60minutos daprovadeSynacthen, tradu-zindo uma menoratividadeenzimática (correlaçãode Pearson: r=-0,431;p=0,004)(fig.4),oquenãoseverificounosdoentescom PPI(correlaçãodePearson:r=0,091;p=0,591).

Discussão

Nestasérie, dos43 doentescomPPestudadoscomprovade Synacthen,6(14%)tinhamHCSR-NC.Pensamosqueestaéa pri-meira série publicadaem Portugal analisando osresultados da provadeSynacthenemcrianc¸ascomPP.Amaiorsériededoentes comPPecomprovadeSynacthenfoipublicadaem2009eincluiu 238crianc¸as,dasquais10 (4%)tinhamcritériosdeHCSR-NCna

0 Cor tisol 60 min utos (ug/dl) 0 1 15,14 16,7 19,8 25,8 40,5 24 2 3 Doente 4 5 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45

(5)

0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 4 Doente Cortisol 60’ (ug/dl) 17-OHP 0’ (ng/ml)

17-OHP 0’ (ng/ml) / cortisol 60’ (ug/dl)

6 8

Figura4.Correlac¸ãoentrevaloresde17-OHPbasalecortisolapósestimulac¸ãono

grupocomHCSR-NC.

provadeSynacthen10_._A_nossa_amostra_não_representa_todo_o

uni-versodedoentesobservadosporPP,masapenasosqueﬁzeram provadeSynacthen.

NãofoipossíveldistinguirosdoentescomesemHCSR-NCcom basenassuascaracterísticasclínicasiniciais,nomeadamenteidade deaparecimentodapubarca,distribuiçãoporsexos,IMC,estádio pubertárioinicialrelativoapelopúbicoeaxilar,presençadesinais dehiperandrogenismocomoacneehirsutismoeavançodaIO. Ape-nasaclitoromegaliafoidiferente,comumúnicocasonosdoentes comHCSR-NC.Estesachadosestãodeacordocomamaioriados estudosdescritos.Noreferidoestudofrancês10_retrospetivo_com

238criançascomPP,dasquais10(4%)tinhamHCSR-NC,também nãoforamencontradasdiferençasestatisticamentesignificativas entreos2gruposquantoaidadedapubarca,altura,peso,estádio PP enão foi encontradaassociaçãosignificativa entre diagnós-ticodeHCSR-NCesexomasculino,idadepubarca≤6anos,peso >2SD,altura>2SDePP>2naprimeiraconsulta.Nesseestudo, ape-nasoIMC>P97mostroutendênciaparasignificânciaestatísticana associaçãocomHCSR-NC10_._Torok9_,_num_trabalho_retrospetivo_de

287criançascomvirilizaçãoperipubertal,querealizaramprovade Synacthen,nãoencontrounenhumacaracterísticaclínicaespecífica dosdoentescomHCSR-NC9_._{Escobar-Morreale}12_,_num_estudo_com

270mulherescomhiperandrogenismo,dasquais6(2,2%)tinham HCSR-NC,tambémnãoencontroudiferenc¸asclínicassigniﬁcativas entreasmulherescomesemHCSR-NC12_.

ApesardeestardescritoqueascriançascomPPeHCSRtêm, geralmente,avançoIO>2,0SDrelativamenteàscriançascom adre-narca precoceidiopáticaedeterem sidodescritosaumento da velocidadedecrescimento(VC)eavançodaIOnascriançascom HCSR-NC,comriscodepuberdadeprecocecentral,encerramento dasepífisesebaixaestaturafinal,aevidênciaexistentequantoao compromissodaestaturafinalnaHCSR-NCnãoéconsensual2–4_.

Umachadoinexplicadoéadiferenc¸aencontradanaidadena primeiraconsultapois,aocontráriodoesperado,estafoi signiﬁca-tivamentemaiornogrupodaHCSR-NC.

Nestetrabalho,veriﬁcou-sequeosdoentescomHCSR-NC apre-sentavam valoresbasais de17-OHP,androstenediona, DHEASe testosteronamaiselevados,masapenasencontrámos signiﬁcân-ciaestatísticanovalorde17-OHP,provavelmentepelonúmero reduzidodedoentes.Estesdadosestãodeacordocomaliteratura, nomeadamentenoqueserefereàtestosteronaeandrostenediona, queparecemserosandrogéniosmaisfrequentementeelevadosna HCSR,depoisda17-OHP3,8,10_._No_já_citado_estudo_francês10_com₂₃₈

doentescomPP,dosquais10(4%)tinhamHCSR-NC,tambémforam encontradosvalores basaissigniﬁcativamente maiselevados de 17-OHP,androstenediona,testosteronanogrupodedoentescom HCSR-NC.Foiaindadeterminadoovalorpreditivodovalorabsoluto detestosteronaeandrostenedionanodiagnósticodeHCSR-NCe concluiu-sequeandrostenedionabasalsuperiora0,95ng/mle tes-tosteronabasalsuperiora0,15ng/mlestavamsigniﬁcativamente

associadasaodiagnósticodeHCSR-NC,masqueoseuvalor pre-ditivoerainferioraoda17-OHPbasal10_._Num_outro_estudo_com

287crianc¸ascomvirilizac¸ãoperipubertal9_,_a_DHEA_basal

mostrou--sesigniﬁcativamentemaiselevadanosdoentescomHCSR-NCdo que nosdoentes semHCSR-NC.Atestosterona foi signiﬁcativa-mentesuperiornosdoentes comHCSR-NC,mastambémestava elevadaemalgunsdoentessemHCSR-NC.Dezem21doentescom HCSR-NCtinhamtestosteronanormal,oquetambémjáfoidescrito noutrosartigos9_._Um_terceiro_trabalho15_com₂₄_mulheres_adultas

comHCSR-NCe37semHCSR-NCmostroudiferenças significati-vasentreos2gruposquantoaosníveisbasaiseapósestimulação deandrogénios,nomeadamenteDHEA,4-androstenedionae tes-tosteronabasal(totalelivre)15_._Vários_outros_estudos_mostraram

queosvaloresde17-OHPestãosigniﬁcativamenteaumentadosna HCSR-NC5,12_.

Nestes doentes, a realizac¸ão da prova de Synacthen foi importanteparaodiagnósticodeHCSR-NC,nomeadamentepor ter havido sobreposic¸ão entre os valores basais de 17-OHP nos 2 grupos. Dois doentes com HCSR-NC apresentavam valor basal de 17-OHP <2ng/ml, sendo mesmo num caso inferior a 1ng/ml.

DeacordocomasguidelinesdaEndocrineSocietyde201013_,

napopulac¸ãoemgeral,umvalorbasalde17-OHPmatinalentre 2,0-100,0ng/mltraduzprovavelmenteapresenc¸a deHCSR-NCe umvalorinferiora2,0ng/mltraduzprovavelmenteaausênciade HCSR.Noentanto,éadmitidoqueasensibilidadedestelimiaréde cercade90%,podendoumvalorinferiora2ng/mlpertenceraum doente com HCSR-NC13_. _Num _estudo _de _Armengaud _et _al.10_,

umvalorbasalde17-OHP0 >2ng/mlemcrianc¸ascomPPteve sensibilidade de 100e99% de especiﬁcidade para prever exis-tênciadeHCSR-NC10_._Torok_et_al.9_,_num_estudo_retrospetivo_de

287crianças comvirilizaçãoperipubertal,encontraram4 doen-tescomPPeHCSR-NC. Nestesubgrupo, a 17-OHPbasal média foi de 10,7ng/ml, variando entre 3,5-18,3ng/ml. Em 4 doentes comPPI,a 17-OHPbasal médiafoi de3,5ng/ml evariouentre 1,9-5,7ng/ml.Abaixode3,5ng/ml,nenhumdoentetinha HCSR--NC, acima de 20ng/ml, todos os doentes tinham HCSR. Estes autores propuseram o cut-off de 3,5ng/ml para diagnóstico de HCSR-NC,apesardeseterverificadosobreposiçãoentredoentes comesemHCSR-NCentre3,5-20ng/ml.Osautoresdeixaram, con-tudo,a ressalvadeque,emalguns casos,investigaçãoadicional (como a provade Synacthen)é necessária9_. _Num _outro _estudo

multicêntricointernacional11_com₂₂₀_doentes_do_sexo_feminino

comHCSR-NC,apenas 21(10%) tiveram valorde 17-OHPbasal <2ng/ml,nãotendosidoencontradasdiferençasnaproporçãode doentes entre os diferentes grupos etários. Este estudo incluiu 25 crianças com HCSR-NC, nas quais a 17-OHP basal mediana foi de18,8ng/ml,mas variouentre 0,2-108,3ng/ml, sendo que 2 das 25 crianças (8,0%) tinham valorinferior a 2,0ng/ml.Este estudoincluiutambémadolescentesdosexofeminino,nasquais a 17-OHPbasal medianafoide30,3ng/ml,tendo variadoentre 3,3-445,7ng/ml. Nas adolescentes o valor encontrado foi mais elevado, assim como osníveis dos restantes androgénios, pro-vavelmente devido à puberdade11_. _Na_populaç_ão _pediátrica _há

outros autores que defendemum nível basal de 17-OHP basal superiora 0,82ng/mlcomofortementesugestivododiagnóstico de HCSR-NC2_. _Ghizzoni _et _al.16 _realizaram _um _estudo _italiano

queincluiu152criançascomPP,dasquais55tinhamHCSR-NC. Quatrocrianças(7,3%)comPPeHCSR-NCapresentaramvalorde 17-OHP basal <2,0ng/ml. Nesta populaçãode crianças comPP ovalor de 2,0ng/mlteve uma sensibilidade de92,7% e especi-ficidadede 82,1%para detetarHCSR-NCem doentescomPP.O cut-offde17-OHPbasalmaissensíveleespecíficopara diagnos-ticarHCSR-NCfoi2,82ng/ml.Ocut-off de0,89ng/mlconseguiu identificar100%dascriançascomHCSR-NC,mascomperda sig-nificativadeespecificidade16_._Estes_autores_defendem_que_o_valor

(6)

basalde17-OHPnãoéútilnodiagnósticodeHCSR-NCemcrianc¸as com PP e que a exclusão deste diagnóstico só é feita através darealizac¸ãodaprovadeSynacthen16_._Conclui-se,_portanto,_que

não há consensoquanto ao limiar de 17-OHPbasal a usarem doentesemidadepediátricaeseaprovadeSynacthendeveou não ser realizada em todos os doentes com suspeita de PP. A EndocrineSociety defendequedeve serfeito umperﬁl hormo-nalcompletocomprovadeSynachtenparadiagnósticoemcasos borderline13_.

Porfim,aavaliaçãodareservaadrenaldecortisolaos60 minu-tosrevelousecreçãosignificativamentemenornosdoentes com HCSR-NC,tendo2destesdoentes(1/3)respostadecortisol subó-timaapósestimulação. NoestudodeToroketal.9_a_secreç_ão_de

cortisolaos60minutosfoisignificativamenteinferiornos doen-tes comHCSR-NC (média 12,8␮g/dl [6–22]) relativamente aos doentessemHCSR-NC(média20,5␮g/dl[6–73])(p<0,0001).Dois terçosdosdoentescomHCSR-NCtiveramvalores>12␮g/dle3 doentesentre6-9,6␮g/dl,oquedemonstraquedoentescom HCSR--NCpodemnãotersecreçãoapropriadadecortisolemsituações destress.9 _Também_Ghizzoni_et_al.16_demonstram_uma_secreç_ão

decortisolsignificativamenteinferiornosdoentescomHCSR-NC comparativamentea doentes heterozigóticosoucomPPI.Neste estudoovalormédiodecortisolapósestimulaçãonosdoentescom HCSR-NCfoide22,03±7,63␮g/dle28%dosdoentescom HCSR--NCtiveramvaloresdecortisolapósestimulação<18,12␮g/dl16_.

Estes autores defendem que nos doentes comHCSR-NC e res-postasubótimadesecreçãodecortisolapósestimulaçãodeveser consideradootratamentocomglucocorticoidesemsituaçõesde stress16_.

Vermaetal.17_,_num_estudo_com₈_doentes_com_HCSR-NC_que

fizeramprovadeSynacthen,encontraram5doentescomresposta subótimaapósestimulação(cortisolaos60minutos<18-20␮g/dl). Destes8doentes,2tinhamtidoPPeemambosarespostadecortisol aos60minutosfoisubótima.AmaioriadosdoentescomHCSR-NC desteestudomostroudiminuiçãoligeiranasecreçãodecortisol, corroborandoapossibilidadedealgunsdoentescomHCSR-NCnão teremrespostanormaldecortisolaoexercícioououtrosfatores destress.Estesautoresressalvamqueodéficedecortisolligeiro poderáounãoserclinicamenterelevante,masquealguns estu-dosrecentesapontamparaqueestesdistúrbioshormonaisligeiros possamterimplicaçõesclínicassubtis17_.

Huerta et al.15_, _num_estudo_de ₂₄ _doentes _com_HCSR-NC _e

doentessemHCSR-NC(mulheressaudáveis,semhirsutismo),não encontraram diferenças estatisticamente significativas entre os 2gruposquantoàsecreçãobasaleestimuladadecortisol,masa secreçãomedianadecortisolestimuladafoimenornasdoentes comHCSR-NC.Estaausênciadediferençassignificativaspoder-se-á deveraofactodeosdoentesaindaterematividadedaenzima 21-hidroxilase,masadmitequeépoucoprovávelqueestajustificação sejaaúnicaparaasecreçãonormaldecortisolnestesdoentes15_.

Numoutroestudo12_com_mulheres_com_{hiperandrogenismo}_que

incluiu6comHCSR-NC,ocortisolbasal eapósestimulac¸ãonão foisigniﬁcativamentediferenteentreasdoentescomHCSR-NCeo grupocontrolo12_.

Conclusão

A PP éum motivo frequente deconsulta na endocrinologia pediátrica.O diagnósticoprecoceedefinitivode HCSR-NC atra-vésda realizaçãoda provadeSynacthen permiteidentificaras criançasemqueaPPéoprimeirosinaldeumprocesso patoló-gicodevirilizaçãoeprogramarumseguimentomaisintensivo,na tentativadeanteciparoaparecimentodasconsequênciasda HCSR--NCnodesenvolvimentopubertárioecrescimento.Nascrianças comPPI,arealizaçãodaprovadeSynacthenpermitetranquilizaro

clínicoeospaiseprogramarumseguimentomenosintensivo,uma vezquenãosãoesperadasconsequênciasclínicasimportantes.Este trabalhocontribui,assim,parareafirmarqueaprovadeSynacthen éométodo dediagnósticodiferencialpreferencial,poisovalor basalde17-OHPbasalnãopermite,porvezes,essadistinçãoclara. Demonstra-se,ainda,aimportânciadaprovanadeterminaçãoda reservaadrenaleasuautilidadenaestratificaçãodosdoentese antecipaçãodassuasnecessidadesdetratamentoemsituaçõesde stress.

Responsabilidadeséticas

Protec¸ãodepessoaseanimais. Osautoresdeclaramqueos

pro-cedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos estabelecidospelosresponsáveisdaComissãodeInvestigação Clí-nicaeÉticaedeacordocomosdaAssociaçãoMédicaMundialeda DeclaraçãodeHelsinki.

Conﬁdencialidadedosdados.Osautoresdeclaramterseguidoos

protocolosdoseucentrodetrabalhoacercadapublicac¸ãodosdados depacientes.

Direitoàprivacidadeeconsentimentoescrito. Osautores

decla-ramterrecebidoconsentimentoescritodospacientese/ousujeitos mencionadosnoartigo.Oautorparacorrespondênciadeveestar napossedestedocumento.

Conﬂitodeinteresses

Osautoresdeclaramnãohaverconﬂitodeinteresses.

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