Universidade de Sao Paulo
From the SelectedWorks of Paulo A Lotufo
November, 2010
PUFA and Vitamin D and type 2 Diabetes
inflammatory markers
Paulo A Lotufo, Universidade de São Paulo
OVIDD : Efeito de ácidos graxos
Omega-3 e de
O
V
Vitamina
D em portadores de
D
Diabetes tipo
D
Outubro/Novembro 2010
Paulo Andrade Lotufo (1) Isabela Martins Bensenor(1) Rui Curi(1)
Sandra Roberta Ferreira Vivolo(1) Lígia Araújo Martini (1)
Silvana Bordin da Silva(1) Tânia Píthon Curi (2)
Maria Fernanda Cury Boaventura (2) Renata Gorjão (2)
Elaine Hatanaka (2) Sandro Hirabara. (2)
José Egidio Paulo de Oliveira (3) Valéria Bender Bráulio (3)
José Geraldo Mill (4)
Fernando de Souza Flexa Ribeiro Filho (5)
(1) Universidade de São Paulo (2) Universidade Cruzeiro do Sul
(3) Universidade Federal do Rio de Janeiro (4) Universidade Federal do Espírito Santo (5) Universidade do Estado do Pará
O diabetes como doença inflamatória
• No Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, numero de leucocitos associou-se a
incidência de diabetes em 7 sete anos de seguimento.
• Nurses´Health Study, o Women´s Health Study revelaram razões de chance bem elevadas na
comparação de valores extremos da PCR-us para indicar risco de diabetes incidente .
• Outros marcadores também foram independentemente associados em estudos longitudinais
com a incidência de diabetes como a interleucina- 6, o PAF-1 (plasminogen activator inhibitor-1), e o complemento C3 .
• No Women´s Health Study, os valores de PCR-us e de interleucina-6 quando elevados em
conjunto mostravam valor preditivo maior de casos incidentes de diabetes do que quando somente a PCR-us foi considerada na análise.
• De forma consistente com o arrazoado da interferência da inflamação no surgimento do
diabetes, um marcador antiinflamatório a adiponectina avaliado no ARIC Study mostrou relação inversa entre os seus valores e a incidencia de diabetes.
possibilidades de controle do diabetes:
ácidos graxos de origem marinha
• A adição de ácidos graxos n-3 derivados do óleo de peixe como os
eicosapentaenoico (EPA) e decahexanoico (DHA) à nossa dieta é associado a risco menor de doenças cardiovasculares em estudos epidemiológicos e outros originados na bancada de laboratório.
• Estudos observacionais e ensaios clínicos mostraram que a ingestão maior de alimentos ricos ácidos graxos poliinsaturados n-3 reduz a mortalidade
cardiovascular em indivíduos saudáveis ou com doença cardíaca prévia.
• Ensaios clínicos recente como o - Japan EPA Lipid Intervention Study – mostrou redução em um quinto de casos de síndrome coronariana aguda em indivíduos com colesterol elevado, mas não mostrou alteração da ocorrência de morte súbita. O GISSI-HF trial revelou redução de 10% na letalidade e arritmias graves em
portadores de insuficiência cardíaca .
• No Alpha Omega trial, baixas doses de EPA-DHA ou de óleos vegetais derivados do ácido α-linoleico não mostraram efeito benéfico em reduzir mortes súbitas em indivíduos com passado de infarto do miocárdio, mas subgrupo de mulheres com diabetes mostraram risco menor de arritmias fatais.
• Esses dados contraditórios indicam a necessidade de se estudar o impacto do EPA-DHA em indivíduos com diabetes, principalmente devido a revisão sistemática que revelou efeito protetor de ácidos graxos poliinsaturdos n-3 em portadores de
vitamina D e diabetes
• Recentes evidências sugerem que a homeostase da vitamina D e cálcio está
associada com uma variedade de desfechos não-ósseos incluindo o diabetes tipo 2. • Embora a vitamina D no organismo humano seja proveniente especialmente da
síntese cutânea desencadeada pela radiação ultravioleta, a dieta também é fonte importante desse mineral.
• Revisão recente revelou que deficiência de vitamina D altera a secreção de insulina e predispõe a intolerância à glicose. É possível que tal efeito seja
dependente de ativação direta no receptor (VDR), mas não se pode afastar que ocorra indiretamente via metabolismo do cálcio. Células pancreáticas expressam VDR e respondem à 1,25(OH)2D in vitro aumentando a secreção insulínica.
• Estudos observacionais como o Nurses´ Health Study sugerem efeito protetor de dietas com alto conteúdo de derivados de leite e de vitamina D no risco de
desenvolvimento de diabetes tipo 2.
• Porém, ensaios clínicos que suplementaram a dieta com vitamina D mostraram resultados contraditórios em revelar efeitos benéficos no metabolismo da glicose.
objetivos e metas
• Primário: redução dos marcadores inflamatórios
O uso isolado ou conjunto de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e de
vitamina D reduzem a atividade inflamatória em indivíduos com diabetes
tipo 2.
O estudo avaliará vários marcadores inflamatórios, mas a variável principal
considerada no cálculo do tamanho da amostra será a proteína C reativa
ultra-sensível.
• Secundário: redução da resistência à insulina.
• O uso isolado ou conjunto de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e de
vitamina D reduzem a resistência a insulina em indivíduos com diabetes
tipo 2, comparando as variações entre a linha de base e o final da
intervenção.
• Secundário: perfil lipídico
• O uso isolado ou conjunto de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e de
vitamina D alteram o perfil lipidico de indivíduos com diabetes tipo 2,
comparando as variações entre a linha de base e o final da intervenção.
métodos
• (1) Recrutamento: O estudo será inicialmente nos centro proponente e
colaboradores com delineamento 2x2 fatorial, controlado, duplo-cego, “double-dummy” testando a ação dos ácidos graxos ômega-3 (DHA/EPA) e da vitamina D (25OH D) em homens e mulheres com idade entre 50 e 69 anos, que tenham diagnóstico de diabetes tipo 2 metabolicamente estáveis em tratamento com metformina e/ou sulfoniluréia, com hemoglobina glicada < 8,5 %, a ser realizado em conformidade com as “Boas Práticas Clínicas”. Os participantes assinarão o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participar desde o recrutamento. • (2) Run-in: os participantes participarão de uma semana de run-in com 1,0 g da
combinaçõ EPA/DXA e outra semana com 200 UI vitamina D.
• (3) Washout: entre aqueles participantes que desejam continuar o estudo e que não apresentam intolerância ou hipersensibilidadade será estabelecido uma
métodos
• (4) Linha de base : os pacientes serão submetidos a avaliação com
(a) questionário: dados sócio-demográfico, inquérito de morbidade, avaliação de risco cardiovascular, história de exposição solar, utilização de medicamentos, recordatório alimentar de 24 horas;
(b) antropometria (peso, altura, circunferência abdominal e do quadril); • (c ) medida de pressão arterial;
• (d) eletrocardiografia com variabilidade de frequencia cardíaca
• (e) dosagens laboratoriais: glicemia, insulina, hemoglobina glicada, cretinina, leucograma, eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, fósforo), vitamina D,
paratormonio, perfil lipídico (colesterol total, frações HDL, LDL, triglicérides, apolipoproteinas e ácidos graxos livres).
• (f) marcadores inflamatórios: proteína C reativa ultra-sensível, selectina E,
prostaglandina E2, leucotrieno B4, resolvina E, resolvina D, TNF-alfa, interleucina-6 e interleucina-10)
métodos
• (5) Aleatorização: os participantes com os exames completos na linha de base serão alocados de forma aleatória em dois sorteios independentes:
• - administração de 3,0 (três gramas) de ácidos graxos ômega-3 ou seu placebo; • - 3000 UI de vitamina D ou seu placebo; e retornarão para avaliação após 2, 8, e
16 semanas para avaliações agendadas de eficácia, segurança e adesão, com a realização dos exames finais ao término da semana #16.
• (6) visita semana #2: os participantes serão convocados verificação de adesão aos medicamentos e identificação de efeitos adversos.
(7) visita semana #8: os participantes serão reavaliados com medida de peso e
pressão arterial e, dosagem de glicemia, insulina, vitamina D, paratormonio, cálcio iônico, proteína C reativa ultra-sensível.
• (8) visita #16 (final):
(a) questionário: história de exposição solar no período, utilização de medicamentos, e novo recordatório alimentar de 24 horas;
antropometria (e) dosagens laboratoriais: glicemia, insulina, hemoglobina glicada, cretinina, leucograma, eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, fósforo), vitamina D, paratormonio, perfil lipídico (colesterol total, frações HDL, LDL, triglicérides e ácidos graxos livres) , marcadores inflamatórios (proteína C reativa ultra-sensível, selectina E, prostaglandina E2, leucotrieno B4, resolvina E, resolvina D, TNF-alfa, interleucina-6 e interleucina-10) e microalbuminúria
critérios de inclusão
• (1) mulheres e homens entre 50 e 69 anos.
• (2) Diagnóstico de diabetes tipo 2 baseado nos critérios do Report of the
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
com no máximo cinco anos de diagnóstico.
• (3) ausência de suplementação com óleo de peixe, vitaminas, suplementos
nutritivos, fitoterapia nas duas semanas anteriores ao recrutamento e
durante todo o período o estudo.
• (4) Não estar em uso de terapia de reposição hormonal.
• (5) intenção de manter moradia na cidade durante todo o estudo.
• (6) Concordar com o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e
assiná-lo.
critérios de exclusão
•
Critérios de exclusão:
•
(1) uso de insulina para controle glicêmico.
•
(2) história prévia de infarto do miocárdio prévio, procedimento de
revascularização miocárdica, insuficiência cardíaca, doença arterial
periférica, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial e cirurgia redutora do
estômago.
•
(3) histórico de abuso de álcool ou uso semanal superior a 14 unidades
semanais (1 unidade = 1 cerveja, uma taça de vinho, ou uma dose de
uísque ou aguardente).
•
(4) história de câncer, exceto com critério de cura superior a dez anos.
•
(5) creatinina sérica >1,8 mg/dl.
•
(6) doenças crônicas de natureza infecciosa com tuberculose, aids,
hanseníase, ou inflamatória como artrite reumatóide, auto-imune como
lupus eritematoso ou outra condição que exija uso continuado de
anti-inflamatórios não-hormonais ou hormonais.
amostra
• O cálculo amostral baseou-se na redução em 20% do valor basal da proteína C reativa ao final de 16 semanas de intervenção. Para sua determinação partiu-se dos seguintes pressupostos: 80% de poder estatístico e nível de significância de 5% .
• Utilizou-se como base estudo prévio realizado no mesmo Centro de Pesquisa Clínica (“Avaliação do Grau de Aterosclerose em Adultos e Crianças”) onde 44
participantes com diagnóstico confirmado de diabetes tipo 2 foram avaliados com resultados de proteína C reativa ultra-sensível.
• Com a variância dos valores da PCR dessa amostra que será muito semelhante a ser estudada, obteve-se o valor de 353 participantes em cada braço, o que totaliza 706 participantes e, com arredondamento chegou-se ao número de 720
participantes.
• Para a fase de run-in calcula-se uma perda de um terço como se observa em outros ensaios clínicos.
• Considerando-se a necessidade de 720 participantes, a proposta de recrutamento será de 1000 participantes. Esse objetivo de recrutamento inicial poderá ser alterado se a desistência após o run-in for menor do que a proporção estimada.
