UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
ARETUZA FERNANDES MOREIRA SILVA
ANÁLISE DOS EFEITOS AGUDOS E/OU TARDIOS EM CRIANÇAS, ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS SUBMETIDOS À RADIOTERAPIA CONFORMACIONAL PARA O TRATAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN
CAMPINAS/SP
ARETUZA FERNANDES MOREIRA SILVA
ANÁLISE DOS EFEITOS AGUDOS E/OU TARDIOS EM CRIANÇAS, ADOLESCENTES E ADULTOS JOVENS SUBMETIDOS À RADIOTERAPIA CONFORMACIONAL PARA O TRATAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de mestra em ciências, na área de concentração Saúde da Criança e do Adolescente
Orientadora: Profª Dra. Simone dos Santos Aguiar
Este exemplar corresponde à versão final da dissertação defendida por Aretuza Fernandes Moreira Silva e orientada pela Profª Dra. Simone dos Santos Aguiar
CAMPINAS – SP
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
ARETUZA FERNANDES MOREIRA SILVAORIENTADOR: SIMONE DOS SANTOS AGUIAR
MEMBROS:
1. PROF. DR. SIMONE DOS SANTOS AGUIAR
2. PROF. DRA. CÉLIA BEATRIZ GIANOTTI ANTONELI
3. PROF. DRA.KATIA APARECIDA DE BRITO EID
Programa de Pós-Graduação em Saúde da criança e do adolescente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho a minha Família que tanto me incentivou
AGRADECIMENTOS
Sou muito grata a todos àqueles que com amor e paciência me conduziram para a realização desta dissertação.
Agradeço a Deus que em tantos momentos de dificuldade para escrever me inspirou com seu amor de Pai.
À minha orientadora Profa. Dra. Simone dos Santos Aguiar que pacientemente me guiou nesta longa jornada, colaborando na construção do meu conhecimento e agregando sabedoria à minha profissão.
Ao meu esposo Ricardo pela dedicação, compreensão, ajuda, incentivo, disponibilidade, amor e paciência durante todos esses anos de estudo, para que eu pudesse concretizar mais esta etapa na minha carreira.
Ao meu filho Murilo que abdicou tantas vezes do meu aconchego por estar atarefada entre artigos e pesquisas.
Aos meus pais pelo incentivo e por sempre confiarem em mim.
Às minhas irmãs, cunhado(a)s e sobrinha(o)s que souberam entender tantas vezes a minha ausência para a conclusão deste sonho.
Aos sogros que muitas vezes realizaram minhas tarefas para que eu pudesse realizar esta.
À minha companheira de Mestrado Camila Parentoni que dividia comigo as angústias de tantos afazeres e estudos.
À amiga Vânia Biaggio pelo incentivo e bons conselhos nos momentos de desânimo. À Maria Vedovato, Regina Holanda de Mendonça e Alessandra Salgado que souberam transmitir com tranquilidade seus conhecimentos estatísticos.
Ao Centro Infantil Boldrini que permitiu meu crescimento profissional.
Por fim, a todos os colegas, professores e amigos que de alguma forma contribuíram para a conclusão desta jornada.
EPÍGRAFE
“Enquanto estiver vivo, sinta-se vivo. Se sentir saudades do que fazia, volte a fazê-lo. Não viva de fotografias amareladas... Continue, quando todos esperam que desistas. Não deixe que enferruje o ferro que existe em você. Faça com que em vez de pena, tenham respeito por você. Quando não conseguir correr atrás dos anos, trote. Quando não conseguir trotar, caminhe. Quando não conseguir caminhar, use uma bengala. Mas nunca se detenha.”
RESUMO
Introdução: Taxas de sobrevida de cinco anos em pacientes tratados para o linfoma de Hodgkin (LH) chegam a quase 95%, entretanto, existe um risco aumentado do aparecimento de efeitos tardios relacionados ao tratamento com quimioterapia e radioterapia. Tumores da infância são altamente radiossensíveis por apresentarem alto grau de proliferação celular. Assim, a prática da radioterapia nestes pacientes é cercada de características peculiares devido aos efeitos colaterais aos diferentes órgãos e tecidos em desenvolvimento. Os efeitos agudos aparecem durante o tratamento ou em um período imediatamente posterior à radiação e em geral são reversíveis. Os efeitos tardios ocorrem meses ou anos após o fim da terapia, resultando em incapacidade permanente e piora da qualidade de vida.
Objetivo: Verificar a ocorrência dos efeitos agudos e/ou tardios em pacientes pediátricos tratados com radioterapia conformacional para o tratamento do linfoma de Hodgkin.
Material e Método: Estudo retrospectivo dos prontuários médicos e de enfermagem dos pacientes sobreviventes tratados com radioterapia conformacional para o linfoma de Hodgkin no período de julho de 2007 a dezembro de 2010 e que estão em acompanhamento na Clínica Após Término de Terapia (CATT). Os efeitos agudos e tardios foram avaliados através desta revisão, de acordo com os critérios da Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).
Resultados: O tempo de follow-up dos pacientes foi de 5,1 anos. Dos 53 pacientes analisados, 88,7% apresentaram um ou mais efeitos agudos relacionados à radioterapia, sendo a radiodermatite o efeito mais incidente, com 51,1% dos casos. Em relação aos efeitos tardios, 81,1% apresentaram alguma alteração permanente, sendo o mais comum o hipotireoidismo subclínico, com 74,4%. Não houve diferença estatística entre as doses de RT, idade e estadiamento. Houve associação significativa entre o sexo feminino e a radiodermatite, mucosite e xerostomia. A associação também ocorreu entre o campo torácico irradiado e a ocorrência de radiodermatite, odinofagia, tosse e vômito. Houve associação significativa entre o esquema 1 de QT e dose de RT cervical e o aparecimento de distúrbios da tireóide.
Conclusão: 88,7% dos pacientes que receberam radioterapia conformacional para o LH apresentaram efeitos agudos, sendo o mais frequente a radiodermatite, seguido da odinofagia e náuseas/vômitos. 81,1% dos pacientes apresentaram efeitos tardios, com maior freqüência do hipotireoidismo subclínico.
Palavras chaves: Linfoma de Hodgkin, radioterapia, toxicidade aguda, efeitos a longo-prazo
ABSTRACT
Introduction: Five year survival rates of patients treated for Hodgkin's lymphoma (HL) reaches almost 95%, however, there is an increased risk of late onset effects related to chemotherapy and radiotherapy for the treatment. Childhood tumors are highly radiosensitive for their high degree of cell proliferation. Thus, the practice of radiation therapy in these patients is surrounded by peculiar characteristics due to side effects to various organs and tissues in development. The acute effects appear during treatment or in a period immediately after radiation and generally are reversible. Late effects occur months or years after the treatment, resulting in permanent disability and poor quality of life.
Objective: This study is to verify the occurrence of acute and / or late effects in children, adolescents and young adults undergoing conformal radiotherapy for Hodgkin's lymphoma.
Material and Methods: A retrospective study of medical records of surviving patients treated with conformal radiotherapy for Hodgkin's lymphoma in the period July 2007 to December 2010 and followed at Clinical Therapy After Termination (CATT). The acute and late effects were evaluated through the review, according to the RTOG criteria. Results: The follow-up time of the patients was on average 5.1 years. Of the 53 survivors analyzed, 88.7% had some acute effects related to radiotherapy, radiodermatitis being the most prevalent effect in 51.1%. Regarding to late effects 81.1% had some permanent being, the most common subclinical hypothyroidism, 74.4%. There was no statistical difference between the RT doses, age and stage. There was no statistical difference between the RT doses, age and stage.There was a significant association between female and radiodermatitis, mucositis and xerostomia. The association also occurred between the irradiated thoracic field and the occurrence of radiodermatitis, sore throat, coughing and vomiting. There was a significant association between the scheme 1 QT and cervical RT dose and the appearance of thyroid disorders.
Conclusion: 88.7% of patients receiving radiotherapy for conformational HL had acute effects being the most frequent radiodermatitis (51.1%), followed by odynophagia (48.9%) and nausea / vomiting (36.2%). 81.1% of patients had late effects, where the most frequent was subclinical hypothyroidism (96.9%).
LISTA DE TABELAS E QUADROS
Tabela 1: Imunofenótipo dos subtipos histológicos do linfoma de Hodgkin 16 Tabela 2: Sistema de estadiamento de Ann Arbor para o linfoma de Hodgkin 19 Tabela 3: Distribuição da população estudada segundo sexo, efeitos agudos e efeitos tardios (n=53) 43 Tabela 4: Subtipo histológico da doença conforme idade da população analisada 45 Tabela 5: Estadio da doença conforme idade da população analisada 46 Tabela 6: Campos irradiados conforme sexo e estadio da doença da população
analisada 47 Tabela 7: Incidência dos efeitos colaterais agudos na população analisada 48 Tabela 8: Incidência dos efeitos colaterais agudos em pacientes do sexo feminino (n=25) 49 Tabela 9: Incidência dos efeitos colaterais agudos em pacientes do sexo masculino (n=22) 50
Tabela 10: Incidência dos efeitos colaterais agudos em pacientes que realizaram boost 51
Tabela 11: Associações estatísticamente significativas (p valor) 52 Tabela 12: Incidência dos efeitos tardios e tempo médio em dias para ocorrência dos sintomas 53 Quadro 1: Critérios da RTOG para efeitos agudos da radioterapia 26 Quadro 2: Critérios da RTOG para efeitos tardios da radioterapia 30
LISTA DE ABREVIATURAS
LH Linfoma de Hodgkin
CRS Células de Reed Sternberg HIV Human Immunodeficiency Virus EBV Epstein Barr Virus
PET-CT Positrons Emission Tomography VHS Velocidade de Hemossedimentação PCR Proteína C Reativa
RT Radioterapia QT Quimioterapia ET Efeitos tardios
ABVD Adriamicina, Bleomicina, Vimblastina, Dacarbazina COPP Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona OPPA Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Adriamicina OEPA Vincristina, Etoposide, Prednisona, Adriamicina VAMP Vimblastina, Doxorrubicina, Metotrexate, Prednisona DBVE Doxorrubicina, Bleomicina, Vincristina, Etoposide DNA Desoxyribunucleic Acid
3D Tridimensional 2D Bidimensional
IMRT Intensity Modulated Radiotherapy VMAT Volumetric Arc Therapy
EA Efeitos Agudos
RTOG Radiation Therapy Oncology Group CATT Clínica Após Término de Terapia CIB Centro Infantil Boldrini
BEACOPP Bleomicina, Etoposide, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
LISTA DE FIGURAS E GRÁFICOS
Figura 1: célula de Reed Sternberg multinucleada 15
Figura 2: Imagem de tomografia computadorizada evidenciando tumor em mediastino e imagem de PET-CT com captação do FDG-18 no mesmo tumor 18
Figura 3: Imagem do PET com captação do FDG-18 na região cervical, supra e infradiafragmática 20
Figura 4: Campo de irradiação mantle 24
Figura 5: Campo de irradiação supradiafragmático 24
Figura 6: Campo de irradiação baço 25
Gráfico 1: Distribuição entre os sexos da população analisada 43
SUMÁRIO DEDICATÓRIA 5 AGRADECIMENTOS 6 EPÍGRAFE 7 RESUMO 8 ABSTRACT 9
LISTA DE TABELAS E QUADROS 10
LISTA DE ABREVIATURAS 11
LISTA DE FIGURAS E GRÁFICOS 12
1. INTRODUÇÃO 14 2. JUSTIFICATIVA 36 3. OBJETIVO 37 3.1 Objetivo Geral 37 3.2 Objetivo Específico 37 4. MATERIAL E MÉTODO 38 4.1 Método para avaliação dos efeitos agudos e tardios: 40
4.2 Ética 41 5. RESULTADOS 42 6. DISCUSSÃO 55 7. CONCLUSÕES 63 8. REFERÊNCIAS 64 9. ANEXO 73
9.1 Tabelas dos cálculos estatísticos (p valor) 73 9.2. Parecer consubstanciado CEP 117
1. INTRODUÇÃO
O linfoma de Hodgkin (LH) é uma doença maligna dos linfonodos e sistema linfático. Ela foi descrita pela primeira vez em 1832 por Thomas Hodgkin, que verificou que alguns dos seus pacientes apresentavam um crescimento anormal dos linfonodos, e intitulou a doença como uma “aparição mórbida nas glândulas absorventes (linfonodos) e baço”. Entretanto, os pesquisadores estavam preocupados em diferenciar esta doença inflamatória da infecção ou hipertrofia idiopática do sistema linfático.(1)
Até metade do século XIX, o diagnóstico da doença dependia da morfologia microscópica, onde foi reconhecido que células gigantes anormais estavam presentes no material do LH.
Em 1898 Sternberg e em 1902 Reed descrevem definitivamente a histologia do LH. Reed particularmente descreve a célula gigante multinucleada, e refuta a idéia de se tratar de uma forma incomum de tuberculose, apesar da frequente associação das duas doenças no mesmo paciente.(1)
Com o passar dos anos, apesar do LH ser reconhecido como doença maligna, atribuía-se a ele o potencial infeccioso ou de etiologia auto-imune. Porém, com as técnicas bem sucedidas do cultivo das células de Reed-Sternberg (CRS), demonstrou-se definitivamente a natureza maligna da célula e reforçou-se a descrição de que o LH era realmente uma desordem maligna.(1)
As CRS, linfócitos, histiócitos e suas variações constituem as células malignas do LH. Atualmente, sabe-se que as células malignas do LH correspondem a 1% da população total de células do tumor. A maioria das neoplasias se compõe de células de infiltrado inflamatório e fibrose. As CRS e suas variações são importantes para realizar o diagnóstico do LH. Sua forma clássica é definida como uma célula grande, de citoplasma abundante e núcleos múltiplos ou multilobulados, com a formação de um halo claro ao redor dos nucléolos, com aspecto semelhante aos “olhos da coruja”. Existem variações das CRS (células lacunares e pleomórficas) e outras similares que podem aparecer em processos neoplásicos e reativos como a mononucleose, linfoma não-Hodgkin e sarcomas.(2)
Figura 1: célula de Reed Sternberg multinucleada – “olho de Coruja” (Anatpat – Unicamp)
A descrição histopatológica do LH foi classificada pela primeira vez em 1944 por Jackson e Parker, de três formas: paragranuloma, granuloma e sarcoma, equivalentes a predominância linfocitária, esclerose nodular e depleção linfocitária.
Atualmente são reconhecidos cinco subtipos histológicos: com a denominação de linfoma de Hodgkin clássico (marcadores CD15 e 30 positivos) estão agrupados os subtipos esclerose nodular, celularidade mista, depleção linfocitária e rico em linfócitos. O subtipo predomínio linfocitário nodular constitui menos de 5% dos casos (marcador CD20 positivo).(3,4)
Nos casos do subtipo rico em linfócitos, a organização do gânglio linfático encontra-se parcial ou completamente destruída. A aparência benigna dos linfócitos pode levar erroneamente ao diagnóstico de hiperplasia reacional.
O subtipo esclerose nodular se caracteriza pela variação lacunar das CRS, cápsula do linfonodo, bandas de colágeno formando nódulos ganglionares, geralmente cervicais, supraclaviculares e mediastinais.
No subtipo celularidade mista as CRS e suas variações são abundantes, com um fundo inflamatório que agrega linfócitos, eosinófilos, plasmócitos, histiócitos e células reticulares malignas, podendo ocorrer alguns pontos de necrose.
O subtipo depleção linfocitária, raro em crianças, é mais encontrado em pacientes infectados pelo HIV. Caracteriza-se pela presença de múltiplas células reticulares malignas, CRS e infiltrado linfocitário limitado.(2)
Tabela 1: Imunofenótipo dos subtipos histológicos do linfoma de Hodgkin Antígeno Predominância Linfocitária Esclerose Nodular Celularidade Mista Depleção Linfocitária CD45 (LCA) + - - - CD30 (KI-1) - (+) + + + CD15 - + + + CD20 + - (+) - (+) - (+) EMA - + / - - - ALK - - - -
Fonte: Adaptado WHO classification, 2008.
A distribuição dos subtipos histológicos varia entre grupos de idade, com adultos jovens mostrando uma grande proporção de esclerose nodular comparados com adultos mais velhos. O subtipo celularidade mista aparece em aproximadamente 30% dos casos de LH infantil, sendo mais incidente em crianças menores de 10 anos e em doenças mais avançadas.(2,6)
A incidência da patologia ocorre de três formas distintas: 1) infantil (pacientes até 14 anos); 2) adultos jovens (pacientes de 15 a 34 anos); e 3) idosos (comum em pacientes de 55 a 74 anos).(1)
O LH é raro, com uma incidência anual de cerca de 3 / 100 000 na maioria dos países, embora nos de baixa renda, a prevalência é maior nas crianças, mostrando uma associação com o vírus Epstein Barr (EBV) em cerca de 50% dos casos nos países desenvolvidos, chegando a 100% nos países em desenvolvimento, sendo mais comum em crianças menores de 10 anos e pacientes idosos. Exposições ambientais como poluição, agrotóxicos, doenças virais e fatores hereditários também podem estar associados a esta incidência. Nas crianças da Europa e Reino Unido, a incidência nos meninos é duas vezes maior que nas meninas, mas nos adolescentes há uma distribuição igual entre os sexos. A incidência do LH geralmente tem correlação com o nível do desenvolvimento econômico.(7,8)
Os achados hematológicos e laboratoriais são inespecíficos. O hemograma pode mostrar neutrofilia com aumento dos leucócitos, eosinófilos e monócitos. Associações com doenças auto-imunes podem ocorrer em cerca de 2% dos casos.
Os níveis plasmáticos de fibrinogênio podem elevar-se no LH.
Hepatoesplenomegalia e anemia são também manifestações não específicas da doença.(2,9)
Os pacientes com LH apresentam aumento indolor e progressivo dos linfonodos, que inicialmente se dissemina somente pelo tecido linfático e progressivamente acomete outros órgãos como fígado, baço, pulmão e medula óssea. As adenopatias cervicais, de consistência firme e fibroelástica e de crescimento progressivo, ocorrem em 80% das crianças e 60% apresentam massa mediastinal ao diagnóstico, podendo apresentar dispnéia e obstrução de vias aéreas. Cerca de 40% dos pacientes podem apresentar sintomas B, caracterizados por febre acima de 38ºC, perda ponderal acima de 10% do peso corporal e sudorese noturna. A confirmação da presença de massa mediastinal é feita através do raio-X, tomografia computadorizada de tórax e PET-CT e o diagnóstico se completa através do exame histopatológico.(2,6,10)
A biópsia é sempre exigida, as CRS encontradas são tipicamente células gigantes multinucleadas, das quais, em 98% dos casos, são derivadas do centro germinativo das células B periféricas.(10)
Figura 2: Imagem de Tomografia Computadorizada com aumento do mediastino e PET com captação do FDG-18 (Fonte: Centro Infantil Boldrini – setor de Imagem)
Ao diagnóstico as cadeias ganglionares supra e infradiafragmáticas devem ser avaliadas através do exame clínico e ultrassonográfico com doppler, e quando apresentam desarranjo arquitetural e/ou hiperfluxo são consideradas suspeitas de malignidade. A partir deste achado deve-se prosseguir com a investigação das cadeias suspeitas, com tomografia computadorizada ou ressonância magnética e PET-CT quando há disponibilidade. Gânglios cervicais também devem ser avaliados na tomografia de pescoço, verificando o anel de Waldeyer que pode estar acometido.(2)
A biópsia de medula óssea avalia o comprometimento da medula óssea na doença. Alguns autores sugerem que a biópsia pode ser dispensada nos casos em que houver o PET-CT como exame diagnóstico.(4)
O estadiamento de Ann Arbor (tabela 2), adotado desde 1971, define as regiões nodais e extranodais comprometidas, presença ou não de sintomas sistêmicos da doença e disseminação em estruturas extranodais, variando de I a IV. Pacientes com sudorese noturna, febre inexplicada e perda de peso acima de 10% nos últimos 6 meses são portadores de sintomas B, e apresentam pior prognóstico. Subestadio A caracteriza os pacientes que não apresentam estes sintomas, subestadio E são os que apresentam doença extralinfática e subestadio S refere-se
ao envolvimento do baço pela doença. A partir deste estadiamento baseia-se o tratamento.(2,10)
Tabela 2: Sistema de estadiamento de Ann Arbor para o Linfoma de Hodgkin
ESTADIO DESCRIÇÃO
I Envolvimento de uma cadeia ganglionar ou estrutura linfoide
II Envolvimento de duas ou mais cadeias ganglionares
localizadas no mesmo lado do diafragma, que pode ter contiguidade com um local extralinfático
III Envolvimento de gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma, que pode estar associado a um local extralinfático
IV Envolvimento disseminado de um ou mais órgãos
extralinfáticos, com ou sem envolvimento ganglionar, ou ainda envolvimento de um local extralinfático com envolvimento ganglionar à distância
Fonte: Adaptado Manual de Oncologia Clínica do Brasil, 9ª edição, 2011
O estadiamento cirúrgico com esvaziamento ganglionar e esplenectomia foram abolidos devido aos riscos de complicações da laparotomia e também pela evolução dos exames diagnósticos existentes atualmente, como a cintilografia com gálio, tomografia computadorizada e PET-CT. A cintilografia óssea deve ser reservada aos pacientes que apresentam queixas ósseas, aumento da fosfatase alcalina e doença em estadio III, IV e doença extranodal. O PET-CT é útil para diferenciar linfoma em atividade e tecido fibronecrótico.(2,12)
Figura 3: Imagem do PET com captação do FDG-18 em regiões
Os fatores prognósticos do LH são principalmente, medidas diretas da atividade tumoral como estadio da doença, número de linfonodos envolvidos, presença de massa tumoral na região do mediastino e presença de sintomas B; ou ainda medidas secundárias indiretas com base em parâmetros laboratoriais da hemoglobina e níveis de s-albumina. VHS (velocidade de hemossedimentação) e PCR (proteína C reativa) podem ser utilizados como fatores prognósticos e resposta ao tratamento. As características clínicas na apresentação da doença, assim como a associação com o EBV, presença de anemia e leucocitose, e a ocorrência de recaída também foram identificadas como fatores prognósticos em vários estudos.(13,14)
O tratamento mais indicado para a criança com LH vai depender da idade, subtipo histológico, estadiamento da doença e da bulky disease, que se trata do volume tumoral extenso, principalmente na região do mediastino, definido como linfonodo ou conglomerado de linfonodos com diâmetro maior que 10 cm ou massas mediastinais com tamanhos maiores que 1/3 do diâmetro torácico ao nível das vértebras torácicas 5,6.(1,15)
A radioterapia (RT) exclusiva por muitos anos foi utilizada em crianças como forma de tratamento curativo, utilizando grandes campos de radiação e altas doses, o que ocasionava uma morbidade considerável a longo-prazo. As áreas irradiadas não se desenvolviam normalmente e havia um aumento da disfunção tireoidiana quando a RT era aplicada na região do mediastino. Assim, a quimioterapia (QT) concomitante com a RT de baixa dose, tem sido utilizada nessa faixa etária, nos pacientes bons respondedores.(1)
As propostas de combinação entre QT e RT visam à redução de efeitos tardios (ET) e incremento nas taxas de sobrevida destes pacientes. Drogas clássicas usadas no tratamento do LH são os agentes alquilantes, antibióticos antracíclicos e alcalóides da vinca. O esquema ABVD (adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina) tem sido o mais utilizado em adolescentes e adultos jovens, e as suas variações COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona), OPPA (vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina), OEPA (vincristina, etoposide, prednisona e adriamicina) em crianças, além do VAMP (vimblastina, doxorrubicina, metotrexate e prednisona) e DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina e etoposide).(1,2)
O LH é um dos cânceres mais curáveis em adultos e crianças. Para as crianças a taxa de cura é aproximadamente de 90 a 100% em doenças no estágio IA e IIA e aproximadamente de 70% no estágio IV.(16)
O LH ocorre em aproximadamente 9% de todos os cânceres da infância. Taxas de sobrevivência de cinco anos em pacientes tratados chegam a quase 95%, entretanto, estes pacientes apresentam risco aumentado de desenvolver uma série de possíveis ET, tanto relacionado à terapia quanto à própria imunossupressão da doença primária. O risco de ET associados à QT e RT, incluindo segunda neoplasia e doenças cardíacas têm sido amplamente reconhecidas, e a decisão quanto ao tratamento se baseia na minimização do risco dos ET e mortalidade. Atenção especial deve ser dada ao paciente que recebeu RT na região cervical e do mediastino, pois pode apresentar disfunção tireoidiana. Fibroses e sequelas pulmonares podem aparecer em decorrência da RT pulmonar e uso de bleomicina. Sequelas cardíacas podem advir do uso de antracíclicos.(2,17)
Atualmente, a RT utiliza como agente terapêutico a radiação ionizante, que ao atingir a unidade celular, interage com as macro-moléculas vitais, levando a morte celular ou inviabilidade biológica decorrente da perda da capacidade proliferativa. A radiação ionizante é capaz de excitar e ionizar os átomos do meio com o qual interage, pois possui energia superior a energia de ligação dos elétrons de um átomo com o seu núcleo. A interação das radiações ionizantes com as moléculas biológicas promove a retirada de elétrons dos átomos que compõe estas moléculas, causando efeitos diretos e indiretos. No primeiro evento, a energia de radiação é transferida para as biomoléculas modificando sua estrutura. Já no segundo evento, a energia é transferida para uma molécula intermediária (geralmente a água) ocasionando a formação de produtos altamente reativos como radicais livres e espécies reativas de oxigênio, capazes de modificar a estrutura das biomoléculas, dificultando ou impedindo sua posterior regeneração. Assim, o efeito global das radiações ionizantes sobre o organismo é a soma destes dois eventos, causando a morte celular.(18,19)
A RT e seu emprego para fins terapêuticos teve início logo após a descoberta do raio X por Wilhelm Conrad Roentgen em 1895, porém aplicada em doses elevadas que provocavam severas complicações. Com o progresso da física médica na década de 30, foi possível estabelecer uma relação entre as doses de radiação e os efeitos biológicos possíveis de serem observados, estabelecendo-se então o
fracionamento da dose e estratégia de tratamento, permitindo o reparo do tecido sadio. Na década de 50 iniciou-se a utilização de fontes de cobalto-60 e começava o desenvolvimento de aceleradores lineares para tratamento de tecidos profundos, reduzindo a dispersão da radiação para tecidos sadios adjacentes. Os Centros de Radioterapia atuais que utilizam os aceleradores lineares agregaram vários acessórios ao aparelho como colimadores e aplicativos de imagens tridimensionais, gerando avanço clínico e tecnológico, visando à melhoria da qualidade de vida com redução de efeitos colaterais.(18)
A RT tem a molécula de DNA como alvo crítico, sendo as células neoplásicas mais radiossensíveis por apresentarem alta taxa de divisão mitótica. O tratamento também leva em conta a sensibilidade do tumor às radiações, considerando sua origem celular, grau de diferenciação, oxigenação e forma clínica. A morte celular pode ocorrer então por vários mecanismos, desde a inativação de sistemas vitais para a célula até a sua incapacidade de reprodução.(18)
Tumores da infância são altamente radiossensíveis por apresentarem alto grau de proliferação celular. Entretanto, os tecidos normais da criança também estão em processo proliferativo para promover o crescimento e desenvolvimento corporal. Assim, a prática da RT nestes pacientes é cercada de características peculiares devido aos efeitos colaterais aos diferentes órgãos e tecidos em desenvolvimento. A definição do que é necessário e suficiente ao paciente, com o objetivo de curar com o mínimo de sequelas tardias como cardíacas, pulmonares ou segunda neoplasia, é preconizado em muitos protocolos.(12)
A RT conformacional utilizada para o tratamento do LH, utiliza alta tecnologia a partir de aplicativos computacionais em terceira dimensão que possibilitam a localização do alvo do tratamento e os órgãos de risco, ajustando a dose da RT ao volume alvo do planejamento, evitando que os órgãos circunvizinhos à lesão recebam uma dose tão grande quanto ao alvo, e sofra o mínimo dano possível. Para tanto, é necessário um planejamento em com imagens tridimensionais (3D) de tomografia computadorizada. As figuras abaixo exemplificam a conformação da dose ao campo de tratamento.(20)
Figura 4: Campo de irradiação Mantle (Fonte: Centro Infantil Boldrini – Setor de Radioterapia)
Figura 5: Campo de irradiação Supradiafragmático (Fonte: Centro Infantil Boldrini - Setor de Radioterapia)
Figura 6: Campo de irradiação Baço (Fonte: Centro Infantil Boldrini – setor de Radioterapia)
Os efeitos colaterais da RT vão depender da dose, do volume, local irradiado, fracionamento, tipo de RT (2D, 3D, IMRT, VMAT), idade e condições clínicas da criança. Os efeitos agudos (EA) aparecem durante o tratamento ou em um período imediatamente posterior à radiação. Segundo os critérios do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), toxicidades agudas são alterações ocorridas antes dos 90 dias do término do tratamento com RT e em geral são reversíveis.(19)
Quadro 1: Critérios da RTOG para efeitos agudos da Radioterapia
Para todos: 0 - nenhum sintoma, 5 - a morte diretamente relacionada aos efeitos da radiação
Critérios RTOG Efeitos Agudos
Tecido grau 1 2 3 4 Pele eritema folicular fraco ou maciço epilação descamação seca diminuição da transpiração eritema brilhante doloroso descamação úmida edema moderado descamação úmida confluente edema Ulceração hemorragia necrose Membrana mucosa Congestão dor leve não necessitando de analgésico
mucosite localizada que pode produzir efusão
serosanguinolenta pode sentir dor moderada exigindo analgesia
mucosite fibrinosa confluente
pode ter dor intensa que exige narcótico Ulceração necrose hemorragia Glândula salivar leve secura da boca saliva mais espessa discreta alteração do paladar sem alteração na alimentação moderada a intensa secura da boca saliva espessa e pegajosa alteração do paladar (Nenhum) necrose aguda das glândulas salivares Faringe e esôfago disfagia leve ou odinofagia sem uso de analgésicos disfagia moderada ou odinofagia, necessitando de analgésicos pode exigir dieta pastosa disfagia grave ou odinofagia com desidratação ou perda de peso > 15%, alimentos por sonda, líquidos IV/ hiperalimentação obstrução completa ulceração perfuração fístula
Laringe rouquidão leve ou intermitente tosse não necessitando antitussígeno eritema da mucosa rouquidão persistente, mas capaz de vocalizar edema e exsudato fibrinoso tosse exigindo antitussígeno afasia exsudato fibrinoso confluente edema dispnéia acentuada estridor hemoptise GI superior anorexia com perda ≤ 5% do peso a partir da linha de base pré-tratamento náuseas não necessitando de antieméticos desconforto abdominal não necessitando de drogas
anorexia com perda ≤ 15% de perda de peso da linha de base pré-tratamento náuseas e / ou vómitos exigindo antieméticos dor abdominal requerendo analgésicos anorexia com perda> 15% do peso a partir da linha de base pré-tratamento ou exigindo sonda para alimentação ou suporte parenteral náuseas e / ou vómitos exigindo sonda ou suporte parenteral dor abdominal, grave, apesar de medicação hematêmese ou melena distensão abdominal obstrução aguda subaguda perfuração GI sangramento necessitando de transfusão dor abdominal necessitando descompressão por sonda ou cirurgia GI inferior / Pelvis aumento da frequência ou mudança do hábito intestinal não necessitando de medicação desconforto retal não necessitando de analgésicos diarréia necessitando de medicação descarga de muco não necessitando de absorventes higiênicos dor retal necessitando de analgésicos diarréia exigindo suporte parenteral descarga de muco ou sangue necessitando de absorventes higiênicos distensão abdominal obstrução aguda ou subaguda fístula ou perfuração sangramento GI com necessidade de transfusão dor abdominal ou tenesmo necessitando de descompressão por sonda ou cirurgia
Pulmão sintomas leves de tosse seca ou dispnéia aos esforços tosse persistente exigindo antitussígenos dispnéia com esforço mínimo, mas não em repouso
tosse grave que não responde ao antitussígeno narcótico dispneia em repouso pneumonite aguda com uso intermitente de oxigênio insuficiência respiratória grave com uso contínuo de oxigênio ou ventilação assistida Gênito Urinário aumento na frequência de micção ou nictúria disúria, urgência frequência de micção ou nictúria maior que a cada hora
disúria, urgência, espasmo vesical
freqüência ou nictúria menos do que a cada hora disúria dor pélvica ou espasmos vesicais exigindo uso regular de medicação hematúria macroscópica com ou sem saída de coágulos hematúria necessitando de transfusão obstrução vesical aguda não relacionado a formação de coágulos ulceração ou necrose Coração provas assintomáticas ECG sem evidências de outras doenças cardíacas sintomático com alterações ECG e achados radiológicos de insuficiência cardíaca congestiva ou doença pericárdica nenhum tratamento específico exigido insuficiência cardíaca congestiva angina pectoris doenças do pericárdio que respondem à medicação insuficiência cardíaca congestiva angina pectoris doenças do pericárdio
arritmias que não respondem às medidas não-cirúrgicos Fonte: Ações de enfermagem para o controle do câncer – INCA, 2013
Os EA mais comuns de ocorrerem na terapia combinada para o LH são o eritema e a hiperpigmentação da pele irradiada, conhecidos como radiodermatite. Queda de cabelo no local irradiado, disfagia e xerostomia também podem ocorrer devido à irradiação dos campos cervicais.(1)
Os ET, caracterizado por alterações na estrutura e funcionamento de tecidos ou órgãos, ocorrem meses ou anos após o término do tratamento, transpondo a barreira dos 90 dias do fim da terapia. São geralmente irreversíveis, resultando em incapacidade permanente e piora da qualidade de vida. Os fatores predisponentes a estes efeitos são as características da reparação e repopulação celular de cada tecido, assim como a dose total de irradiação, a dose por fração e o volume de tecido tratado. Entretanto, o aparecimento dos ET futuros pode estar relacionado à história médica do paciente, sua história familiar e hábitos pessoais. Diferentemente dos EA, não oferecem a oportunidade de ajuste de dose durante o tratamento. (1-2,12,21)
Em paralelo às altas taxas de cura do paciente pediátrico com LH tratados com QT e RT, existe também um incremento das taxas de complicações agudas e tardias. As complicações tardias mais comuns de ocorrerem nas crianças tratadas são distúrbios neurológicos, cardíacos, pulmonares e gonadal, redução de massa óssea, desenvolvimento anormal dos tecidos moles e suscetibilidade a tumores malignos secundários. Os distúrbios da tireóide como o hipotireoidismo, hipertireoidismo, nódulos e câncer de tireóide são as complicações tardias mais encontradas relacionadas ao tratamento com radioterapia na região supradiafragmática, com doses a partir de 20Gy.(24)
Quadro 2: Critérios da RTOG para efeitos tardios da Radioterapia
Para todos: 0 - nenhum sintoma, 5 - a morte diretamente relacionada aos efeitos da radiação
Critérios efeitos Tardios RTOG / EORTC
Tecido grau 1 2 3 4 Pele discreta atrofia leve alteração da pigmentação epilação atrofia moderada telangiectasia moderada perda total do cabelo atrofia acentuada telangiectasia importante Ulceração Tecido subcutâneo fibrose discreta perda de gordura subcutânea fibrose moderada assintomática leve contratura no campo de tratamento
fibrose grave com perda de tecido subcutâneo contratura importante no campo de tratamento Necrose Membrana mucosa discreta atrofia e secura atrofia moderada e telangiectasia atrofia acentuada com secura completa telangiectasia importante Ulceração Glândulas salivares leve secura da boca com boa resposta na estimulação moderada secura da boca com má resposta na estimulação secura completa da boca e nenhuma resposta ao estímulo Fibrose
Laringe rouquidão leve edema de aritenóidea Edema moderado de aritenóidea moderada condrite edema grave condrite severa Necrose Pulmão Sintomas leves ou assintomáticos (tosse seca) discretas aparências radiográficas fibrose sintomática moderada ou pneumonite (tosse severa) febre baixa aparências radiográficas irregulares fibrose sintomática grave ou pneumonia alterações radiográficas densas insuficiência respiratória grave com uso de oxigênio contínuo ou ventilação assistida Coração sintomas leves assintomáticas transitórias inversões de onda ST/taquicardia sinusal> 110 (em repouso) angina moderada ao esforço pericardite leve, tamanho normal do coração/onda T anormal angina grave derrame pericárdico pericardite constritiva insuficiência cardíaca moderada/hipertrofia cardíaca insuficiência cardíaca tamponamento grave pericardite constritiva grave Esôfago fibrose leve leve dificuldade em engolir sólidos nenhuma dor ao engolir incapaz de ingerir alimentos sólidos dilatação pode ser indicada
fibrose grave capaz de ingerir apenas líquidos
pode ter dor ao engolir
dilatação necessária
necrose fístula perfuração
Intestino delgado e grosso diarréia e cólicas leves evacuação 5 vezes ao dia pequena descarga retal ou sangramento diarréia e cólica moderada evacuação> 5 vezes ao dia muco retal excessivo ou hemorragia intermitente obstrução ou sangramento que requer cirurgia necrose fístula perfuração Fígado náuseas dispepsia função hepática discretamente anormal sintomas moderados alguns testes de função hepática anormais albumina normal testes de função hepática anormais albumina baixa edema ou ascite necrose coma hepático ou encefalopatia Bexiga leve atrofia do epitélio telangiectasia menor (hematúria microscópica) Frequência moderada telangiectasia generalizada hematúria macroscópica intermitente frequência e disúria grave telangiectasia severa (muitas vezes com petéquias) hematúria freqüente redução da capacidade da bexiga (<150 cc) necrose bexiga contraída (capacidade <100 cc) cistite hemorrágica severa
Fonte: Adaptado: Ações de enfermagem para o controle do câncer – INCA, 2013.
A maioria dos protocolos pediátricos empregados em crianças e adolescentes com LH utilizam QT e se apresentam remissão completa (presença de resíduos mínimos), a RT pode não ser indicada. Caso não tenha obtido uma remissão completa segura pela QT (involução extensa mas não completa das estruturas linfomatosas originais a partir de procedimentos de imagem), a RT é feita com uma dose focal padrão de 2000cGy sobre todas as regiões linfáticas primariamente acometidas (involved-field). Áreas que tenham resíduo tumoral maior que 25% do volume inicial, a dose é elevada para 3000cGy e volumes residual > 50% e/ou acima de 50 ml tem a dose aumentada para 3500cGy. Os campos de irradiação são ajustados individualmente ao modelo de acometimento primário, e não correspondem mais, incondicionalmente, aos campos padrões tradicionais.(25)
Sabe-se que as antraciclinas, utilizadas no tratamento dos linfomas pediátricos, são cardiotóxicas e estão relacionadas à lesão miocárdica, dependendo da dose utilizada, levando a insuficiência cardíaca. Diferentes séries pediátricas demonstraram incidência de 7% a 8% de disfunção sistólica, aumentando para 40% em adultos. Idade < 15 anos, sexo feminino e RT são fatores potenciais para o desenvolvimento de doenças cardíacas pós tratamento.(26)
O tratamento ideal para pacientes pediátricos (QT isolada, RT isolada ou QT e RT combinada) ainda é controverso. Critérios relevantes para a escolha incluem o controle eficaz da doença, previsão de tratamento para aqueles que não obtiveram resposta no primeiro tratamento, EA, ET e qualidade de vida. As neoplasias secundárias são os mais graves efeitos tardios do tratamento. Elas são divididas em três classes: leucemia aguda, linfoma não-Hodgkin e tumores sólidos.(8)
A leucemia aguda geralmente ocorre 3 a 5 anos após o tratamento com QT e alcançou um risco cumulativo de 1% a 3% na maioria dos estudos. Os linfomas não-Hodgkin ocorrem a uma taxa de cerca de 0,2% ao ano, ao redor do décimo ano do término do tratamento, independentemente do tipo de terapia. Em geral, os tumores sólidos ocorrem mais tarde, geralmente 5 a 20 anos após o tratamento, sem evidência de um declínio na incidência após 20 anos.(8)
A incidência de segunda neoplasia é alta em pacientes tratados para o linfoma de Hodgkin em comparação com outros cânceres, afetando ¼ dos sobreviventes após 30 anos, sendo que a maioria consiste em tumores sólidos. Fatores do tratamento, variação genética e deficiências imunes têm sido apontadas
como responsáveis da alta taxa de segunda neoplasia. Além disso, o risco relativo de desenvolvimento de tumores sólidos em crianças tratadas sem RT é ainda desconhecido. Recente estudo demonstrou que crianças sobreviventes do LH que foram tratadas com doses reduzidas de RT e QT, não apresentaram redução da incidência de segunda neoplasia.(27)
A glândula tireóide é um órgão altamente radiossensível. A tireóide na infância é particularmente vulnerável a efeitos oncogênicos da radiação, principalmente com doses superiores a 3000cGy. Uma variedade de doenças da tireóide tem sido diagnosticada em média seis anos após o tratamento para o LH. Aqueles que receberam RT isolada no campo mantle (cervical e torácica), desenvolvem a doença mais cedo em comparação àqueles que tiveram o tratamento combinado com a QT, 2 anos e meio e 6 anos em média respectivamente. Entretanto, existe uma grande dificuldade em diagnosticar esta complicação, já que muitos centros de tratamento não permanecem com o follow-up por longos períodos, impedindo o diagnóstico desta complicação.(28)
Tratamento com RT causam depleção de células germinativas e anormalidades na função endócrina gonadal nos sobreviventes de câncer do sexo masculino. A exposição dos testículos a doses de 0,1 a 600cGy fracionadas resultam em perda germinal, diminuição do volume testicular e redução na produção de esperma.(29)
Perda da função endócrina ovariana com deficiência das células germinativas ocorre como ET da RT no sexo feminino. Os efeitos da RT são idade e dose-dependentes. A insuficiência ovariana ocorre com doses fracionadas de 4 a 7Gy em ambos os ovários em meninas com mais de 4 anos. Na pré puberdade os ovários são relativamente radioresistentes e com doses mais altas (12 a 50Gy) a amenorréia primária e o retardo da puberdade pode ocorrer em 68% das mulheres tratadas. A amenorréia secundária resulta de doses menores de irradiação e é reversível em alguns meses a quatro anos em cerca de 60% das pacientes (22). A ooforopexia (transposição cirúrgica dos ovários para fora do campo de irradiação), pode ser indicada em casos de RT pélvica localizada, na tentativa de proteger os ovários e suas funções.(29)
Mulheres jovens tratadas com RT para o LH têm um risco elevado de desenvolver câncer de mama comparado à população em geral. O câncer de mama
representa o maior risco absoluto de segunda neoplasia em mulheres sobreviventes do LH. Em um estudo, mulheres tratadas com RT até 25 anos de idade, com doses ≥ 40Gy, sem agentes alquilantes, mostrou um risco para câncer de mama após 30 anos de quase 35%. Os riscos relativos para câncer de mama são maiores para àquelas pacientes tratadas com RT para o LH na infância e adolescência, embora exista o risco de uma segunda neoplasia após o tratamento para a doença em pacientes em idade adulta (jovens). O risco de câncer de mama tem sido atribuído à RT supradiafragmática, Mulheres tratadas nos campos axilares, cervicais e mediastinais (mantle) apresentam um risco 30 vezes maior para o câncer de mama comparado com a população em geral. Contudo, outra questão que tem sido investigada é o volume do tecido da mama exposta à radiação e seu efeito sobre o risco para este câncer.(30)
Irradiação pulmonar pode levar a fibrose pulmonar e pneumonite, que se caracteriza por febre, tosse, dispnéia e ocorre em 5 a 20% dos pacientes que receberam doses superiores a 30Gy em mais de 50% dos pulmões. As alterações obstrutivas podem ocorrer após a RT convencional.(24)
Os pacientes tratados com a radioterapia experimentam diversos efeitos colaterais como dor, fadiga, alterações cutâneas, perda da auto-estima e confiança, mudanças na mobilidade, confusão, ansiedade, angústia, medo, sentimentos de isolamento e mudanças na rotina, apatia, depressão, desânimo, sensação de desalento, hipersensibilidade emotiva, raiva e irritabilidade. A enfermagem ajuda esses pacientes, famílias ou as comunidades a reduzir ou eliminar esses problemas, diminuindo os fatores de risco, prevenindo os problemas, e promovendo estilos de vida mais saudáveis. O papel da enfermagem, portanto, é ajudar os pacientes não só a lidar com os efeitos colaterais como também com problemas emocionais durante a radioterapia.(31)
Diante das evidências apresentadas, a aplicação da RT na infância requer interação entre o radioterapeuta e a equipe multiprofissional, buscando propostas de intervenção que permitirá as melhores taxas de cura e redução dos efeitos colaterais agudos e tardios, incrementando as taxas de sobrevida e qualidade de vida relacionada à saúde.(9)
1. JUSTIFICATIVA
O tratamento do linfoma de Hodgkin pediátrico com radioterapia é eficaz em 80% dos casos, chegando a 100% quando tratado em estádios mais precoces.
Entretanto, o compromisso de curar esses pacientes esbarra nos efeitos colaterais que esse tipo de terapia pode acarretar, e em especial as seqüelas advindas da radiação.
Assim, o número de seqüelas descritas na literatura justifica o estudo, para identificar os efeitos agudos e/ou tardios predominantes em crianças e adolescentes tratadas com radioterapia conformacional para o Linfoma de Hodgkin.
2. OBJETIVO
3.1 Objetivo Geral
Verificar a ocorrência dos efeitos agudos e/ou tardios em crianças, adolescentes e adultos jovens, submetidos à radioterapia conformacional para o tratamento do linfoma de Hodgkin.
3.2 Objetivo Específico
Verificar a associação do aparecimento dos efeitos agudos e tardios com a idade, sexo, estadio da doença, local e dose de radioterapia aplicada.
3. MATERIAL E MÉTODO
Análise retrospectiva de todos os pacientes diagnosticados e tratados com radioterapia conformacional para o linfoma de Hodgkin no Centro Infantil Boldrini (CIB), no período de julho de 2007 a dezembro de 2010, em acompanhamento na Clínica Após Término de Terapia (CATT), que acompanha todos os casos de câncer a partir do 3º ano após a conclusão da terapia oncológica. O último follow-up desta casuística foi realizado em janeiro de 2016.
Foram excluídos da pesquisa:
• os pacientes que iniciaram algum protocolo de tratamento em outras instituições;
• os que não realizaram radioterapia no CIB;
• e os que não foram acompanhados no CATT por abandono ou óbito antes do 3º ano pós término do tratamento.
A coleta de dados foi realizada através da revisão de prontuários médicos e de enfermagem dos pacientes tratados no período descrito, incluindo informações como a idade ao diagnóstico, sexo, estadio e subtipo histológico da doença, esquema de QT, dose e campo da RT, bem como os efeitos agudos ocorridos na vigência do tratamento, até 90 dias do término do tratamento e os efeitos tardios permanentes.
Todos os pacientes da análise receberam QT endovenosa e via oral antes da RT. Devido ao grande número de esquemas terapêuticos e para análise estatística, os esquemas de QT foram divididos em três, descritos a seguir:
Pacientes menores de 17 anos foram tratados com:
• Esquema 1: Para os estadios IA, IIA e IB, as pacientes do sexo feminino receberam 2 ciclos de OPPA (adriamicina 40mg/m² dias 1 e 15, vincristina 1,5mg/m² dias 1, 8 e 15, procarbazina 100mg/m² dias 1 a 15, prednisona 60mg/m² dias 1 a 15). Os pacientes do sexo masculino receberam 2 ciclos de OEPA (adriamicina 40mg/m² dias 1 e 15, vincristina 1,5mg/m² nos dias 1, 8 e 15, etoposide 125mg/m² dias 3 a 6, prednisona 60mg/m² nos dias 1 a 15) . O segundo ciclo inicia-se 2 semanas após o término do 1º ciclo.
Estadios IIB e IIIA, sexo feminino recebeu 2 ciclos de OPPA + 2 ciclos de COPP (ciclofosfamida 500mg/m² dias 1 e 8, vincristina 1,5mg/m²
dias 1 e 8, procarbazina 100mg/m² nos dias 1 a 15 e prednisona 40mg/m² nos dias 1 a 15) e sexo masculino 2 ciclos de OEPA + 2 ciclos de COPP. O intervalo entre os respectivos ciclos terapêuticos é de 2 semanas.
Estadios IIIB, IVA e IVB do sexo feminino recebeu 2 ciclos de OPPA + 4 ciclos de COPP e os do sexo masculino 2 ciclos de OEPA + 4 ciclos de COPP. Cada ciclo iniciou 2 semanas após o término do ciclo anterior.
• Esquema 2: pacientes acima de 17 anos ao diagnóstico receberam: 6 ciclos de BEACOPP (bleomicina 10U/m² no dia 8, etoposide 200mg/m² nos dias 1,2 e 3, doxorrubicina 35mg/m² no dia 1, ciclofosfamida 1200mg/m² dia 1, vincristina 1,4mg/m² no dia 8, procarbazina 100mg/m² no dia 1 a 8, prednisona 40mg/m² dia 1 a 14) independente do sexo, com intervalo de 3 semanas entre os ciclos.
• Esquema 3: paciente de 18 anos recebeu: 2 ciclos de BEACOPP e 4 ciclos de ABVD (adriamicina 25mg/m², bleomicina10U/m², vimblastina 1,4mg/m², dacarbazina 375mg/m², todas as drogas administradas no dia 1 e 15), com intervalo de 30 dias entre os ciclos.
Após a QT, os pacientes foram submetidos à tomografia computadorizada para determinar a porcentagem da resposta ao tratamento quimioterápico. Os que apresentaram remissão completa segura pela QT não realizaram RT e, portanto foram excluídos do estudo.
Os pacientes que receberam esquema 1 de QT e não apresentaram remissão completa segura pela QT, a radioterapia foi realizada com uma dose focal padrão de 2000cGy sobre todas as regiões linfáticas acometidas. Respostas menores de 75% tiveram doses elevadas para 3000cGy. E respostas menores que 50% a dose aumentou para 3500cGy. Para os órgãos extralinfáticos acometidos, as doses tiveram suas doses de RT ajustadas de acordo com a resposta à QT.
Os pacientes que receberam esquema 2 de QT e apresentaram resposta (> 75%), realizaram RT na região da bulky disease, com dose de 3000cGy.
O paciente que recebeu esquema 3 de QT com remissão > 50% e < 75% recebeu dose de RT de 3000cGy nas áreas acometidas e 3600cGy na região da bulky disease.
Os pacientes do estudo foram tratados com técnica conformacional em aceleradores lineares (Varian / Elekta) com energia de 6Mv.
4.1 Método para avaliação dos efeitos agudos e tardios:
Na revisão dos prontuários médicos e de enfermagem, foram extraídas as informações da presença de efeitos agudos ou tardios secundários à RT conformacional, de forma descritiva. A partir daí, foram agrupadas de acordo com os critérios da RTOG (quadros 1 e 2).
Os pacientes foram avaliados segundo os efeitos agudos e/ou tardios da RT conformacional, incluindo distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, inapetência, diarréia), alteração de pele e mucosas (odinofagia, esofagite, xerostomia, radiodermatite, mucosite), disfunções da tireóide (hipotireoidismo, hipertireoidismo, tumor secundário), pulmonares (pneumonite, fibrose pulmonar), cardíacas (insufuciência de válvulas, fração de ejeção, hipofunção do miocárdio), bem como a ocorrência de segunda neoplasia, de acordo com os critérios da RTOG.
Optou-se por agrupar os efeitos tardios por órgão acometido, com maior probabilidade de ocorrência devido à terapêutica empregada: distúrbios da tireóide, cardíacos e pulmonares.
Foi avaliada no estudo a associação entre a idade ao diagnóstico, o sexo, o estádio e o subtipo histológico da doença, as cadeias acometidas, a dose de radioterapia e a ocorrência do efeito agudo e/ou tardio.
A análise estatística foi realizada de acordo com os campos de tratamento envolvidos, subtraídos dos relatórios dos radioterapeutas, agrupados em: cervical, supra e infradiafragmática e boost, definido como dose adicional de RT dada aos órgãos extralinfáticos acometidos.
A dose de RT aplicada variou de acordo com o estadio da doença e resposta à quimioterapia.
Os resultados foram tabulados e estão demonstrados no anexo 9.2.
Foi utilizado o programa WinStat (version 2012.1 R. Fitch software, 2010) para a análise estatística, e aplicados os testes de exato de Fisher e Chi-Quadrado para verificar as associações significativas.
4.2 Ética
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Infantil Boldrini (CAAE:01401512500005376) (Anexo 1)
4. RESULTADOS
Após análise dos prontuários médicos e de enfermagem, foram eleitos para o estudo 60 pacientes que foram diagnosticados e tratados com RT conformacional no CIB, e estavam em acompanhamento no CATT por estarem fora de terapia oncológica há pelo menos 3 anos.
Dos 60 pacientes analisados, 7 (11,7%) foram excluídos por terem falecido, 5 desses por progressão da doença e 2 por toxicidade pulmonar pós tratamento, antes de serem atendidos no CATT, com menos de 3 anos de seguimento.
Dessa forma, foram incluídos no estudo um total de 53 pacientes tratados para o LH entre os anos de 2007 a 2010 e que continuam em acompanhamento no CATT até janeiro de 2016, data da última avaliação do prontuário. Neste momento, todos os pacientes estavam vivos e sem doença ativa. Desses, 25 são do sexo feminino (47%) e 28 do sexo masculino (53%) (gráfico 1).
A idade ao diagnóstico variou de 4 a 20 anos (média 12,8; mediana 14 anos). O tempo de follow-up variou entre 3 e 7 anos (média 5,1; mediana 5 anos).
Gráfico 1: Distribuição entre os sexos da população analisada
Tabela 3: Distribuição da população estudada segundo sexo, efeitos agudos e efeitos tardios (N = 53) Variável N % Sexo Feminino Masculino 25 28 47 53 Efeitos agudos Sim Não 47 06 88,7 11,3 Efeitos tardios Sim Não 43 10 81,1 18,9 N=25 2222 N=28
O subtipo histológico da doença mais encontrado foi a esclerose nodular (n=42), seguido por celularidade mista (n=6), predominância linfocítica (n=3) e depleção linfocitária (n=2).
O estadio da doença dos pacientes estudados foram: IA (n=2), IIA (n=14), IIB (n=12) IIIA (n=4), IIIB (n=7) IVA (n=1), IVB (n=13) (gráfico 2).
Tabela 4: Subtipo histológico da doença conforme idade da população analisada
Subtipo histológico Idade ao diagnóstico Nº pacientes
Esclerose nodular 4 – 8 anos
9 -13 anos ≥ 14 anos
07 10 25
Celularidade mista 4 – 8 anos
9 -13 anos ≥ 14 anos
04 01 01
Depleção linfocitária 4 – 8 anos
9 -13 anos ≥ 14 anos 00 00 02 Predominância linfocítica 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 01 01 01
Esses subtipos histológicos foram extraídos dos dados do anátomo-patológico do prontuário, por esta razão não estão atualizados de acordo com os novos critérios (tabela 4).
Todos os casos analisados foram estadiados de acordo com os critérios Ann Arbor (tabela 2), embora ao analisarmos os campos irradiados, tivéssemos que aceitar o descrito nos laudos radioterápicos, por tratar-se de estudo retrospectivo. O serviço de RT do CIB emite os laudos de acordo com as regiões irradiadas e não os campos.
Tabela 5: Estadio da doença conforme idade da população analisada
Estadio Idade ao diagnóstico Nº Pacientes
IA 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 00 01 01 IIA 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 06 03 05 IIB 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 03 02 07 IIIA 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 01 02 01 IIIB 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 01 02 04 IVA 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 00 00 01 IVB 4 – 8 anos 9 -13 anos ≥ 14 anos 01 02 10
72% dos pacientes do sexo feminino (n=18) apresentaram sintomas B com idades entre 7 a 17 anos. Dos pacientes do sexo masculino, 14 (50%) tinham sintoma B com idades entre 4 a 20 anos.
Dos 53 pacientes tratados, 4 pacientes foram irradiados somente em campo cervical, 39 receberam radioterapia em campo cervical associado ao torácico, 11 tiveram a axila inclusa no campo supradiafragmático, 15 receberam radioterapia supra e infradiafragmática e 1 em campo vertebral.
Tabela 6: Campos irradiados conforme sexo e estadio da doença da população analisada
Sexo Estadio Campo Irradiado N
F M IA - CVC 00 02 F M IIA CVC / SDF CVC / SDF 06 08 F M IIB CVC / SDF / IDF SDF 09 03 F M IIIA SDF / IDF SDF / IDF 01 03 F M IIIB SDF / IDF SDF / IDF 06 01 F M IVA - SDF 00 01 F M IVB SDF / IDF SDF / IDF 03 10
Legenda: F – feminino M – masculino CVC – cervical SDF – supradiafragmatico IDF - infradiafragmatico
Tanto os efeitos agudos quanto os tardios, foram extraídos dos prontuários médicos e de enfermagem e interpretados de acordo com os critérios da RTOG.
Dos 53 pacientes avaliados, 11,3% dos casos (n=6) não apresentaram nenhum efeito agudo na vigência ou após o término do tratamento. Dos 88,7% (n=47) dos casos que relataram efeitos agudos, 51,1% (n=24) apresentaram radiodermatite, 48,9% dos pacientes (n=23) queixaram odinofagia. Náuseas e vômitos acometeram 36,2% dos pacientes (n=17). Observou-se que 31,9% dos avaliados (n=15) apresentaram mucosite, variando entre os graus I e II. Em 25,5% dos pacientes (n=12) houve a ocorrência de tosse. 27,7% (n=13) queixaram inapetência, enquanto 17% dos pacientes (n=8) apresentaram esofagite. 8,5% dos avaliados (n=4) apresentaram xerostomia, 12,8% (n=6) desenvolveram herpes zoster no campo de tratamento. Pneumonite actínica ocorreu em 14,9% dos pacientes (n=7), conforme tabela 7.
Tabela 7: Incidência dos efeitos colaterais agudos na população estudada Total de casos 53 % Efeito Agudo 47 88,7 Sem Efeito 06 11,3 Radiodermatite 24 51,1 Odinofagia 23 48,9 Náuseas e vômitos 17 36,2 Mucosite 15 31,9 Inapetência 13 27,7 Tosse 12 25,5 Esofagite 08 17 Pneumonite 07 14,9 Herpes Zoster 06 12,8 Xerostomia 04 8,5
Dos 24 pacientes que apresentaram radiodermatite, 16 eram do sexo feminino, com idades entre 4 a 18 anos (média 13,7; mediana 14,5 anos), sendo que todas receberam radiação no campo supradiafragmático, com doses entre 1980 e 3600cGy.
Tabela 8: Incidência dos efeitos colaterais agudos em pacientes do sexo feminino (n=25)
Tipo de efeito Total de casos N feminino Campo irradiado
Efeito Agudo 47 25 Supra e infra
Esofagite 08 06 Supra Mucosite 15 11 Cervical Radiodermatite 24 16 Supra Náuseas 17 11 Supra Vômitos 17 11 Supra Pneumonite 07 04 Supra
Odinofagia 23 11 Cervical e supra
Náuseas e vômitos acometeram em sua grande maioria as pacientes do sexo feminino (n=11). As doses de RT variaram entre 1980 a 3600cGy.
Pneumonite ocorreu em 57,1% (n=4) pacientes do sexo feminino, que irradiaram o campo supradiafragmático, com doses entre 1980 e 3600cGy.
Os pacientes que apresentaram odinofagia, 21 foram irradiados no campo cervical e supradiafragmático, com doses entre 1260 e 3600cGy.
Dos 15 pacientes que apresentaram mucosite, todos receberam radiação em campo cervical, com doses entre 1080 a 3060cGy.
Tabela 9: Incidência dos efeitos colaterais agudos em pacientes do sexo masculino (n=22)
Tipo de efeito Total de casos N masculino Campo irradiado
Efeito Agudo 47 22 Supra e infra
Inapetência 13 08 Supra e infra
Odinofagia 23 12 Supra
Pneumonite 07 03 Supra
Náuseas 17 06 Supra e infra
Vômitos 17 06 Supra e infra
Radiodermatite 24 08 Supra
Mucosite 15 04 Cervical
Esofagite 08 02 Supra
Conforme tabela 10 abaixo, a esofagite apareceu em 8 pacientes que irradiaram o campo supradiafragmático, com doses entre 1980 e 3600cGy, sendo que 6 destes pacientes realizaram boost em mediastino, com doses entre 540 e 1620cGy.
75% dos que apresentaram pneumonite realizaram boost em pulmão ou mediastino, com dose entre 1200 a 1260cGy. Dos 7 pacientes que apresentaram pneumonite actínica, 4 necessitaram de internação para antibióticoterapia.
Tabela 10: Incidência dos efeitos colaterais agudos em pacientes que realizaram Boost Local do Boost Total de casos % Esofagite N (%) Odinofagia N (%) Vômito N (%) Pneumonite N (%) Mediastino 13 68,4 06 (46,1) 08 (61,5) 06 (46,1) 01 (7,7) Pulmão 06 31,5 02 (33,3) 04 (66,7) 03 (50) 02 (33,3) Baço 02 10,5 01 (50) - 02 (100) -
Apenas 1 paciente que irradiou somente o campo cervical com dose de 2160cGy apresentou efeito agudo (náusea, mucosite e inapetência).
Dos 6 pacientes que não apresentaram efeito colateral agudo, 5 são do sexo masculino, receberam doses de 2160cGy nas regiões cervicais, supra e infradiafragmática.
A tabela 11 a seguir, mostra as associações estatisticamente significativas que ocorreram na população analisada em relação aos efeitos agudos.
Houve associação estatisticamente significativa entre sexo feminino e radiodermatite, o campo supradiafragmático, esquema 1 de QT e dose de RT supradiafragmática acima de 3000cGy e o esquema 1 de QT e boost até 2500cGy.
Houve associação significativa entre o campo de irradiação supradiafragmático e o vômito.
A associação também ocorreu entre os pacientes que realizaram esquema 1 de QT e boost com dose até 2500cGy e a ocorrência da esofagite.
O campo supradiafragmático apresentou associação estatisticamente significativa com a ocorrência da odinofagia.
Houve associação estatisticamente significativa entre o sexo feminino e a mucosite e a xerostomia.
Tabela 11: Associações estatisticamente significativa (p valor) Variável Efeito Radiodermatite (p) Vômito (p) Esofagite (p) Odinofagia (p) Mucosite (p) Xerostomia (p) Sexo Feminino 0,013 - - - 0,039 0,043 Campo supra 0,015 0,021 - 0,003 - - Esq 1 QT + RT supra dose ≥ 3000cGy 0,008 - - - - - Esq 1 QT+ boost até 2500cGy 0,006 - 0,045 . - - -
Em relação aos efeitos tardios, 17% dos pacientes (n=10) ainda não relataram nenhuma queixa. Quando avaliados pelas regiões acometidas, 76,7% (n=33) dos sobreviventes apresentaram distúrbios da tireóide. Em 18,6% (n=9) dos pacientes houve o aparecimento de distúrbios pulmonares e em 16,3% (n=7) apresentaram distúrbios cardíacos.
Tabela 12: Incidência dos efeitos tardios e tempo médio em dias para ocorrência dos sintomas
Total de casos 53 % Tempo em dias
(mediana)
Efeito Tardio 43 81,1 575
Sem Efeito Tardio 10 18,9 -
Distúrbio da Tireóide
33 76,7 665
Distúrbio pulmonar 08 18,6 330
Distúrbio Cardíaco 07 16,3 330
Dos 10 pacientes que não apresentaram efeito tardio da RT, 7 são do sexo masculino, estadios variando entre IIA e IVB, com idades entre 4 e 19 anos (mediana 13 anos) e foram irradiados no campo supra e infradiafragmáticos com doses entre1980 e 3120cGy.
Entre os distúrbios da tireóide, 32 pacientes apresentaram hipotireoidismo subclínico, sendo 50% do sexo masculino, e foram irradiados no campo cervical ou supradiafragmático, com doses entre 1260 a 3600cGy.
Houve associação significativa entre o esquema 1 de QT, dose de RT cervical e o distúrbio da tireóide (p = 0,036). O tempo ocorrido entre o término do tratamento e o aparecimento deste efeito variou entre 180 a 1915 dias (média 860, mediana 665 dias).
Apenas 1 paciente apresentou adenoma folicular da tireóide, sendo submetido à tireoidectomia total. A dose total na região supradiafragmática foi de 3060cGy.
Em relação aos distúrbios pulmonares, 62,5% são do sexo feminino (n=5), receberam doses de radiação entre 1980 e 3600cGy no campo supradiafragmático. Estes distúrbios variaram entre pneumonite, hipertensão e fibrose pulmonar. O aparecimento destes distúrbios variou entre 120 a 1460 dias (média 429; mediana 330 dias). A média de idade dos pacientes variou entre 14 e 18 anos (mediana 17 anos).
Quanto aos distúrbios cardíacos, 7 pacientes apresentaram algum distúrbio relacionado a este órgão. 5 destes pacientes (71,4%) são do sexo feminino e receberam radioterapia no campo supradiafragmático. Quatro pacientes que apresentaram distúrbios cardíacos receberam dose adicional de radiação em mediastino variando de 540 e 1620cGy. O tempo para aparecimento dos sintomas foi de 330 dias. A média de idade variou entre 13 e 18 anos (mediana 15 anos).
