Amiloidose
Laurisson Albuquerque da Costa Pontos em Destaque
-Definição – Doença caracterizada pelo depósito de substância amorfa, com aspecto Beta pregueado à microscopia eletrônica.
-Manifestação clínica – variável, manifestações inespecíficas e variam de acordo como tipo de amiloide. Principais formas de amiloidose sistêmica com envolvimento renal:
Tipo Fibrila Precursora Síndrome Clínica
AL Fragmentos da região V da
Cadeia Leve da Imunoglobulina Monoclonal
Amiloidose sistêmica associada a discrasia clonal
AA Proteína Amilóide A Amiloidose secundária reativa a inflamação crônica. Apresentação renal > 95%
ALECT2 Fator Quimiotático Leucócito 2
Amiloidose Hereditária, apresentação primária renal é comum
AApoAI Variante apolipoproteína A-1 Amiloidose Hereditária, Renal é típico
ALys Variante Lisozyma Amiloidose Hereditária,
universal
AFib Variante Fibrinogênio Amiloidose Hereditária, primária renal em todos os pacientes, extrarrenal é raro
AGel Variante Gelsolin Amiloidose Hereditária,
apresentação renal é rara
ATTR Variante transtirretina Amiloidose Hereditária,
envolvimento renal não é usual até doença em estágio fnal
-Diagnóstico – biópsia do tecido, após o diagnóstico de amiloidose, deve-se prosseguir investigação do tipo de amiloide.
-Por que investigar o tipo de amiloide?
O tratamento depende do tipo de amiloide identificado
-Como investigar o tipo de amiloide?
Imunohistoquímica e Análise Proteomica usando Espectometria de Massa
-Alterações Glomerulares e Diagnósticos Diferenciais
Na microscopia ótica, a amiloidose aparece como depósito amorfo em mesângio e membrana basal glomerular. No mesângio, pode produzir lesões nodulares que se assemelham ao Diabetes Mellitus (DM) ou Doença por Depósito de Cadeia Leve (DDCL). Porém, na amiloidose a coloração periodic acid-Schiff (PAS) é fracamente positiva, enquanto que no DM e DDCL o PAS é corado mais intensamente. Diferente do DM, a Amiloidose e DDCL coram fracamente com a prata.
-Tratamento
Reduzir a proteína precursora como forma de reduzir a formação de amiloide, porém há perspectivas de outras terapias associadas com objetivo de prevenir a agregação de fibrilas e promover a remoção de depósitos amilóides estabelecidos.
Introdução
A amiloidose é um grupo de doenças que tem em comum o depósito extracelular patológico de fibrilas insolúveis em vários tecidos e órgãos. Muitas diferentes proteínas podem formar fibrilas amilóides, e o tipo de amiloidose é classificado com base do tipo de proteína amiloidogênica, bem como a distribuição do depósito, sistêmico ou localizado. 2
Até o momento, cerca de 27 proteínas com potencial amiloidogênico foram identificadas in vivo, 15 destas causam amiloidose sistêmica, que podem ser adquiridas ou hereditárias. 1
O tipo mais comum é a amiloidose por cadeia leve (AL), embora seja descrita como doença rara, a incidência é semelhante ao do linfoma Hodgkin e leucemia mielóide crônica. É estimado afetar 5 a 12 milhões de pessoas por ano. 2
A amiloidose tem uma característica na microscopia, a birrefrigência verde-maça sob luz polarizada no tecido corado com vermelho congo.3 No rim, os depósitos geralmente se
iniciam no mesângio, de forma segmentar e focal. Os principais padrões de depósito são: nodular mesangial, mesangiocapilar, perimemembranoso e hilar.5, 6
Ainda no acometimento renal pode haver depósitos vasculares (artérias e arteríolas) e no compartimento túbulo-intersticial, estes últimos manifestos clinicamente em iso/hipostenúria.
Com frequência evolui para doença renal crônica e o manejo da amiloidose depende da identificação do tipo de fibrila amiloide e medidas para reduzir seu acúmulo, sendo recorrente no transplante renal 1,5
Patogênese
-Estrutura Amiloide - Análises de difração de raios-X e microscopia eletrônica mostram que os depósitos são fibrilas rígidas, não ramificadas com diâmetro médio de 7,5 a 10 nm. Recentemente espectroscopia e difração de raio-x mostraram um grau de variação estrutural entre as diferentes estruturas proteicas.1
Fibrilas amiloides são polímeros insolúveis, mas são derivadas de precursores solúveis que sofrem alteração da conformação e adotam uma forma β-pregueada. 4
A chave principal de todos os tipos de amiloidose é a desdobramento anormal de uma proteína solúvel. Na amiloidose AL a dobragem anormal é resultado quer de um evento proteolítico ou de uma seqüencia de aminoácidos que torna a cadeia leve termodinamicamente instável e propensa à auto-agregação. Glicosaminoglicanos, porções de proteoglicanos e amilóide P sérico (SAP) interagem com fibrilas amilóides ou depósitos promovendo a formação de fibrila estável no tecido, responsável pelo dano tecidual. 2
A formação de fibrilas amiloides passa por um processo de nucleação, que é muito mais rápida do que a depuração natural de amilóide e, mesmo depois de uma resposta óptima à terapia, pelo menos, alguns traços de amilóide são suscetíveis a permanecer nos órgãos.
Manifestações Clínicas e Tipos de Amilóide
Os órgãos mais comumente afetados são o rim e o coração. Entretanto, outros órgãos podem ser afetados. Os sintomas são inespecíficos e aparecem numa fase mais tardia, frequentemente assintomática e varia de acordo com o tipo de amiloide.
Amiloidose sistêmica AL
O rim está envolvido em 60% dos casos, sendo o órgão mais comprometido, e apresenta-se com falência renal, proteinúria e níveis pressóricos normais ou baixos.1
A função do rim diminui progressivamente levando a doença renal crônica, mais de 50% se apresenta com doença renal crônica estágio 1 ou 2 e 16%, estágio 5. Nessa ocasião, os rins podem encontrar-se ainda aumentados de tamanho.1
Envolvimento cardíaco e hepático também é comum. 1,5
A predominância é renal e 97% têm disfunção renal e proteinúria. Pouco mais de 50% apresenta-se com síndrome nefrótica e 10% doença renal estágio terminal (DRT). Durante o seguimento, mais de 40% evolui com DRT. 1
O baço é quase sempre infiltrado e as glândulas supra-renais estão envolvidos em mais de um terço dos casos, embora hipoadrenalismo clínico é raro.1
Hepatoesplenomegalia devido à infiltração amilóide é visto na apresentação em 9% dos pacientes, enquanto insuficiência hepática é excepcionalmente rara.
Má absorção gastrointestinal ocorre apenas na doença avançada e amiloidose cardíaca está presente em 2% dos pacientes.2
Amiloidose Relacionada à Diálise
Níveis de β2-microglobulina são aumentados em doentes em diálise, porque esta proteína é grande para atravessar facilmente o filtro de diálise.
Na amiloidose relacionada com a diálise, β2-microglobulina é preferencialmente depositada em estruturas articulares e periarticulares e as manifestações clínicas são essencialmente limitadas ao sistema locomotor.1
A primeira manifestação clínica é a síndrome do túnel do carpo, que pode ser seguida por acometimento dos ombros, joelhos e pequenas articulações das mãos. Embora o acometimento em outros sistemas seja raro, há relatos de insuficiência cardíaca congestiva, hemorragia gastrointestinal, perfuração e pseudo-obstrução intestinal.1
Amiloidose Sistêmica Hereditária
Variantes Alys, AapoA1, AapoA2 e Afib, geralmente está presentes disfunção renal associado com envolvimento em outros órgãos.1
Na maioria dos pacientes com amiloidose ALECT2 está presente, na 6ª ou 7ª década, com insuficiência renal lentamente progressiva. Em pacientes com esta doença, proteinúria tende a ser de baixa e a hipertensão é uma manifestação também presente.1
Investigação
O diagnóstico requer alta suspeição clínica, uma vez que a doença é frequentemente assintomática e os sintomas aparecem uma fase mais tardia da doença, são variáveis e inespecíficos.
Deve-se pensar em amiloidose quando há:
* Albuminúria não diabética;
* Cardiomiopatia não isquêmica, principalmente se ecocardiogrma com hipertrofia concêntrica, aumento de pró BNP sem doença cardíaca ou renal;
* Hepatomegalia e aumento de fosfatase alcalina sem dilatação das vias biliares
* Neuropatia periférica ou autonômica
* Púrpura facial ou cervical não explicada ou macroglossia
Em um paciente com amiloidose, deve –se realizar biópsia para verificar a presença de depósito amilóide. A aspiração da gordura abdominal é positiva em mais de 70% dos pacientes com amiloidose AL. Caso seja positivo, a investigação deve prosseguir para identificar lesões em órgãos e o tipo de fibrila amilóide. 1,2
Histologia
A biópsia pode ser realizada no órgão com suspeita clínica (como rim, coração, fígado e nervos) ou com amostra de screening em amiloidose sistêmica ( como gordura subcutânea, reto e glândulas salivares labiais que geralmente estão acometidos em 60-70% .
A coloração com Vermelho do Congo produz birrefringência verde quando visto sob luz polarizada. Ao passo que a microscopia de eletrônica mostra fibrilas rígidas, fibrilas não ramificadas, de 8-15 nm de diâmetro.1
A fibrila amilóide individual pode ser identificada por imuno-histoquímica, porém com sensibilidade reduzida em amiloidose AL e hereditárias (70-80%).1
Análises proteômicas usando espectrometria de massa é um método sofisticado para identificar o tipo de fibrila amilóide.1
Imagem cardíaca
O ecocardiograma é o exame mais utilizado e mostra espessamento concêntrico biventricular com padrão restritivo, então tipicamente causa uma disfunção diastólica.
Ressonância magnética do miocárdio sem constraste pode evidenciar alteração em T1 e T2, mas o uso de gadolineo evidencia um realce subendocárdico tardio muito característico e se correlaciona com o prognóstico.1
Análise de DNA
A análise do DNA é obrigatória em todos os pacientes com amiloidose sistêmica cujo tipo de fibrilas não pode ser confirmado por imuno-histoquímica/ espectrometria de massa. As mutações que codificam um número de variantes de proteína amiloidogénicas são conhecidas por causar amiloidose hereditárias e ambas, as novas variantes e novas proteínas amiloidogénicas, são identificados periodicamente.
Doença subjacente
Em pacientes com amiloidose AL, deve ser investigado discrasia clonal associada utilizando técnicas como exame da medula óssea, eletroforese e imunofixação sérica e urinária e pesquisa de cadeia leve livre no soro.1
A proteína amiloidogênica na amiloidose AL é uma cadeia leve da imunoglobulina ou um fragmento da cadeia leve que é produzida por uma população de células clonais do
plasma na medula óssea. Em aproximadamente 10 a 15% dos pacientes com amiloidose há uma associação com Mieloma Múltiplo.2
Na amiloidose AL, as células plasmáticas clonais expressão a cadeia λ é mais frequente que κ com uma taxa 3:1, a despeito da maior proporção κ : λ na medula óssea normal.2
Tratamento
Depende do tipo de Amilóide 1. Amiloidose AL
O tratamento objetiva diminuir a produção de cadeia leve amiloidogênica usando quimioterapia. 1
Geralmente é administrado por hematologistas e é uma adaptação dos tratamentos usados para mieloma múltiplo, embora a maioria dos pacientes possua baixo grau de displasia de células plasmáticas.1
O tratamento é baseado na idade, risco cardiovascular e toxicidade dos esquemas quimioterápicos.1
Os esquemas largamente usados geralmente incluem Bortezomib (Ciclofosfamida, Bortezomib e Dexametasona), Melfalan (associado a Dexametasona), Talidomida (associado a Ciclofosfamida e Dexmetsona) e Lenalidomida (associado a Dexametsona).1
Alta dose de Melfalan seguido por transplante autólogo tem obtido bons resultados, porém a indicação deve ser muito criteriosa, tendo em vista o risco do tratamento.
Envolvimento Renal na Amiloidose AL
A sobrevida do paciente é fortemente ligada ao grau de resposta hematológica e presença de amiloidose cardíaca, porém não está relacionada ao grau de disfunção renal na apresentação. 1
Tratar a doença inflamatória subjacente. A concentração sérica da proteína amiloide A está associada à sobrevida e desfecho renal.1
Amiloidose relacionada à diálise
Um tratamento efetivo é o transplante renal. Os níveis de β2-microglobulina caem rapidamente com posterior melhora dos sintomas. Uma maior remoção de β2-microglobulina ocorre quando o paciente é submetido à hemodiafiltração de alto fluxo quando comparado a hemodiálise convencional.
Os novos tratamentos e perspectivas
Os avanços na compreensão dos mecanismos moleculares envolvido na formação de amilóide e danos nos tecidos levaram para a identificação de vários novos alvos terapêuticos e várias novas abordagens terapêuticas estão agora em desenvolvimento.
Uma abordagem é a de inibir a produção de proteínas precursoras amiloidogénicas usando pequenos RNA ou oligonucleotides antisense.1
Ensaios de Fase I e II já estão em andamento em pacientes com Amiloidose ATTR. Tafamidis e Diflunisal, por exemplo, são agentes que estabilizam transtirretina circulante e inibem a sua conversão em fibrilas amiloides.1
Pequenas moléculas que possam interferir com a estrutura de fibrilas de amiloide ou para prevenir a agregação e promover a eliminação, como iododoxorubicina e doxiciclina estão em investigação em pacientes com amiloidose. 1
Em um futuro próximo, as doenças amiloides provavelmente serão tratadas através de uma combinação de abordagens que reduzem a produção de precursores proteicos, previnem a agregação de fibrilas e promovem a remoção de depósitos amilóides estabelecidos. 1
Referências
1. Gillmore J. D., Hawkins P. N, Pathophysiology and treatment of systemic amyloidosis, Nature Reviews Nephrology , 574-586 (October 2013)
2. Sanchorawala, Vaishali, Light-Chain (AL) Amyloidosis: Diagnosis and Treatment, Clin J Am Soc Nephrol 1: 1331–1341, 2006
3. Samar M. S., Sanjeev S., Anthony M. V., Leung N., Cornell L. D., Fidler M. E., Julie A. V., Jason D. T., Patrick S. Q., Ahmet D., Samih H. N., Renal Amyloidosis: Origin and Clinicopathologic Correlations of 474 Recent Cases, Clin J Am Soc Nephrol 8: 1515–1523, 2013
4. Bellotti V1, Nuvolone M, Giorgetti S, Obici L, Palladini G, Russo P, Lavatelli
F, Perfetti V, Merlini G, The Workings of the Amyloid Diseases, Annals of Medicine, 2007, Vol. 39, No. 3 , Pages 200-207
5. Barros, Rui Toledo, Alves, Maria Almierinda, Kirstajn, Gianna Mastroianni, Glomerulopatias, 3ª edição, Savier, São Paulo, 2012
6. Laura M. D, Amyloidosis-Associated Kidney Disease, J Am Soc Nephrol, 17: 3458– 3471, 2006.
