Propriedades cardioprotetoras do alho (Allium sativum)

Recebido para publicação em 19/10/2016 Aceito para publicação em 02/02/2021

Propriedades cardioprotetoras do alho (Allium sativum)

1Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Departamento de Ciências Fisiológicas, Laboratório de Biofísica Cardiovascular, Rio de Janeiro-RJ, Brasil. *Autor para correspondência: luiz.junior@unirio.br

RESUMO: O alho (Allium sativum), rico em compostos sulfurados, possui propriedades

antioxidantes e funciona como agente anti-hipertensivo, hipoglicemiante, antiaterosclerótico, hipolipemiante, antiarrítmico, anti-hipertrófico e anticoagulante. Sua utilização terapêutica é secular e sua capacidade cardioprotetora o torna uma importante planta medicinal com avanço promissor na profilaxia e no tratamento de doenças cardiovasculares, principal causa de morbimortalidade mundial. A presente revisão descreve os efeitos do extrato de alho e seus componentes na hipertensão arterial sistêmica e hipertrofia ventricular, nas arritmias, na doença arterial coronariana, na doença vascular periférica e no infarto agudo do miocárdio.

Palavras-chave: Alho, alicina, cardioproteção, doenças cardiovasculares.

ABSTRACT: Cardioprotective properties of garlic (Allium sativum). Garlic (Allium sativum)

is rich in sulfur compounds, and it has antioxidant properties and act as an antihypertensive, hypoglycemic, antiatherosclerotic, hypolipidemic, antiarrhythmic, anti-hypertrophic and anticoagulant agent. Its therapeutic use is secular and its cardioprotective capacity makes it an important medicinal plant with promising prophylactic and therapeutic effects on cardiovascular diseases, the leading cause of global morbidity and mortality. The current review describes the effects of garlic and its components on systemic arterial hypertension and ventricular hypertrophy, arrhythmias, coronary artery disease, peripheral vascular disease and acute myocardial

infarction.

Keywords: Garlic, Allicin, cardioprotection, cardiovascular diseases.

10.1590/1983-084X/20_02_008 INTRODUÇÃO

As doenças cardiovasculares (DCV) são a maior causa de morbidade e mortalidade no mundo e, apesar dos significativos avanços no diagnóstico e tratamentos alcançados nas últimas décadas (Stamler et al., 1993; Giugliano et al., 1996; Ostlund, 2004; Kojuri et al., 2007), a doença arterial coronariana (DAC), que é a causa mais comum de morte por DCV nos países da Europa e América do Norte, levará a um aumento no número global de mortes de 7,1 milhões no ano de 2002 para 11,1 milhões no ano de 2020 (Gontijo & Rezende, 2008; WHO, 2011).

No Brasil, a DAC é a segunda principal causa de óbito, sendo a responsável direta por 30% das mortes, menos apenas que as doenças cerebrovasculares, como o acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico e hemorrágico, responsáveis por 32% de todas as mortes registradas no país (Ferreira et al., 2013). No ano de 2007 foram registradas 1.157.509 internações devido às DCV no Sistema Único de Saúde. Somente em novembro de 2009 as 91.970 internações por DCV custaram R$165.461.644,33 (Andrade et al., 2013).

A estimativa de perdas econômicas cumulativas por doenças não transmissíveis nos países de baixa e média renda, projetadas para o período de 2011 a 2025, totalizam US$ 7,28 trilhões. Estima-se também que o custo global de não se investir em prevenção e tratamento das doenças cardiovasculares será de US$ 47 trilhões nos próximos 25 anos (Ferreira et al., 2013).

Os principais fatores de risco para as DCV são fatores modificáveis como a obesidade, o sedentarismo, a hipertensão arterial, o diabetes

mellitus, o tabagismo, o consumo elevado de álcool

e hábitos alimentares com excesso de lipídios, ácidos graxos saturados, colesterol e baixo consumo de fibras. Assim, modificações no estilo de vida podem trazer grandes benefícios para a saúde cardiovascular (WHO, 2011).

Determinados alimentos funcionais podem prevenir e ajudar no tratamento das doenças cardiovasculares (Hasler, 2002). Destaca-se entre eles o alho (Allium sativum), uma planta pertencente à família das Liliaceaes, originária da Índia, e que, além de amplamente consumida

como tempero no Brasil e no mundo, também é difusamente utilizada com finalidade terapêutica (Mota et al., 2006; Klassa et al., 2013)(Mota et

al, 2006).

Este conhecimento sobre os poderes curativos e preventivos do alho têm origem em tempos remotos. Tábuas de argila na Suméria, datadas de 2600-2100 a.C., já faziam referências ao uso do alho para tratamento de doenças. No Egito Antigo, 1500 a.C., o alho é citado pelo texto médico

Codex Ebers, como um importante medicamento

utilizado especialmente em indivíduos que exerciam trabalhos pesados e também como tratamento contra as epidemias típicas. Há evidências de que os atletas dos primeiros jogos Olímpicos, na Grécia antiga, utilizavam alho como forma de aumentar o seu vigor físico. Textos antigos da Índia, de 300

a.C., sugeriam uso de alho para tratamento de

doenças cardíacas, artrite, doenças parasitárias e hanseníase (Banerjee & Maulik, 2002).

Pesquisadores contemporâneos tentam sedimentar os efeitos terapêuticos do alho relatados pela antiguidade. Diversos efeitos já foram experimentalmente comprovados como

as propriedades anti-inflamatórias (Lee et al., 2015), antimicrobianas (Tessema et al., 2006; Rao et al., 2014; Thomas et al., 2015), antiasmática (Shin et al., 2013) e anticarcinogênica (Gianni & Fimognari, 2015). No sistema cardiovascular, as ações antioxidante (Chung, 2006), anti-hipertensiva (Silagy & Neil, 1994; Zhu et al., 2012), antiaterosclerótica (Campbell et al., 2001) e antiarrítmica (Banerjee & Maulik, 2002; Huang et al., 2013) são as mais relevantes. Entretanto, são poucos os ensaios clínicos estudando os efeitos do consumo crônico (via oral) de alho no sistema cardiovascular e os mesmos são muito

heterogêneos em suas metodologias (Tabela 1).

A alicina (dialil-tiosulfinato) é um composto sulfurado, responsável pelo odor característico, considerado o principal componente ativo do alho. Produzida a partir da ação enzimática da aliinase sobre a aliina durante a maceração do bulbo do alho, não estando presente no alho intacto, uma vez que essas substâncias ficam armazenadas em diferentes compartimentos (Elkayam et al., 2013).

O presente estudo tem como objetivo revisar os principais efeitos do alho sobre o sistema

TABELA 1. Estudos clínicos relacionando consumo de alho e cardioproteção. Autor (Ano) Desenho do

estudo

Substrato

administrado Duração Dose Principais resultados

Bordia et al.

(1977b) Controlado Óleo essencial 3 meses

Óleo de 1 g de alho /kg

Aumento da atividade fibrinolítica (AF) em indivíduos saudáveis e com IAM. Chutani &

Bordia (1981) Randomizado Alho cru e frito 1 dia 0,5 g/kg

Aumento da AF em pacientes que sofreram previamente IAM. Chutani &

Bordia (1981) Controlado Alho cru e frito 4 semanas

Não descrito

Aumento da AF em pacientes com doença isquêmica cardíaca. Jain et al. (1993) Randomizado e duplo-cego Alho em pó (comprimido) 12 semanas 900 mg/dia

Redução das taxas de colesterol total e LDL em adultos saudáveis. Kiesewetter et al. (1993a) Placebo-controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó (comprimido) 12 semanas 800 mg/dia

Redução da pressão diastólica, taxa de agregação plaquetária, viscosidade do plasma e colesterolemia em pacientes com Doença Arterial Periférica Obstrutiva. Kiesewetter et al. (1993b) Placebo-controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó (comprimido) 4 semanas 800 mg/dia

Redução dos agregados plaquetários circulantes e taxa de agregação plaquetária em indivíduos com risco cerebrovascular e aumento da taxa de agregação plaquetária. Saradeth et al. (1994) Placebo-controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó 15 semanas 600 mg/dia Redução da colesterolemia em indivíduos normocolesterolêmicos. ...continua

Breithaupt-Grogler et al. (1997) Observacional transversal Alho em pó

(Comprimidos) 2 anos 300 mg/dia

Redução da velocidade da onda de pulso e da resistência vascular. Koscielny et al. (1999) Controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó

(drágeas) 2 anos 900 mg/dia

Redução na taxa de formação de placas de aterosclerose. Rahman & Billington (2000) Não-controlado, longitudinal e intervencionista Extrato envelhecido 13 semanas 5 mL / dia

Redução da porcentagem total e taxa inicial de agregação plaquetária em indivíduos saudáveis. Zhang et al. (2001) Placebo-controlado, randomizado e duplo-cego Óleo de alho (cápsulas) 16 semanas 1 g/ dia

Redução da taxa de LDL em indivíduos saudáveis. Steiner & Li (2001) Duplo-cego, randomizado Extrato de alho envelhecido 44 semanas 2,4-7,2 g/dia

Redução da agregação plaquetária, inibição da sua adesão ao colágeno e ao fibrinogênio. Budoff et al. (2004) Controlado e duplo-cego Extrato de alho envelhecido 1 ano 4 ml

Redução do escore de cálcio, Inibindo a progressão da calcificação coronariana. Dhawan & Jain (2005) Controlado, randomizado e duplo-cego Óleo de alho (cápsulas) 8 semanas 250 mg/dia

Antioxidante e redutor da pressão arterial sistêmica. Verma et al. (2005) Controlado, randomizado e duplo-cego Óleo de alho (cápsulas) 6 semanas Não descrito

Redução da FC no pico do exercício físico e da carga de trabalho sobre o coração de pacientes com DAC.

Williams et al. (2005) Placebo-controlado, cross-over e randomizado Extrato de alho envelhecido 2 semanas 2,4 g/dia

Melhora da função endotelial em homens com doença arterial coronariana tratados com aspirina e estatina. Macan et al. (2006) Duplo-cego controlado e randomizado Extrato de alho envelhecido 12 semanas 10 ml/dia

Não há alteração da coagulação quando se administra o alho em conjunto de Varfarina. Kojuri et al. (2007) Cego placebo-controlado e randomizado Alho em pó (comprimido revestido) 6 semanas 400 mg de alho cru

Redução do colesterol total e LDL, e aumento dos níveis de HDL.

van Doorn et al. (2006) Placebo-controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó (comprimido revestido) 3 meses 2,1 g/dia

Sem alteração significativa em

marcadores de inflamação, marcadores de função endotelial, lipídios e

lipoproteínas. Avci et al. (2008) Longitudinal prospectivo Alho 1 mês 0,1 g/kg de peso corporal/dia

Aumento da atividade dos sistemas antioxidantes. Redução da

concentração de malondialdeído e dos níveis de LDL.

TABELA 1. Continuação

cardiovascular, correlacionando os achados clínicos e experimentais com as principais patologias que acometem este sistema, como a hipertensão arterial sistêmica, a doença arterial coronariana, o infarto agudo do miocárdio, arritmias cardíacas e a doença vascular periférica.

Hipertensão arterial e hipertrofia ventricular

A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial determinada pela manutenção de altos níveis de pressão arterial (PA), acima de 140/90 mmHg (pressão sistólica e diastólica, respectivamente), sendo considerada o principal fator de risco para o desenvolvimento das DCV (DAC, AVE e insuficiência cardíaca) (Kannel, 2000), que afeta aproximadamente 1 bilhão de pessoas no mundo (Go et al., 2014). A HAS induz um processo adaptativo funcional que culmina, no longo prazo, com a hipertrofia ventricular esquerda (HVE), acompanhada de diminuição da oferta de oxigênio e nutrientes e fibrose intersticial miocárdica, levando à disfunção sistólica e diastólica, comprometendo tanto o inotropismo, o dromotropismo e o lusitropismo cardíaco (Rosendorff et al., 2007). A presença de HVE é um preditor importante do risco de morte súbita arrítmica. (Medeiros et al., 2006; Matos-Souza et al., 2008). A grande quantidade de

efeitos adversos e a complexidade do tratamento medicamentoso da HAS levam à má aderência ao tratamento, deixando uma lacuna que pode ser preenchida por terapias complementares, como o consumo de alimentos funcionais, entre eles o alho e seus subprodutos (Xiong et al., 2015).

O efeito do consumo de alho diretamente sobre os níveis pressóricos foi estudado em uma metanálise que comparou pacientes com e sem HAS, sugerindo que nos pacientes hipertensos, o extrato de alho reduziu a pressão sistólica em 16,3 mmHg e a diastólica em 9,3 mmHg, em comparação com o placebo. Entretanto, nos pacientes normotensos, não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo placebo e o que recebeu o extrato de alho (Reinhart et al., 2008), sugerindo que os efeitos do alho sobre a pressão arterial estejam presentes apenas em indivíduos com doenças cardiovasculares e não em indivíduos sadios (Reinhart et al., 2008; Elkayam et al., 2013).

Efeitos anti-hipertensivo, diurético e natriurético do alho já foram demonstrados em cães anestesiados. A administração intragástrica de doses crescentes de extrato de alho apresentou correlação direta com a diurese e a natriurese cerca de 40 min após a administração e uma redução da pressão arterial foi mantida por cerca de 250 min (Pantoja et al., 1991). Em ratos suplementados com dieta rica em

TABELA 1. Continuação Sobenin et al. (2008) Controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó (comprimido) 12 semanas 150 mg/dia

Redução do colesterol total e das taxas de LDL e HDL em indivíduos com hipercolesterolemia. Ried et al. (2010) Controlado, randomizado, duplo-cego Extrato de alho envelhecido 12 semanas 960 mg/dia

Redução da pressão sistólica média em pacientes com HAS não controlada.

Sobenin et al. (2010) Controlado, randomizado e duplo-cego Alho em pó

(comprimido) 1 ano 300 mg/dia

Redução dos níveis de LDL em pacientes com DAC.

Gomez-Arbelaez et al. (2013) Placebo-controlado, cross-over, randomizado e duplo-cego Extrato de alho envelhecido 12 semanas 1,2 g/dia

Aumento da concentração plasmática de adiponectina. Ried et al. (2013) Controlado, randomizado e duplo-cego Extrato de alho envelhecido 12 semanas 240 mg, 480 mg ou 960 mg/dia

Redução da pressão sistólica média em indivíduos hipertensos. Nakasone et al. (2013) Placebo-controlado, randomizado, e duplo-cego Homogenato de alho seco 12 semanas 300 mg/dia

Redução da pressão sistólica e diastólica em indivíduos com hipertensão leve.

colesterol, que se tornaram hipercolesterolêmicos e hipertensos, a administração oral de extrato de alho foi capaz de prevenir a hipercolesterolemia e a hipertensão arterial (Ali et al., 2000). Em ratos com constrição experimental da artéria renal esquerda, o tratamento com extrato de alho reduziu os níveis de tromboxano B2 e prostaglandina E2, sugerindo um papel destes agentes eicosanoides pró-inflamatórios na redução da pressão arterial observada nesses animais (Al-Qattan et al., 2001). Em modelo de hipertensão induzida em ratos, por dieta rica em frutose, a administração oral de alicina foi capaz de reduzir a hiperinsulinemia, a a hipertrigliceridemia, além da pressão arterial sistêmica, de modo similar ao enalapril, um fármaco anti-hipertensivo da classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) (Elkayam et al., 2001). A alicina, suplementada através da dieta, também se mostrou eficaz na redução da pressão arterial e da hipertrigliceridemia em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), não demonstrando efeitos sobre a insulinemia e a colesterolemia e de forma independente da perda de peso (Elkayam et al., 2013).

O mecanismo pelo qual o extrato de alho e a alicina reduzem os níveis pressóricos ainda não está elucidado. Já foi demonstrado que a alicina promove vasodilatação pulmonar independentemente da síntese de óxido nítrico, dos canais de potássio sensíveis à ATP, da ativação da ciclooxigenase, ou de mudanças no tônus broncomotor no leito vascular em modelo de pulmões de ratos (Kaye et al., 2000), podendo ser uma alternativa para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). De fato, parece ser a alicina a responsável por esse efeito, já que em modelo de HAP induzida por injeção intraperitoneal de monocrotalina, o tratamento com o alho é capaz de prevenir a HAP e a hipertrofia do ventrículo direito, enquanto que quando o extrato foi aquecido e a alicina desnaturada este efeito protetor desapareceu (Sun & Ku, 2006).

A ação anti-hipertrófica dos extratos está bem sedimentada na literatura. Cardiomiócitos estimulados in vitro com norepinefrina obtiveram aumento em sua área de superfície, no entanto, quando nessas células houve pré-tratamento com o extrato de alho, a hipertrofia celular foi inibida (Louis et al., 2012). Outro teste foi realizado sobre o efeito da alicina na hipertrofia cardíaca e hipertensão, induzida por angiotensina II. Nesse caso, os animais tratados com alicina em suas dietas obtiveram uma atenuação em todos os parâmetros utilizados para quantificar a hipertrofia cardíaca, como a massa e o diâmetro do ventrículo esquerdo, e a espessura parietal posterior. Observou-se também diminuição do acumulo intersticial de colágeno, assim como da expressão do colágeno tipo I e III. Sugere-se que tais

efeitos cardioprotetores da alicina sejam mediados através do mecanismo antioxidante mediado pela ativação do fator de transcrição nuclear (Nrf2) (Li et al., 2012).

Foi demonstrado que a alicina age como bloqueador da hipertrofia cardíaca, da fibrose e da inflamação, in vivo (camundongos) e in vitro (cultura de cardiomiócitos e fibroblastos), através da diminuição da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e da inibição de vias de sinalização dependentes de EROs, o que a torna um agente cardioprotetor (Liu et al., 2010). As EROs ativam, direta ou indiretamente, vias de sinalização intracelular mediadas por moléculas, como a proteína-quinase C (PKC), proteínas-quinase ativadas por mitógenos (MAPK) como a quinase regulada pela sinalização extracelular (ERK1/2), a quinase c-Jun N-terminal (JNK1/2), e a quinase reguladora do sinal de apoptose (ASK), a proteína-quinase B (AKT), o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB) e a calcineurina, que desempenham papel crítico no desenvolvimento de hipertrofia miocárdica (Pimentel et al., 2001; Das et al., 2004). Como pode ser visto na Tabela 1, há poucos estudos clínicos relacionados ao efeito anti-hipertrófico do alho e da alicina, tornando relevantes as investigações nesta área.

Doença Arterial Coronariana (DAC)

A doença arterial coronariana é a maior causa de morte no mundo (Moran et al., 2014). É caracterizada por um processo inflamatório crônico nos ramos das artérias coronárias, oriundo de danos e/ou disfunção das células endoteliais (Herman & Moncada, 2005), decorrente da diferenciação de monócitos, entrada de lipoproteínas e macrófagos no espaço subendotelial, proliferação células musculares lisas e deposição de fibronectina e colágeno, formando placas lipídicas e fibrosas que estreitam a luz vascular, desencadeando processos isquêmicos no tecido cardíaco. Está relacionada a comprovados fatores de risco, que incluem: a hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, diabetes

mellitus, dislipidemias, obesidade, sedentarismo e

antecedentes familiares (Fuster et al., 1996). Apesar do processo aterosclerótico possuir características de aleatoriedade e espontaneidade, podendo desenvolver-se em condições fisiológicas normais, distúrbios metabólicos, fisiológicos e hábitos comportamentais como sedentarismo e maus hábitos alimentares aumentam significativamente sua ocorrência e progressão.

Já foi demonstrado que o consumo prolongado de alho pode reduzir os danos causados por placas de ateroma em modelos, in vivo, utilizando coelhos que receberam dieta hiperlipídica (Jain, 1975; Bordia et al., 1977a; Mand et al., 1985).

Em ratos, a administração de alho fresco ou de alicina é capaz de reduzir os níveis séricos de colesterol de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos sem, entretanto, afetar os níveis do colesterol de alta densidade (HDL) (Chang & Johnson, 1980; Chi, 1982; Kamanna & Chandrasekhara, 1982; Rajasree et al., 1999; Elkayam et al., 2013). Resultados que se mantêm em trabalhos com alho envelhecido ou processado (Gardner et al., 2007; Sohn et al., 2012). Os mecanismos propostos para os efeitos apresentados apontam uma inibição, pelos componentes do alho, principalmente a S-alil-cisteína (Yeh & Liu, 2001), sobre enzimas-chave envolvidas na síntese do colesterol e dos ácidos graxos, como a esqualeno monooxigenase e a HMG-CoA redutase em hepatócitos (Gebhardt, 1993; Yeh & Yeh, 1994; Gupta & Porter, 2001; Yeh & Liu, 2001; Augusti et al., 2005).

Ensaios com diferentes modelos animais diabéticos, entre eles coelhos (Mathew & Augusti, 1973; Jain & Vyas, 1975), ratos (Sheela et al., 1995; Patumraj et al., 2000) e camundongos (Kasuga et al., 1999; Kumar & Reddy, 1999), demonstram uma efetiva capacidade hipoglicemiante, quase tão efetiva quanto à da insulina e da glibenclamida (Sheela & Augusti, 1992; Sheela et al., 1995; Augusti & Sheela, 1996), e de normalização de importantes marcadores bioquímicos séricos, como fosfatase alcalina, alanina, aspartato aminotransferase, amilase sérica (Ohaeri, 2001).

A capacidade de proteger e preservar a função das células endoteliais é uma das mais discutidas e estudadas características dos componentes do alho, tendo relevância para o controle e prevenção das doenças cardiovasculares. Os polissulfetos orgânicos presentes no alho induzem a produção de óxido nítrico (NO) (Sun & Ku, 2006) e sulfeto de hidrogênio (H2S) (Benavides et al.,

2007) pelas células endoteliais e sanguíneas, que são sinalizadores da resposta vascular e protetores contra danos isquêmicos e oxidativos (Sivarajah et al., 2006; Sun & Ku, 2006; Benavides et al., 2007; Koenitzer et al., 2007). Observou-se um aumento da concentração de compostos antioxidantes endógenos, como superóxido dismutase, glutationa reduzida (GSH) e glutationa peroxidase (GPx) em células endoteliais após consumo crônico de extrato de alho envelhecido (Geng & Lau, 1997; Lau, 1998), e do aumento dos mesmos compostos e de catalases em cardiomiócitos, após um longo período de consumo de um homogêneo de alho cru, corroborando uma ação protetora do alho contra os danos causados por espécies reativas de oxigênio (O2-, H2O2, OH-), quadro relacionado às injúrias isquêmicas e ateroscleróticas (Banerjee et al., 2002a).

A suplementação tanto com alho, quanto

com alicina, suprime a oxidação da lipoproteína de baixa densidade (ox-LDL), mecanismo importante no processo aterosclerótico (Lau, 2001; Gonen et al., 2005). A alicina protege células endoteliais humanas contra apoptose induzida por H2O2 (Chen

et al., 2014), prevenindo a formação das células espumosas e atenuando a aterogênese por uma reduzida captação da ox-LDL e da lipoproteína de baixa densidade nativa (n-LDL) por macrófagos (Gonen et al., 2005) configurando, assim, um possível mecanismo na prevenção e regressão da aterosclerose e, consequentemente, da DAC.

Infarto Agudo do Miocárdio

O Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) é uma síndrome clínica decorrente da morte de cardiomiócitos causada pela interrupção do fluxo arterial coronariano, ocasionando um quadro de isquemia (Pesaro et al., 2004). Desta forma, o IAM é uma das principais manifestações clínicas da DAC, apresentando grande vínculo entre seus fatores de risco (Batlouni, 1993). Os eventos isquêmicos ocorrem como consequência de trombose e/ou vasoespasmo sobre uma placa de aterosclerose que se encontra vulnerável, inflamada, abundante em lipídeos e com a formação de uma capa fibrosa delgada (Pesaro et al., 2004). Com a ruptura desta placa há a exposição do núcleo lipídico necrosado, altamente trombogênico, além de colágeno e de fator tecidual, o que resulta em agregação plaquetária no local de ruptura e desencadeia o processo de coagulação sanguínea, responsável pela formação do trombo intravascular. O vasoespasmo coronariano está relacionado à disfunção endotelial sobre a placa aterosclerótica, o que favorece o colabamento da parede desses vasos, ocasionando a liberação de fatores vasoconstritores e menor produção de óxido nítrico, responsável pela vasodilatação (Caramori et al, 2000). A obstrução do fluxo sanguíneo também pode ocorrer em razão à erosão de uma placa ateromatosa vulnerável, a qual ocorre quando a capa fibrosa afinada se rompe e o núcleo lipídico necrosado (o qual é altamente trombogênico) fica exposto ao sangue circulante no lúmen arterial (Raudales et al., 2006).

A restauração do fluxo sanguíneo é essencial para prevenir danos causados pela isquemia prolongada. Entretanto, a reperfusão do miocárdio isquêmico não é um procedimento inteiramente benigno, podendo resultar em danos, reversíveis ou não, e até em morte celular, devido a eventos que envolvem mecanismos intracelulares e extracelulares. Dentre eles, pode-se citar: formação de radicais livres (EROS, principalmente); acúmulo de neutrófilos; ativação do sistema complemento; e formação de peroxinitrito. Contudo, a gravidade

das lesões celulares provenientes da restauração do fluxo está diretamente interligada ao tempo de isquemia. Eventos isquêmicos com duração menor do que 20 min, seguidos de reperfusão, permitem uma boa recuperação do tecido já que os danos causados são reversíveis. No caso de uma isquemia mais prolongada (≥45 min), seguida de reperfusão, o dano resultante é irreversível, podendo ser um aditivo para o desenvolvimento de necrose celular (Park & Lucchesi, 1999).

Torna-se evidente a importância de se apurar intervenções terapêuticas a fim de minimizar os danos causados por DCV e seus fatores de risco. As propriedades cardioprotetoras do alho vêm sendo investigadas desde a década de 80, evidenciando resultados promissores: redução das concentrações séricas de LDL, triglicerídeos e colesterol, redução da pressão arterial, aumento da atividade fibrinolítica, inibição da agregação plaquetária, capacidade de proteger e preservar a função das células endoteliais, dentre outras (Bordia et al., 1998). Estudos demonstraram o efeito gerado pela ingestão crônica de alho em modelos animais que recebiam uma dieta rica em colesterol, evidenciando uma redução das lesões provocadas pelo processo de aterosclerose, além de uma redução significativa dos níveis séricos de colesterol, triglicerídeos e LDL (Jain, 1975; Bordia et al., 1977a; Chang & Johnson, 1980; Chi, 1982; Kamanna & Chandrasekhara, 1982; Mand et al., 1985; Rajasree et al., 1999; Elkayam et al., 2013). Além dos mecanismos citados anteriormente neste artigo, o efeito do alho sobre o LDL pode ser justificado pela ação antioxidante dos compostos sulfurados alicina, aliina e ajoeno, pois estes realizam a inibição da peroxidação lipídica – incorporação de um oxigênio (radical livre) em ácidos graxos da membrana celular, resultando em danos na sua estrutura, podendo resultar na morte da célula por meio da inibição da xantina-oxidase e de eicosanoides (mediadores inflamatórios) (Mafra et al., 1999; Santiago et al., 2009). Ensaios realizados com alho cru homogeneizado constataram um aumento dos níveis de redução da peroxidação lipídica em coração de ratos submetidos a um consumo crônico de alho, além de desempenhar o recrutamento de espécies reativas de oxigênio pela ação conjunta do superóxido dismutase e da catalase (Banerjee et al., 2002a).

A elevação da concentração de antioxidantes endógenos em células cardíacas e endoteliais possui um efeito citoprotetor direto, especialmente em casos de dano proveniente de estresse oxidativo (Banerjee & Maulik, 2002). A propriedade antioxidante dos compostos sulfurados do alho, além de ser importante na prevenção e melhora do processo aterosclerótico, mostra-se um fitoterápico promissor

na redução dos danos causados pela reperfusão miocárdica. Esta ação antioxidante foi demonstrada a partir de um ensaio com modelo animal de IAM, que foram tratados com homogeneizado de alho previamente e após a indução do infarto. Verificou-se uma redução da área infartada do VE, da hipertrofia ventricular direita e normalização dos parâmetros hemodinâmicos de ratos infartados, além de menor índice de mortalidade pós-infarto e melhoria no perfil cardiovascular nos animais infartados (Santiago et al., 2009).

Fatores de risco cardiovasculares como diabetes mellitus, hipertensão e hipercolesterolemia geram distúrbios nos sistema de coagulação e fibrinolítico, o que os torna grandes contribuintes para o desenvolvimento de trombose, e consequente processo isquêmico. Desta forma, a inibição da atividade fibrinolítica ou deficiência nos fatores envolvidos podem perturbar o equilíbrio hemostático e permitir exacerbada deposição de fibrina no interior dos vasos (Soares et al., 2010). O alho apresenta importante propriedade antitrombótica por apresentar um aumento da atividade fibrinolítica do organismo. Diversos ensaios com humanos sobre a atividade fibrinolítica do alho obtiveram resultados prósperos (Banerjee & Maulik, 2002). Dentre eles, pode-se citar o trabalho de Bordia (1975), em que se demonstrou que o consumo de óleo essencial do alho aumentou a atividade fibrinolítica após 3h de administração. Também foi relatado que o consumo crônico (três semanas a três meses) de óleo de alho obteve uma melhora significativa na atividade fibrinolítica, variando de 36% a 130%, tanto em pacientes saudáveis, quanto em pacientes com IAM (Bordia et al., 1977b). Chutani e Bordia (1981) realizaram experimentos a fim de avaliar a ação do alho cru e do alho frito sobre a atividade fibrinolítica, alcançando resultados positivos sobre a ação do mesmo em ambas as preparações (Chutani & Bordia, 1981).

A agregação plaquetária é outro fator de risco para a DAC, uma vez que a ativação da cascata de coagulação no local de ruptura da placa de ateroma opera na diminuição ou total obstrução, do lúmen do vaso, tendo como consequência a interrupção do fluxo sanguíneo, promovendo um quadro de IAM e de doenças tromboembólicas (Banerjee & Maulik, 2002). Portanto, a utilização terapêutica do alho com base em sua propriedade antiplaquetária tem se mostrado promissora por ter mecanismos mais bem elucidados. Estes mecanismos decorrem de diversas alterações na cascata de coagulação e na atividade das plaquetas, como já explicado anteriormente (Apitz-Castro et al., 1986; Srivastava, 1986; Wagner et al., 1987; Sendl et al., 1992; Srivastava & Tyagi, 1993; Banerjee & Maulik, 2002).

Arritmias cardíacas

As arritmias cardíacas podem ser causadas por alterações na formação do impulso elétrico ou na sua condução (Gaztañaga et al., 2012), sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas às doenças cardiovasculares (Brugada, 1998).

Já foi demonstrado que o alho pode ter efeito antiarrítmico devido à sua atividade antioxidante, participando da eliminação de radicais livres (Banerjee et al., 2002b). A administração oral e intravenosa de alho aumenta a eficácia da desfibrilação ventricular (Sungnoon et al., 2008), ao passo que a administração de alicina em ratos diabéticos promove inibição da apoptose de cardiomiócitos, através do aumento da proteína anti-apoptótica da família BCL-2 e da diminuição da proteína pró-apoptótica Fas, suprimindo também o processo de fibrose miocárdica (Liu et al., 2012).

A alicina pôde inibir arritmias ventriculares tanto in vivo, induzidas em ratos diabéticos por administração de cloreto de bário, como in vitro, em cardiomiócitos isolados de ratos expostos a altas concentrações de glicose. Neste modelo, que simula a cardiopatia diabética, foi observada a restauração da duração do potencial de ação para valores normais através da inibição da corrente de cálcio do tipo L (ICaL) e do aumento da corrente de

potássio retificadora (IK1) (Huang et al., 2013).

Já o extrato de alho foi capaz de suprimir contrações ventriculares prematuras e a taquicardia ventricular em cães intoxicados com ouabaína (inibidor específico da Na+/K+ ATPase), além de reduzir

a ocorrência de batimentos ectópicos induzidos pela isoprenalina (fármaco simpatomimético que atua nos receptores beta-adrenérgicos) e aconitina (alcaloide tóxico) (Martin et al., 1994), cujo mecanismo ocorre provavelmente pela redução da disponibilidade de cálcio em cardiomiócitos (Martin et al., 1994).

Doença Vascular Periférica (DVP)

As doenças vasculares periféricas são descritas como um comprometimento no sistema arterial, venoso e linfático devido a quadros ateroscleróticos, trombóticos e embolíticos (Corrêa & Ceolim, 2008). Os efeitos fisiológicos dessa patologia crônica ocorrem em consequência do estreitamento ou obstrução vascular, que torna o fluxo sanguíneo insuficiente, gera isquemia, desprovimento tecidual de oxigênio e nutrientes, além de necrose celular (Corrêa & Ceolim, 2008). Fármacos anticoagulantes usados para tratamento da DVP, como varfarina e heparina, causam frequentes complicações como hemorragia e perda de qualidade de vida dos pacientes (Santos et al., 2006). Sugere-se o alho como método terapêutico alternativo e complementar para tratamento dessas

doenças, em virtude de seu efeito antitrombótico, antiagregante plaquetário (Rahman & Lowe, 2006), antiaterosclerótico, antiaterogênico e fibrinolítico (Banerjee & Maulik, 2002).

Estudos demonstraram um aumento da atividade fibrinolítica plasmática em coelhos (Bordia et al., 1975; Bordia et al., 1977a; Mirhadi et al., 1991) e em humanos (Chutani & Bordia, 1981) quando suas dietas eram suplementadas com alho. Sugere-se que o extrato de alho envelhecido também promova melhora na microcirculação e estabilize a membrana de eritrócitos, prevenindo a perda de flexibilidade, comum na exposição à peroxidação lipídica (Moriguchi et al., 2001) que ocorre nos processos de aterosclerose (Abdalla & Sena, 2008).

Os efeitos antitrombóticos e antiplaquetários do alho e de seus compostos sulfurados possuem mecanismos bem elucidados (Banerjee & Maulik, 2002). O efeito antiplaquetário decorre de diversas alterações e inibições na cascata de coagulação e atividade das plaquetas, como diminuição na formação de Tromboxano A2 (Srivastava, 1986)

e da inibição da atividade das fosfolipases e da absorção e mobilização intraplaquetária de cálcio (Srivastava, 1986). Observou-se também inibição da incorporação de araquidonato nos fosfolipídeos das plaquetas (Srivastava, 1986) e inibição das vias das lipoxigenases e ciclooxigenases (Sendl et al., 1992). A ativação plaquetária também pode ocorrer devido à adenosina difosfato (ADP) e à trombina (Banerjee & Maulik, 2002), e o extrato aquoso de alho inibe a ativação induzida por ADP e colágeno (Srivastava, 1986; Banerjee & Maulik, 2002) enquanto o ajoeno, composto antiplaquetário derivado do alho, inibe a ativação plaquetária mediada por trombina e fator de agregação plaquetária (PAF), além de interagir com o receptor de fibrinogênio (GPIIb/IIIa) (Apitz-Castro et al., 1986), provendo importante base científica para o desenvolvimento de terapias anticoagulantes com utilização do alho ou seus compostos ativos.

CONCLUSÃO

O alho demonstra atividade cardioprotetora devido a sua ação antioxidante, hipoglicemiante, hipolipemiante, antitrombótica, antiapoptótica, anti-hipertensiva, anti-hipertrófica, antiarrítmica, e na melhora da função endotelial, configurando-se como uma alternativa possível na profilaxia e terapia das doenças cardiovasculares. Entretanto, a capacidade do consumo de alho em prevenir, reverter ou interromper quadros relacionados a doenças cardiovasculares ainda necessita de elucidação científica acerca de seus diversos mecanismos, e de uma melhor descrição de seus efeitos sobre a morbidade e mortalidade em humanos.

REFERÊNCIAS

ABDALLA, D.S.P. & SENA, K.C.M. Biomarcadores de peroxidação lipídica na aterosclerose. Revista de Nutrição. v.21, p.749-756, 2008.

AL-QATTAN, K.K. et al. Thromboxane-B2, prostaglandin-E2 and hypertension in the rat 2-kidney 1-clip model: a possible mechanism of the garlic induced hypotension.

Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. v.64, 1, p.5-10, 2001.

ALI, M. et al. Effect of allicin from garlic powder on serum lipids and blood pressure in rats fed with a high cholesterol diet. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. v.62, 4, p.253-259, 2000.

ANDRADE, J.P.D. et al. Programa nacional de qualificação de médicos na prevenção e atenção integral às doenças cardiovasculares. Arquivos Brasileiros de Cardiologia. v.100, p.203-211, 2013.

APITZ-CASTRO, R. et al. The molecular basis of the antiplatelet action of ajoene: direct interaction with the fibrinogen receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications. v.141, 1, p.145-150, 1986.

AUGUSTI, K.T. et al. Beneficial effects of a polar fraction of garlic (Allium sativum Linn) oil in rats fed with two different high fat diets. Indian Journal of Experimental Biology. v.43, 1, p.76-83, 2005.

AUGUSTI, K.T. & SHEELA, C.G. Antiperoxide effect of S-allyl cysteine sulfoxide, an insulin secretagogue, in diabetic rats. Experientia. v.52, 2, p.115-120, 1996.

AVCI, A. et al. Effects of garlic consumption on plasma and erythrocyte antioxidant parameters in elderly subjects.

Gerontology. v.54, 3, p.173-176, 2008.

BANERJEE, S.K. et al. Chronic garlic administration protects rat heart against oxidative stress induced by ischemic reperfusion injury. BMC Pharmacology. v.2,

p.16, 2002a.

BANERJEE, S.K. et al. Dose-dependent induction of endogenous antioxidants in rat heart by chronic administration of garlic. Life Sciences. v.70, 13,

p.1509-1518, 2002b.

BANERJEE, S.K. & MAULIK, S.K. Effect of garlic on cardiovascular disorders: a review. Nutrition Journal.

v.1, p.4, 2002.

BATLOUNI, M. Platelet activation and arterial thrombosis.

Arquivos Brasileiros de Cardiologia. v.60, 6,

p.425-431, 1993.

BENAVIDES, G.A. et al. Hydrogen sulfide mediates the vasoactivity of garlic. Proceedings of the National Academy of Sciences of United States of America.

v.104, 46, p.17977-17982, 2007.

BORDIA, A. et al. The protective action of essential oils of onion and garlic in cholesterol-fed rabbits.

Atherosclerosis. v.22, 1, p.103-109, 1975.

BORDIA, A. et al. Effect of garlic (Allium sativum) on blood lipids, blood sugar, fibrinogen and fibrinolytic activity in patients with coronary artery disease. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. v.58, 4,

p.257-263, 1998.

BORDIA, A. et al. Effect of essential oil of onion and garlic on experimental atherosclerosis in rabbits.

Atherosclerosis. v.26, 3, p.379-386, 1977a.

BORDIA, A.K. et al. Effect of essential oil of garlic on serum fibrinolytic activity in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis. v.28, 2, p.155-159, 1977b.

BREITHAUPT-GROGLER, K. et al. Protective effect of chronic garlic intake on elastic properties of aorta in the elderly. Circulation. v.96, 8, p.2649-2655, 1997.

BRUGADA, R. Bases genéticas de las arritmias. Revista Española de Cardiología. v.51, 4, p.274-285, 1998.

BUDOFF, M.J. et al. Inhibiting progression of coronary calcification using aged garlic extract in patients receiving statin therapy: a preliminary study. Preventive Medice. v.39, 5, p.985-991, 2004.

CAMPBELL, H.J. et al. Molecular basis by which garlic suppresses atherosclerosis. Journal of Nutrition.

v.131, 3s, p.1006S-1009S, 2001.

CHANG, M.L. & JOHNSON, M.A. Effect of garlic on carbohydrate metabolism and lipid synthesis in rats.

Journal of Nutrition. v.110, 5, p.931-936, 1980.

CHEN, S. et al. Allicin prevents H(2)O(2)-induced apoptosis of HUVECs by inhibiting an oxidative stress pathway. BMC Complementary and Alternative Medicine. v.14, p.321, 2014.

CHI, M.S. Effects of garlic products on lipid metabolism in cholesterol-fed rats (41494). Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.

v.171, 2, p.174-178, 1982.

CHUNG, L.Y. The antioxidant properties of garlic compounds: allyl cysteine, alliin, allicin, and allyl disulfide. Journal of Medicinal Food. v.9, 2,

p.205-213, 2006.

CHUTANI, S.K. & BORDIA, A. The effect of fried versus raw garlic on fibrinolytic activity in man. Atherosclerosis.

v.38, 3-4, p.417-421, 1981.

CORRÊA, K. & CEOLIM, M.F. Qualidade do sono em pacientes idosos com patologias vasculares periféricas.

Revista da Escola de Enfermagem da USP. v.42,

p.12-18, 2008.

DAS, D.K. et al. Redox regulation of angiotensin II signaling in the heart. J Cell Mol Med. v.8, 1, p.144-152, 2004.

DHAWAN, V. & JAIN, S. Garlic supplementation prevents oxidative DNA damage in essential hypertension.

Molecular and Cellular Biochemistry. v.275, 1-2,

p.85-94, 2005.

ELKAYAM, A. et al. The effects of allicin and enalapril in fructose-induced hyperinsulinemic hyperlipidemic hypertensive rats. American Journal of Hypertension.

v.14, 4 Pt 1, p.377-381, 2001.

ELKAYAM, A. et al. Effects of allicin on cardiovascular risk factors in spontaneously hypertensive rats. Israel Medical Association Journal. v.15, 3, p.170-173, 2013.

FERREIRA, A.G. et al. A doença arterial coronariana e o envelhecimento populacional: como enfrentar esse desafio? Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto. v.12, p.9, 2013.

FUSTER, V. et al. Task force 1. Pathogenesis of coronary disease: The biologic role of risk factors. Journal of the American College of Cardiology. v.27, 5, p.964-976,

1996.

GARDNER, C.D. et al. Effect of raw garlic vs commercial garlic supplements on plasma lipid concentrations in adults with moderate hypercholesterolemia: a randomized clinical trial. Archives of Internal Medicine.

v.167, 4, p.346-353, 2007.

GAZTAÑAGA, L. et al. Mecanismos de las arritmias cardiacas. Revista Española de Cardiología. v.65, 2,

GEBHARDT, R. Multiple inhibitory effects of garlic extracts on cholesterol biosynthesis in hepatocytes. Lipids. v.28,

7, p.613-619, 1993.

GENG, Z. & LAU, B.H.S. Aged garlic extract modulates glutathione redox cycle and superoxide dismutase activity in vascular endothelial cells. Phytotherapy Research. v.11, 1, p.54-56, 1997.

GIANNI, E.D. & FIMOGNARI, C. Anticancer mechanism of sulfur-containing compounds. Enzymes. v.37,

p.167-192, 2015.

GIUGLIANO, D. et al. Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care. v.19, 3,

p.257-267, 1996.

GO, A.S. et al. Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the American Heart Association.

Circulation. v.129, 3, p.e28-e292, 2014.

GOMEZ-ARBELAEZ, D. et al. Aged garlic extract improves adiponectin levels in subjects with metabolic syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized, crossover study. Mediators of Inflammation. v.2013,

p.285795, 2013.

GONEN, A. et al. The antiatherogenic effect of allicin: possible mode of action. Pathobiology. v.72, 6,

p.325-334, 2005.

GONTIJO, R.V. & REZENDE, N.A.D. Comparação da adequação das indicações de cinecoronariografias diagnósticas eletivas entre os sistemas de saúde público e privado no Estado de Minas Gerais. Epidemiologia e Serviços de Saúde. v.17, p.128-130, 2008.

GUPTA, N. & PORTER, T.D. Garlic and garlic-derived compounds inhibit human squalene monooxygenase.

Journal of Nutrition. v.131, 6, p.1662-1667, 2001.

HASLER, C.M. Functional foods: benefits, concerns and challenges—a position paper from the American Council on Science and Health. The Journal of Nutrition. v.132,

12, p.3772-3781, 2002.

HERMAN, A.G. & MONCADA, S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. European Heart Journal. v.26, 19,

p.1945-1955, 2005.

HUANG, W. et al. Antiarrhythmic effects and ionic mechanisms of allicin on myocardial injury of diabetic rats induced by streptozotocin. Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology. v.386, 8, p.697-704, 2013.

JAIN, A.K. et al. Can garlic reduce levels of serum lipids? A controlled clinical study. American Journal of Medine.

v.94, 6, p.632-635, 1993.

JAIN, R.C. Letter: Onion and garlic in experimental atherosclerosis. Lancet. v.1, 7918, p.1240, 1975.

JAIN, R.C. & VYAS, C.R. Garlic in alloxan-induced diabetic rabbits. American Journal of Clinical Nutrition. v.28,

7, p.684-685, 1975.

KAMANNA, V.S. & CHANDRASEKHARA, N. Effect of garlic (Allium sativum Linn) on serum lipoproteins and lipoprotein cholesterol levels in albino rats rendered hypercholesteremic by feeding cholesterol. Lipids. v.17,

7, p.483-488, 1982.

KANNEL, W.B. Elevated systolic blood pressure as a cardiovascular risk factor. American Journal of Cardiology. v.85, 2, p.251-255, 2000.

KASUGA, S. et al. [Effect of aged garlic extract (AGE) on hyperglycemia induced by immobilization stress in mice].

Nihon Yakurigaku Zasshi. v.114, 3, p.191-197, 1999.

KAYE, A.D. et al. Analysis of responses of garlic derivatives in the pulmonary vascular bed of the rat. Journal of Applied Physiology. v.89, 1, p.353-358, 2000.

KIESEWETTER, H. et al. Effects of garlic coated tablets in peripheral arterial occlusive disease. The clinical investigator. v.71, 5, p.383-386, 1993a.

KIESEWETTER, H. et al. Effect of garlic on platelet aggregation in patients with increased risk of juvenile ischaemic attack. European Journal of Clinical Pharmacology. v.45, 4, p.333-336, 1993b.

KLASSA, B. et al. Avaliação do efeito do alho (Allium

sativum L.) sobre o colesterol plasmático em coelhos

com hipercolesterolemia induzida. Revista Brasileira de Plantas Medicinais. v.15, p.557-565, 2013.

KOENITZER, J.R. et al. Hydrogen sulfide mediates vasoactivity in an O2-dependent manner. American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology. v.292, 4, p.H1953-1960, 2007.

KOJURI, J. et al. Effects of Anethum graveolens and garlic on lipid profile in hyperlipidemic patients. Lipids in Health and Disease. v.6, p.5, 2007.

KOSCIELNY, J. et al. The antiatherosclerotic effect of

Allium sativum. Atherosclerosis. v.144, 1, p.237-249,

1999.

KUMAR, G.R. & REDDY, K.P. Reduced nociceptive responses in mice with alloxan induced hyperglycemia after garlic (Allium sativum Linn.) treatment. Indian Journal of Experimental Biology. v.37, 7, p.662-666,

1999.

LAU, B.H. Suppression of LDL oxidation by garlic. Journal of Nutrition. v.131, 3s, p.985S-988S, 2001.

LAU, W.M.D. et al. Garlic inhibits free radical generation and augments antioxidant enzyme activity in vascular endothelial cells. Nutrition Journal. v.18, 1, p.61-70,

1998.

LEE, H.H. et al. Diallyl trisulfide exerts anti-inflammatory effects in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages by suppressing the Toll-like receptor 4/ nuclear factor-kappaB pathway. International Journal of Molecular Medicine. v.35, 2, p.487-495, 2015.

LI, X.H. et al. Allicin ameliorates cardiac hypertrophy and fibrosis through enhancing of Nrf2 antioxidant signaling pathways. Cardiovascular Drugs and Therapy. v.26,

6, p.457-465, 2012.

LIU, C. et al. Allicin protects against cardiac hypertrophy and fibrosis via attenuating reactive oxygen species-dependent signaling pathways. The Journal of Nutritional Biochemistry. v.21, 12, p.1238-1250, 2010.

LIU, Y. et al. Allicin protects against myocardial apoptosis and fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats.

Phytomedicine. v.19, 8–9, p.693-698, 2012.

LOUIS, X.L. et al. Garlic extracts prevent oxidative stress, hypertrophy and apoptosis in cardiomyocytes: a role for nitric oxide and hydrogen sulfide. BMC Complementary and Alternative Medicine. v.12, p.140, 2012.

MACAN, H. et al. Aged garlic extract may be safe for patients on warfarin therapy. Journal of Nutrition.

v.136, 3 Suppl, p.793S-795S, 2006.

MAFRA, D. et al. Peroxidação lipídica em pacientes com insuficiência renal crônica. Revista de Nutrição. v.12,

p.205-212, 1999.

MAND, J.K. et al. Effect of garlic on experimental atherosclerosis in rabbits. Indian Heart Journal. v.37,

3, p.183-188, 1985.

MARTIN, N. et al. Anti-arrhythmic profile of a garlic dialysate assayed in dogs and isolated atrial preparations.

Journal of Ethnopharmacology. v.43, 1, p.1-8, 1994.

MATHEW, P.T. & AUGUSTI, K.T. Studies on the effect of allicin (diallyl disulphide-oxide) on alloxan diabetes. I. Hypoglycaemic action and enhancement of serum insulin effect and glycogen synthesis. Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. v.10, 3, p.209-212, 1973.

MATOS-SOUZA, J.R. et al. Hipertrofia ventricular esquerda: o caminho para a insuficiência cardíaca.

Revista Brasileira de Hipertensão. v.15, 2, p.4, 2008.

MEDEIROS, P.T.J. et al. Cardiomiopatia hipertrófica: importância dos eventos arrítmicos em pacientes com risco de morte súbita. Arquivos Brasileiros de Cardiologia. v.87, p.649-657, 2006.

MIRHADI, S.A. et al. Effect of garlic supplementation to cholesterol-rich diet on development of atherosclerosis in rabbits. Indian Journal of Experimental Biology.

v.29, 2, p.162-168, 1991.

MORAN, A.E. et al. Temporal trends in ischemic heart disease mortality in 21 world regions, 1980 to 2010: the Global Burden of Disease 2010 study. Circulation.

v.129, 14, p.1483-1492, 2014.

MORIGUCHI, T. et al. The effects of aged garlic extract on lipid peroxidation and the deformability of erythrocytes.

Journal of Nutrition. v.131, 3s, p.1016S-1019S, 2001.

MOTA, J.H. et al. Similaridade genética de cultivares de alho pela comparação de caracteres morfológicos, físico-químicos, produtivos e moleculares. Horticultura Brasileira. v.24, p.156-160, 2006.

NAKASONE, Y. et al. Effect of a traditional Japanese garlic preparation on blood pressure in prehypertensive and mildly hypertensive adults. Experimental and Therapeutic Medicine. v.5, 2, p.399-405, 2013.

OHAERI, O.C. Effect of garlic oil on the levels of various enzymes in the serum and tissue of streptozotocin diabetic rats. Bioscience Reports. v.21, 1, p.19-24,

2001.

OSTLUND, R.E. Jr. Phytosterols and cholesterol metabolism. Current Opinion in Lipidology. v.15, 1,

p.37-41, 2004.

PANTOJA, C.V. et al. Diuretic, natriuretic and hypotensive effects produced by Allium sativum (garlic) in anaesthetized dogs. Journal of Ethnopharmacology.

v.31, 3, p.325-331, 1991.

PARK, J.L. & LUCCHESI, B.R. Mechanisms of myocardial reperfusion injury. The Annals of Thoracic Surgery.

v.68, 5, p.1905-1912, 1999.

PATUMRAJ, S. et al. Comparative effects of garlic and aspirin on diabetic cardiovascular complications. Drug Delivery. v.7, 2, p.91-96, 2000.

PESARO, A.E.P. et al. Infarto agudo do miocárdio: síndrome coronariana aguda com supradesnível do segmento ST. Revista da Associação Médica Brasileira. v.50, p.214-220, 2004.

PIMENTEL, D.R. et al. Reactive oxygen species mediate amplitude-dependent hypertrophic and apoptotic responses to mechanical stretch in cardiac myocytes.

Circ Res. v.89, 5, p.453-460, 2001.

RAHMAN, K. & BILLINGTON, D. Dietary supplementation with aged garlic extract inhibits ADP-induced platelet aggregation in humans. Journal of Nutrition. v.130,

11, p.2662-2665, 2000.

RAHMAN, K. & LOWE, G.M. Garlic and cardiovascular disease: a critical review. Journal of Nutrition. v.136,

3 Suppl, p.736S-740S, 2006.

RAJASREE, C.R. et al. Biochemical effects of garlic protein on lipid metabolism in alcohol fed rats. Indian Journal of Experimental Biology. v.37, 3, p.243-247, 1999.

RAO, H.T.A. et al. Efficacy of garlic extract and chlorhexidine mouthwash in reduction of oral salivary microorganisms, an in vitro study. Anc Sci Life. v.34, 2, p.85-88, 2014.

RAUDALES, J.C. et al. Placa coronária aterosclerótica vulnerável: estado atual. Revista Brasileira de Cardiologia Invasiva. v.14, p.314-323, 2006.

REINHART, K.M. et al. Effects of garlic on blood pressure in patients with and without systolic hypertension: a meta-analysis. Annals of Pharmacotherapy. v.42, 12,

p.1766-1771, 2008.

RIED, K., et al. Aged garlic extract lowers blood pressure in patients with treated but uncontrolled hypertension: a randomised controlled trial. Maturitas. v.67, 2,

p.144-150, 2010.

RIED, K. et al. Aged garlic extract reduces blood pressure in hypertensives: a dose-response trial. European Journal of Clinical Nutrition. v.67, 1, p.64-70, 2013.

ROSENDORFF, C. et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation. v.115, 21,

p.2761-2788, 2007.

SANTIAGO, M.B. et al. Efeito da administração do Allium

sativum sobre as alterações cardiovasculares de ratos

Wistar com infarto do miocárdio. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada. v.30, p.75-82, 2009.

SANTOS, F.C. et al. Complicações da terapia anticoagulante com warfarina em pacientes com doença vascular periférica: estudo coorte prospectivo. Jornal Vascular Brasileiro. v.5, p.194-202, 2006.

SARADETH, T. et al. Does garlic alter the lipid pattern in normal volunteers? Phytomedicine. v.1, 3, p.183-185,

1994.

SENDL, A. et al. Comparative pharmacological investigations of Allium ursinum and Allium sativum.

Planta Medica. v.58, 1, p.1-7, 1992.

SHEELA, C.G. & AUGUSTI, K.T. Antidiabetic effects of S-allyl cysteine sulphoxide isolated from garlic Allium

sativum Linn. Indian Journal of Experimental Biology.

v.30, 6, p.523-526, 1992.

SHEELA, C.G. et al. Anti-diabetic effects of onion and garlic sulfoxide amino acids in rats. Planta Medica.

v.61, 4, p.356-357, 1995.

SHIN, I.S. et al. Diallyl-disulfide, an organosulfur compound of garlic, attenuates airway inflammation via activation of the Nrf-2/HO-1 pathway and NF-kappaB suppression. Food and Chemical Toxicology. v.62,

p.506-513, 2013.

SILAGY, C.A. & NEIL, H.A. A meta-analysis of the effect of garlic on blood pressure. Journal of Hypertension.

v.12, 4, p.463-468, 1994.

SIVARAJAH, A. et al. The production of hydrogen sulfide limits myocardial ischemia and reperfusion injury and contributes to the cardioprotective effects of

preconditioning with endotoxin, but not ischemia in the rat. Shock. v.26, 2, p.154-161, 2006.

SOARES, A.L. et al. Alterações do sistema hemostático nos pacientes com diabetes melito tipo 2. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. v.32,

p.482-488, 2010.

SOBENIN, I.A. et al. Lipid-lowering effects of time-released garlic powder tablets in double-blinded placebo-controlled randomized study. J Atheroscler Thromb.

v.15, 6, p.334-338, 2008.

SOBENIN, I.A. et al. The effects of time-released garlic powder tablets on multifunctional cardiovascular risk in patients with coronary artery disease. Lipids in Health and Disease. v.9, p.119, 2010.

SOHN, C.W. et al. High temperature- and high pressure-processed garlic improves lipid profiles in rats fed high cholesterol diets. Journal of Medicinal Food. v.15, 5,

p.435-440, 2012.

SRIVASTAVA, K.C. Evidence for the mechanism by which garlic inhibits platelet aggregation. Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine. v.22, 3, p.313-321, 1986.

SRIVASTAVA, K.C. & TYAGI, O.D. Effects of a garlic-derived principle (ajoene) on aggregation and arachidonic acid metabolism in human blood platelets. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. v.49, 2,

p.587-595, 1993.

STAMLER, J. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. v.16, 2,

p.434-444, 1993.

STEINER, M. & LI, W. Aged garlic extract, a modulator of cardiovascular risk factors: a dose-finding study on the effects of AGE on platelet functions. Journal of Nutrition. v.131, 3s, p.980S-984S, 2001.

SUN, X. & KU, D.D. Allicin in garlic protects against coronary endothelial dysfunction and right heart hypertrophy in pulmonary hypertensive rats. American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology. v.291, 5, p.H2431-2438, 2006.

SUNGNOON, R. et al. Effects of garlic on defibrillation efficacy. International Journal of Cardiology. v.126,

1, p.143-144, 2008.

TESSEMA, B. et al. An in vitro assessment of the antibacterial effect of garlic (Allium sativum) on bacterial isolates from wound infections. Ethiopian Medical Journal. v.44, 4, p.385-389, 2006.

THOMAS, A. et al. Comparison of the antimicrobial efficacy of chlorhexidine, sodium fluoride, fluoride with essential oils, alum, green tea, and garlic with lime mouth rinses on cariogenic microbes. Journal of International Society of Preventive and Community Dentistry. v.5,

4, p.302-308, 2015.

van DOORN, M.B. et al. Effect of garlic powder on C-reactive protein and plasma lipids in overweight and smoking subjects. The American Journal of Clinical Nutrition. v.84, 6, p.1324-1329, 2006.

VERMA, S.K. et al. Effect of garlic (Allium sativum) oil on exercise tolerance in patients with coronary artery disease. Indian Journal of Physiology and Pharmacology. v.49, 1, p.115-118, 2005.

WAGNER, H, et al. Effects of garlic constituents on arachidonate metabolism. Planta Medica. v.53, 3,

p.305-306, 1987.

WHO. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Policies, strategies and interventions.

World Health Organization, World Heart Federation, World Stroke Organization. http://www.who.int/

cardiovascular_diseases/publications/atlas_cvd/en. 2011.

WILLIAMS, M.J, et al. Aged garlic extract improves endothelial function in men with coronary artery disease.

Phytotherapy Research. v.19, 4, p.314-319, 2005.

XIONG, X.J. et al. Garlic for hypertension: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytomedicine. v.22, 3, p.352-361, 2015.

YEH, Y.Y. & LIU, L. Cholesterol-lowering effect of garlic extracts and organosulfur compounds: human and animal studies. Journal of Nutrition. v.131, 3s,

p.989S-993S, 2001.

YEH, Y.Y. & YEH, S.M. Garlic reduces plasma lipids by inhibiting hepatic cholesterol and triacylglycerol synthesis. Lipids. v.29, 3, p.189-193, 1994.

ZHANG, X.H. et al. Gender may affect the action of garlic oil on plasma cholesterol and glucose levels of normal subjects. Journal of Nutrition. v.131, 5, p.1471-1478,

2001.

ZHU, J.W. et al. Neuroprotective effects of allicin on spinal cord ischemia-reperfusion injury via improvement of mitochondrial function in rabbits. Neurochemistry International. v.61, 5, p.640-648, 2012.