TRATAMENTO DOS CASOS GRAVES DE MIASTENIA. AÇÃO DO ACTH CONSIDERAÇÕES A PROPÓSITO DE TRÊS CASOS

TRATAMENTO DOS CASOS GRAVES DE MIASTENIA. AÇÃO DO ACTH

Ε CORTISONA. CONSIDERAÇÕES A PROPÓSITO DE TRÊS CASOS

J O S É L A M A R T I N E D E A S S I S *

A t é hoje o tratamento da miastenia grave constitui sério problema para

o neurologista. A patogenia da doença permaneceu completamente obscura

até o conhecimento da teoria do mediador químico dos impulsos nervosos

nas sinapses, resultando a doença da diminuição da síntese da acetilcolina

na junção mioneural.

É aceito pela maioria dos autores que a liberação da acetilcolina é

ne-cessária na transmissão dos impulsos nervosos. A certeza de que a

prostig-mina assegura a ação da acetilcolina na sinapse serviu de base para o

pri-meiro tratamento realmente eficaz da miastenia

.

Entretanto, embora seja este o conceito mais adequado para explicar a

doença, não há prova conclusiva para o mesmo. Nestas condições, a

pros-tigmina e seu similar mais recente -— peridospros-tigmina

— embora não

repre-sentem as drogas ideais, são ainda os medicamentos de eleição para

comba-ter os sintomas miastênicos. V á r i a s outras drogas foram experimentadas na

miastenia grave, destacando-se o cloreto de 3-hidroxifenildimetilamônio

·

>

(tensilon), o tetraetilpirofosfato

( T e P P ) , a o c t a m e t i l p i r o f o s f o r a m i d a

.

( O M P A ) e o hidrocloreto de guanidina

·

; todas estas drogas são menos

usadas que a prostigmina, pois são de manejo terapêutico mais difícil e de

baixo limiar tóxico. A efedrina

, que vinha sendo empregada antes mesmo

da descoberta de W a l k e r

, é u m dos principais medicamentos adjuvantes,

a o lado do cloreto de potássio.

A l é m das pesquisas no terreno exclusivo da terapêutica química, os

au-tores procuraram estudar as possíveis relações da miastenia grave com as

glândulas de secreção interna. N e s t e particular T o r d a e W o l f f

>

·

,

Dougherty e W h i t e , e Simpson e col. (cit. por T o r d a e W o l f f

) , obtiveram

resultados animadores em trabalhos experimentais feitos a partir de 1943.

Assim, a função neuromuscular e a síntese da acetilcolina foram estudadas

através da hipofisectomia em animais

, das injeções de soro de indivíduos

miastênicos

ou das injeções de extratos glandulares

>

.

Com estas pesquisas foram estabelecidas as bases fisiológicas para um

novo método de tratamento da miastenia grave. Assim é que, antes mesmo

T r a b a l h o d a C l í n i c a N e u r o l ó g i c a d a F a c . M e d . d a U n i v . d e S ã o P a u l o ( P r o f . A . T o l o s a ) . E n t r e g u e p a r a p u b l i c a ç ã o e m a g o s t o 1955.

do público conhecimento dos extraordinários efeitos dos hormônios glicocor-ticóides, T o r d a e W o l f f 16 empregaram, pela primeira vez, o A C T H no

tra-tamento de pacientes com miastenia g r a v e . A p a r t i r de 1948 s u r g i r a m nu-merosos trabalhos sobre o efeito do A C T H e da cortisona nesta doença e em outras miopatias. Assim, S o f f e r1 7, Millikan e E a t o n1 8.1 9 e S c h l e z i n g e r2 0

obtiveram resultados favoráveis que, em geral, apareciam após a suspensão da droga mas não eram permanentes; além disso, não e r a m todos os pacien-tes que se beneficiavam com o tratamento. T o r d a e W o l f f2* .2 2, mais

recen-temente, repetiram os trabalhos experimentais (hipofisectomias), e fizeram novos estudos clínicos e bioquímicos, verificando principalmente a capacidade de síntese da acetilcolina pelo soro sangüíneo, antes e depois do emprego do A C T H . Estes autores concluíram por uma diminuição da síntese da acetil-colina e da capacidade do nervo em manter a função muscular nas pacientes com miastenia g r a v e ; ainda mais, o A C T H teria um efeito específico no mecanismo responsável pela doença, aumentando a síntese da acetilcolina e dificultando a ação da colinesterase.

Entretanto, ao contrário de todos os autores até aqui citados, Ritter e E p s t e i n2 3 e Shy e col.2 4, o b s e r v a r a m piora das manifestações clínicas em

pacientes miastênicos tratados pelo A C T H ou pela cortisona. É de notar que todos esses autores utilizaram o A C T H de modo arbitrário, em doses variáveis, mas em geral altas, por via muscular, em curas com intervalos diversos de tempo. Os resultados obtidos com a cortisona e r a m sempre me-nos favoráveis que com o A C T H .

O B S E R V A Ç Õ E S C A S O 1 — Β . Α . , b r a n c o , b r a s i l e i r o , s o l t e i r o , 28 anos, e x a m i n a d o e m 16-5-53 ( r e g . 169.681). História clínica: D i f i c u l d a d e p a r a d e g l u t i r , p a r a m a s t i g a r o s a l i m e n -t o s s ó l i d o s e p a r a o c l u i r as p á l p e b r a s ; c a n s a ç o f á c i l n o s m e m b r o s . D o e n ç a de i n í c i o insidioso ( h á 4 a n o s ) e d e e v o l u ç ã o p r o g r e s s i v a , c o m a c e n t u a d o e m a g r e c i m e n t o . Jam a i s h o u v e r e Jam i s s ã o e s p o n t â n e a dos s i n t o Jam a s q u e , e n t r e t a n t o , r e Jam i t i a Jam s a t i s f a t o -r i a m e n t e , n o c o m e ç o d a d o e n ç a , c o m o u s o d a p -r o s t i g m i n a ; c o n t u d o os s i n t o m a s f o r a m se t o r n a n d o r e s i s t e n t e s a este m e d i c a m e n t o e a o u t r a s d r o g a s . N e s t a s c o n -dições, a p e s a r d o uso d a p r o s t i g m i n a , o s s i n t o m a s f o r a m se a c e n t u a n d o c a d a v e z m a i s e se e s t e n d e n d o d o s e g m e n t o c e f á l i c o p a r a os m e m b r o s . Exame neurológico: A p o c a m n o s e intensa e m u i t o n í t i d a n o s e g m e n t o c e f á l i c o ; o f a c i e s a p r e s e n t a o as-p e c t o m i a s t ê n i c o c o m as-p r e d o m i n â n c i a d o s d i s t ú r b i o s n o s t e r r i t ó r i o s m u s c u l a r e s dos n e r v o s o c u l o m o t o r e s , t r i g ê m e o , f a c i a l , g l o s s o f a r í n g e o , p n e u m o g á s t r i c o e g r a n d e h i p o -g l o s s o ; a v o z é a n a s a l a d a , q u a s e i n c o m p r e e n s í v e l e e m t o m m u r m u r a t i v o . Exames

subsidiários — Exame de liqüido céfalo-raquidiano, e m p u n ç ã o s u b o c c i p i t a l , n o r m a l . Reações de Wassermann, Kahn e Kline, no s a n g u e , n e g a t i v a s . Eletrodiagnóslico

n o r m a l ; n ã o f o i o b t i d a a r e a ç ã o m i a s t ê n i c a d e J o l l y . Exame otoneurológico: d é f i c i t m o t o r n o s t e r r i t ó r i o s m u s c u l a r e s d o 3 « , 5 ' , 7v, 9 « , 1 0 ' e 12? n e r v o s c r a n i a n o s .

Evolução e tratamento — A g r a v a ç ã o r á p i d a d o q u a d r o m i a s t ê n i c o , c o m g r a v e s

d i s t ú r b i o s r e s p i r a t ó r i o s a p e s a r d o uso i n t e n s i v o d a p r o s t i g m i n a ( 3 0 m g 8 a 10 v e z e s a o d i a ) , s e n d o n e c e s s á r i a s a a s p i r a ç ã o b r ô n q u i c a e o uso d o o x i g ê n i o . C o m o p e r -sistissem o s sinais e s i n t o m a s d a m i a s t e n i a c o m i n s u f i c i ê n c i a r e s p i r a t ó r i a , f o i insti-t u í d o o insti-t r a insti-t a m e n insti-t o p e l o A C T H p o r v i a i n insti-t r a v e n o s a , g o insti-t a a g o insti-t a , e m s o r o g l i c o s a d o i s o t ô n i c o . A s e q ü ê n c i a d o t r a t a m e n t o p e l o A C T H f o i a s e g u i n t e : n o s p r i m e i r o s 4 d i a s f o r a m a d m i n i s t r a d o s 12,5 m g p o r d i a ; a s e g u i r 10 m g p o r d i a d u r a n t e 6 dias

e 8 m g d u r a n t e 12 d i a s ; c o m o h o u v e s s e l i g e i r a a g r a v a ç ã o dos s i n t o m a s , a dose d i á r i a f o i e l e v a d a p a r a 10 m g e a s s i m m a n t i d a p o r m a i s 12 d i a s ; c o m o n ã o h o u v e s s e m e l h o r a , a dose f o i n o v a m e n t e e l e v a d a p a r a 15 m g d i á r i o s , dose esta m a n t i d a p o r 27 dias, o q u e p e r m i t i u a r e m i s s ã o t o t a l do q u a d r o m i a s t ê n i c o ; d e p o i s , a d o s e f o i d i m i n u í d a p a r a 10 e 5 m g a t é a a l t a h o s p i t a l a r , d a d a e m 30-7-53. A d o s e t o t a l de A C T H f o i d e 751 m g , e m 64 dias. O e n f e r m o t e v e a l t a e m c o n d i ç õ e s e x c e l e n t e s , t a n t o g e r a i s c o m o q u a n t o a o s s i n t o m a s m i a s t ê n i c o s . É d e n o t a r q u e , na p r i m e i r a s e m a n a do t r a t a m e n t o p e l o A C T H , h o u v e a c e n t u a d a a g r a v a ç ã o da a p o c a m n o s e , se-g u i d a d e m e l h o r a e v i d e n t e , r á p i d a e p r o se-g r e s s i v a a t é r e m i s s ã o t o t a l . O p a c i e n t e passou p e r f e i t a m e n t e b e m d u r a n t e o p r i m e i r o mês a p ó s o t é r m i n o d e s t a p r i m e i r a s é r i e de A C T H . D e p o i s r e a p a r e c e r a m os s i n t o m a s m i a s t ê n i c o s n o t e r r i t ó r i o m u s c u l a r dos n e r v o s c r a n i a n o s , p o r é m c o m p o u c o i n t e n s i d a d e e a s s i m p e r -m a n e c e r a -m a t é 12-54. D e s t a d a t a e -m d i a n t e a s i n t o -m a t o l o g i a foi se a g r a v a n d o , p o r é m s e m n u n c a i g u a l a r a o q u a d r o q u e o b r i g o u à i n t e r n a ç ã o u r g e n t e no a n o de 1953. C o m o n ã o h o u v e s s e m e l h o r a dos s i n t o m a s c o m o uso da p r o s t i g m i n a e m doses a l t a s , o e n f e r m o f o i r e i n t e r n a d o e m 8-3-55, n ã o só p a r a ser t e n t a d a n o v a r e m i s s ã o do q u a d r o m i a s t ê n i c o , c o m o , t a m b é m , p a r a ser e s t u d a d a a d o s e d e m a n u t e n ç ã o . A s e q ü ê n c i a da s e g u n d a s é r i e de t r a t a m e n t o f o i a s e g u i n t e : A C T H e m s o r o g l i c o s a d o a 5% e m g o t a a g o t a na v e i a , d u r a n t e 21 d i a s ; f o r a m a d m i n i s t r a d o s 12,5 m g nos p r i m e i r o s 10 dias, 10 m g d u r a n t e u m a s e m a n a , 8 m g d u r a n t e m a i s 3 d i a s e 5 m g nos 2 ú l t i m o s d i a s ; a s e g u i r f o i i n i c i a d a a a d m i n i s t r a ç ã o d a dose d e m a n u t e n ç ã o de 5 m g , e m d i a s a l t e r n a d o s ( 5 a p l i c a ç õ e s ) , d e p o i s c a d a 2 d i a s ( 7 a p l i c a ç õ e s ) e, f i n a l m e n t e , c a d a 3 d i a s ( 4 a p l i c a ç õ e s ) . A l t a e m e x c e l e n t e s c o n d i ç õ e s g e r a i s e c o m r e m i s s ã o t o t a l dos s i n t o m a s m i a s t ê n i c o s . A d o s e t o t a l d o A C T H f o i d e 299 m g e m 37 d i a s d e t r a t a m e n t o e f e t i v o . A o p a c i e n t e f o i i n d i c a d o c o n t i n u a r a u s a r a dose de m a n u t e n ç ã o f o r a d o h o s p i t a l . O p e r í o d o d e i n t e r n a ç ã o d e s t e e n f e r m o foi d e 113 d i a s . C A S O 2 — A . B . , b r a n c a , b r a s i l e i r a , s o l t e i r a , 20 anos, e x a m i n a d a e m 17-6-53 ( r e g . 310.905). História clínica: F r a q u e z a e f a d i g a m u s c u l a r , e s p e c i a l m e n t e n o s e g m e n t o c e f á l i c o . A d o e n ç a i n i c i o u s e h á 2 a n o s e t e v e e v o l u ç ã o p r o g r e s s i v a ; h o u v e u m p e -r í o d o d e -r e g -r e s s ã o e s p o n t â n e a de a p e n a s u m m ê s e m e i o n o c o m e ç o d a d o e n ç a . E m p r i n c í p i o s d o a n o d e 1953 c o m e ç o u a u s a r a p r o s t i g m i n a , c o m sucesso; e n t r e t a n t o , nestes ú l t i m o s 3 m e s e s c o m e ç o u a p i o r a r a p e s a r d o uso d a q u e l e m e d i c a m e n t o , sur-g i n d o d i p l o p i a e a sur-g r a v a n d o - s e a p t o s e p a l p e b r a l b i l a t e r a l e os d i s t ú r b i o s d a f a l a , da r e s p i r a ç ã o e d a d e g l u t i ç ã o ; a o m e s m o t e m p o os m o v i m e n t o s a t i v o s p a r a l e v a n -t a r - s e e s e n -t a r - s e n o l e i -t o -t o r n a r a m - s e i m p r a -t i c á v e i s . A -t i m e c -t o m i a e n -t ã o f e i -t a v e i o a g r a v a r a i n d a m a i s a s i n t o m a t o l o g i a . Exame neurológico: F a d i g a m u s c u l a r i n t e n s a e g e n e r a l i z a d a , p r e d o m i n a n d o n o s e g m e n t o c e f á l i c o . F a c i e s m i a s t ê n i c o ( f i g . 1 ) . V o z a n a s a l a d a , d i f í c i l , i n c o m p r e e n s í v e l e e m t o m m u r m u r a t i v o . B o c a e n t r e a b e r t a , d e i -x a n d o e s c o r r e r s a l i v a p e l o s c a n t o s . A p a c i e n t e n ã o se s e n t a s o z i n h a n o l e i t o . A o d e i t a r s e , o t r o n c o e a c a b e ç a c a e m p a r a t r á s s e m q u a l q u e r r e a ç ã o d e d e f e s a . R e -g i m e -g e r a l de h i p o t o n i a m u s c u l a r e h i p o r r e f l e x i a . P t o s e p a l p e b r a l . L í n -g u a q u a s e i n e r t e na boca. M a s t i g a ç ã o e d e g l u t i ç ã o i m p r a t i c á v e i s , s e n d o n e c e s s á r i a a a l i m e n -t a ç ã o p o r sonda. Exames subsidiários — Exame do liqüido cêfalo-raquidiano, e m p u n ç ã o s u b o c c i p i t a l , n o r m a l . Hemossedimentação d e 6 m m , na p r i m e i r a h o r a .

Exa-me hematológico: d e s v i o à e s q u e r d a ; n e u t r ó f i l o s c o m g r a n u l a ç õ e s t ó x i c a s ; e o s i n o f i l i a

( 5 % ) . Eletrodiagnóstico n o r m a l ; n ã o f o i o b t i d a a r e a ç ã o m i a s t é n i c a de J o l l y .

Ele-trencefalograma n o r m a l .

Tratamento e evolução — P o u c a s m e l h o r a s f o r a m c o n s e g u i d a s c o m o uso da

p r o s t i g m i n a nas doses d e 75 a 150 m g d i á r i a s , nos p r i m e i r o s d i a s d e h o s p i t a l i z a ç ã o . C i n c o d i a s a p ó s o i n í c i o d o A C T H (12,5 m g p o r d i a ) , h o u v e p i o r a r á p i d a dos s i n t o -m a s a p o n t o de t e r e -m s i d o n e c e s s á r i a s a a s p i r a ç ã o b r ô n q u i c a e a t r a q u e s t o -m i a . A s e q ü ê n c i a da p r i m e i r a s é r i e de t r a t a m e n t o p e l o A C T H f o i a s e g u i n t e : A C T H e m s o r o g l i c o s a d o a 5% e m g o t a a g o t a na v e i a , d i a r i a m e n t e , d u r a n t e 93 d i a s ; nos p r i m e i r o s 3 dias, 12,5 m g p o r d i a ; a s e g u i r , 15 m g d u r a n t e 16 dias, d e p o i s 20 m g d u r a n t e 21 d i a s ; e m s e g u i d a as doses f o r a m b a i x a d a s l e n t a e p r o g r e s s i v a m e n t e p a r a 15, 12,5, 10 e 8 m g n u m p r a z o de 3 s e m a n a s ; f i n a l m e n t e , f o r a m m a n t i d o s 10 m g d i á r i o s

c o m o dose d e m a n u t e n ç ã o a t é a a l t a h o s p i t a l a r q u e o c o r r e u e m 19-9-53. A dose t o t a l do A C T H foi de 1057,5 m g , e m 93 d i a s de t r a t a m e n t o . A e n f e r m a passou m u i t o b e m n o p r i m e i r o m ê s d e p o i s da a l t a , t e n d o r e a s s u m i d o suas a t i v i d a d e s p r o f i s s i o n a i s ( d a t i l o g r a f a ) . M a n t e v e - s e r e l a t i v a m e n t e b e m c o m o uso d o c o r t o n e p o r v i a o r a l ou m u s c u l a r , a p a r t i r do s e g u n d o m ê s a p ó s a a l t a h o s -p i t a l a r a t é -p o u c a s s e m a n a s a n t e s da s e g u n d a i n t e r n a ç ã o . E s t a foi c o n d i c i o n a d a -p o r a g r a v a ç ã o séria da m i a s t e n i a . C o m o a c o n t e c e r a na p r i m e i r a h o s p i t a l i z a ç ã o , a p a c i e n -t e f o i i n -t e r n a d a e m e s -t a d o g e r a l p r e c á r i o , p o r isso q u e nas ú l -t i m a s s e m a n a s -t i v e r a sua d e g l u t i ç ã o b a s t a n t e c o m p r o m e t i d a e se a l i m e n t a r a d e m o d o d e f i c i e n t e . H o u v e , c o m o na p r i m e i r a s é r i e d o A C T H , a g r a v a ç ã o a l a r m a n t e dos s i n t o m a s na p r i m e i r a s e m a n a d e t r a t a m e n t o . A s e q ü ê n c i a da s e g u n d a s é r i e d o t r a t a m e n t o p e l o A C T H foi a s e g u i n t e : A C T H e m s o r o g l i c o s a d o a 5% e m g o t a a g o t a na v e i a , d i a r i a m e n t e , d u r a n t e 36 d i a s ; f o r a m a d m i n i s t r a d o s 15 m g nos p r i m e i r o s 6 d i a s ; c o m o t i v e s s e h a v i d o a g r a v a ç ã o da s i n t o m a t o l o g i a , a dose f o i e l e v a d a p a r a 25 m g d i á r i o s a t é o 12« d i a ; u l t e r i o r m e n t e passou a ser de 12,5 m g d u r a n t e 10 d i a s ; d a t e r c e i r a s e m a n a de t r a t a m e n t o e m d i a n t e as doses f o r a m d i m i n u í d a s p a r a 10 m g , p o r é m t i v e r a m q u e ser n o v a m e n t e e l e v a d a s p a r a 12,5 m g u m a s e m a n a d e p o i s , e m v i r t u d e d o a p a -r e c i m e n t o d e d i s c -r e t o s d i s t ú -r b i o s na d e g l u t i ç ã o e na f a l a ; e s t a ú l t i m a d o s a g e m f o i m a n t i d a c o m o dose de m a n u t e n ç ã o a t é a a l t a h o s p i t a l a r q u e o c o r r e u e m 15-1-54. A dose t o t a l do A C T H foi de 642,5 m g e m 36 dias de t r a t a m e n t o . A p a c i e n t e saiu do h o s p i t a l e m e x c e l e n t e s c o n d i ç õ e s c l í n i c a s e g e r a i s , c o m r e m i s s ã o q u a s e t o t a l . R e s t a v a l i g e i r a d i f i c u l d a d e na d e g l u t i ç ã o a p e s a r d o uso c o n t i n u a d o , e m b o r a e m dose m u i t o b a i x a , da p r o s t i g m i n a ( 3 c o m p r i m i d o s a o d i a ) . C o m o m e d i d a de p r e c a u ç ã o foi m a n t i d a a t r a q u e o s t o m i a e i n d i c a d o o uso d o c o r t o n e p o r v i a m u s c u l a r . A p a c i e n t e m a n t e v e s e r e l a t i v a m e n t e b e m a t é a l g u m a s s e m a n a s a n t e s da t e r -c e i r a i n t e r n a ç ã o , -c o n d i -c i o n a d a , -c o m o as a n t e r i o r e s , p o r r á p i d a a -c e n t u a ç ã o do q u a d r o m i a s t ê n i c o , c o m i m p r e s s i o n a n t e r e p e r c u s s ã o p a r a o l a d o d o e s t a d o g e r a l . A ú l t i m a i n t e r n a ç ã o o c o r r e u e m 10-12-54, o c a s i ã o e m q u e h o u v e n e c e s s i d a d e d e o x i g ê n i o e de a d m i n i s t r a ç ã o de p r o s t i g m i n a na v e i a , e m v i r t u d e de d i s p n é i a e i m p o s s i b i l i d a d e de d e g l u t i ç ã o ; a p a c i e n t e m a n t i n h a s e c o m p l e t a m e n t e i m o b i l i z a d a n o l e i t o . A s i n t o m a -t o l o g i a p o u c o ou q u a s e n a d a se m o d i f i c o u c o m doses e l e v a d a s de p r o s -t i g m i n a usada por t o d a s as v i a s . A p ó s a p r i m e i r a s e m a n a d e A C T H as m e l h o r a s c o m e ç a r a m a a p a r e c e r e f o r a m se a c e n t u a n d o d e m o d o l e n t o , m a s p r o g r e s s i v o . C o m o das o u t r a s v e z e s , na p r i m e i r a s e m a n a do t r a t a m e n t o p e l o A C T H h o u v e a g r a v a ç ã o dos s i n t o m a s a p o n t o d e se p e n s a r n o e m p r e g o do r e s p i r a d o r a r t i f i c i a l . A p ó s u m m ê s d e t r a t a -m e n t o as c o n d i ç õ e s g e r a i s e n e u r o l ó g i c a s e r a -m e x c e l e n t e s , o p e s o d a p a c i e n t e aum e n t o u de 13 q u i l o s ; r e s t a v a aum , a i n d a , i n c o aum p l e t o f e c h a aum e n t o das p á l p e b r a s e l i -g e i r a a l t e r a ç ã o na d e -g l u t i ç ã o . A s e q ü ê n c i a d e s t a t e r c e i r a s é r i e d o t r a t a m e n t o p e l o A C T H f o i a s e g u i n t e : A C T H e m s o r o g l i c o s a d o a 5% e m g o t a a g o t a na v e i a , dia-r i a m e n t e , d u dia-r a n t e os p dia-r i m e i dia-r o s 54 d i a s e, a s e g u i dia-r , e m d i a s a l t e dia-r n a d o s e e m cada 2 d i a s ; nos p r i m e i r o s 5 dias, 12,5 m g p o r d i a ; no 6 « d i a 20 m g ; nos 5 d i a s subq ü e n t e s 12,5 m g ; no 12P dia 15 m g ; nos 20 d i a s s e g u i n t e s 12,5 m g ; a p a r t i r d o se-g u n d o m ê s 10 m se-g p o r d i a d u r a n t e 10 dias, 8 m se-g d u r a n t e 4 d i a s e 5 m se-g d u r a n t e 10 d i a s ; a p a r t i r d o 25« d i a d o s e g u n d o m ê s de t r a t a m e n t o i n i c i a m o s a d o s e d e 2,5 m g e m d i a s a l t e r n a d o s , f a z e n d o 23 a p l i c a ç õ e s ; a s e g u i r t e n t a m o s 5 m g c a d a 2 dias, e t e r m i n a m o s a s é r i e c o m 5 m g e m d i a s a l t e r n a d o s ; e s t a ú l t i m a d o s a g e m f o i c o n s i d e -r a d a d e m a n u t e n ç ã o ; a a l t a o c o -r -r e u e m 19-4-55. O t o t a l d e A C T H f o i de 679,5 m g e m 83 d i a s de t r a t a m e n t o e f e t i v o . N e s t a ú l t i m a h o s p i t a l i z a ç ã o f o r a m f e i t o s os se-g u i n t e s exames complementares: Radiose-grafia do tórax, n o r m a l . Eletrocardiose-grama, n o r m a l . Dosagem de colesterol no soro sangüíneo: 124 m g p o r 100 m l ( m é t o d o de S h e f t e l c o m l e i t u r a s e s p e c t r o f o t o m é t r i c a s ) . Dosagem do cálcio no soro sangüíneo: 8,8 m g p o r 100 m l ( m é t o d o t i t r i m é t r i c o de C l a r k - C o l l i p , K r a m e r - T i s t a l l ) . Fósforo

inorgânico no soro: 4,9 m g p o r 100 m l ( m é t o d o de F i s k e - S u b b u r o w c o m l e i t u r a

es-p e c t r o f o t o m é t r i c a ) . Fosfatase alcalina no soro: 4,6 u n i d a d e s K i n g - A r m s t r o n g es-p o r 100 ml ( m é t o d o de K i n g - A r m s t r o n g , s u b s t r a t o de f e n i l f o s f a t o d i s s ó d i c o d e ph. 9,3 c o m l e i t u r a e s p e c t r o f o t o m é t r i c a ) . Prova de tolerância à creatina ( u r i n a ) : 1 « p e r í o d o , c r e a t i n a 0,00 g p o r l i t r o , c r e a t i n i n a 0,72 g p o r l i t r o e 0,58 g n o v o l u m e e n v i a d o (800 m l ) ; 2? p e r í o d o : c r e a t i n a 0,37 g p o r l i t r o e no v o l u m e e n v i a d o (1.000 m l ) ;

c r e a t i n i n a 0,70 g p o r l i t r o e n o v o l u m e e n v i a d o (1.000 m l ) . Dosagem da creatinina

no sangue: 0,9 m g p o r 100 m l ( m é t o d o de F o l i n W e r c o m l e i t u r a e s p e c t r o f o t o m é

-t r i c a ) . Hemograma: 11.000 l e u c ó c i -t o s p o r m m3; 76% de h e m o g l o b i n a e d e s v i o à es-q u e r d a . A e n f e r m a c o n t i n u a sob c o n t r o l e no a m b u l a t ó r i o ( f i g . 1 ) .

C A S O 3 — C A . S., b r a n c a , b r a s i l e i r a , c a s a d a , 49 anos. E x a m i n a d a e m 27-5-53

( r e g . 000.904). História clinica — D i p l o p i a e a p o c a m n o s e nos q u a t r o m e m b r o s h á

3 anos, c o m d e s o r d e n s da f a l a , da m a r c h a , da m a s t i g a ç ã o e da d e g l u t i ç ã o . A pa-c i e n t e j á e s t i v e r a n e s t e H o s p i t a l , pa-c o m o f t a l m o p l e g i a t o t a l e i m p o s s i b i l i t a d a de a n d a r e de f i c a r de pé; nessa o c a s i ã o , m e l h o r a s r á p i d a s c o m a p r o s t i g m i n a , r e s t a n d o , p o r é m , p t o s e p a l p e b r a l e d i p l o p i a q u e p e r s i s t e m a t é h o j e a p e s a r do t r a t a m e n t o . Estes dis-t ú r b i o s n ã o i m p e d i r a m q u e a e n f e r m a e x e r c e s s e suas a dis-t i v i d a d e s n o r m a i s a dis-t é a d a dis-t a da r e i n t e r n a ç ã o . Exame neurológico — P t o s e d a s p á l p e b r a s m a i s a c e n t u a d a e m O D ; l e v e e n r u g a m e n t o da f r o n t e c o m l i g e i r a i n c l i n a ç ã o da c a b e ç a p a r a t r á s , e s b o ç a n d o o f a c i e s de H u t c h i n s o n ( f i g . 2 ) . M o d e r a d a f r a q u e z a m u s c u l a r nos q u a t r o m e m b r o s , m a i s e v i d e n t e n o s u p e r i o r e s q u e r d o . P a r e s i a dos m ú s c u l o s r e t o s i n t e r n o e e x t e r n o e m O D e de t o d a m u s c u l a t u r a e x t r i n s e c a e m O E . Exames subsidiários — Exame

de liqüido céfalo-raquidiano, e m p u n ç ã o s u b o c c i p i t a l , n o r m a l . Exame hematológico:

m o d e r a d a a n e m i a h i p o c r ô m i c a ; 30% de e o s i n ó f i l o s . Fósforo inorgânico: 3,4 m g por

100 m l . Eletrodiagnóstico: h i p o e x Q i t a b i l i d a d e f a r á d i c a e g a l v â n i c a dos m ú s c u l o s

mas-t i g a d o r e s ; n ã o f o i o b mas-t i d a a r e a ç ã o de J o l l y . Exame neuro-ocular: pmas-tose p a l p e b r a l p a r c i a l m a i s intensa e m O D ; o f t a l m o p l e g i a e x t e r n a p a r c i a l d i r e i t a ( c o m p r o m e t i m e n t o do 3v e 6v p a r e s ) , a p e n a s f u n c i o n a n d o os m ú s c u l o s r e t o s u p e r i o r e i n f e r i o r ; o f t a l m o -p l e g i a e x t e r n a t o t a l e m O E ; -p u -p i l a e s q u e r d a m a i o r q u e a d i r e i t a ; r e f l e x o s -p u -p i l a r e s n o r m a i s ; v i s ã o 0,7 e m O D e 0,8 e m O E .

Evolução e tratamento — A s e q ü ê n c i a da s é r i e de t r a t a m e n t o p e l o A C T H foi

a s e g u i n t e : A C T H e m s o r o g l i c o s a d o a 5% e m g o t a a g o t a na v e i a , d i a r i a m e n t e , d u r a n t e 22 d i a s ; nos p r i m e i r o s 7 d i a s f o r a m f e i t o s 12,5 m g p o r d i a ; nos 15 dias r e s t a n t e s f o r a m f e i t o s 10 m g p o r dia. A dose t o t a l de A C T H f o i de 237,5 m g e m 22 dias. A d i p l o p i a e a p t o s e p a l p e b r a l d e s a p a r e c e r a m c o m p l e t a m e n t e , h a v e n d o c o r r e ç ã o t o t a l d o e s t r a b i s m o . É de n o t a r s e q u e esta r e m i s s ã o c o m p l e t a da o f t a l m o p l e g i a se v e r i f i c o u p e l a p r i m e i r a v e z nos 3 anos de d o e n ç a e c o i n c i d i u c o m o t r a t a -m e n t o p e l o A C T H . A p a c i e n t e passou b e -m c e r c a de u -m -m ê s d e p o i s de t e r -m i n a d o o t r a t a m e n t o , p o r é m , a s e g u i r , a d i p l o p i a e a p t o s e p a l p e b r a l r e a p a r e c e r a m , sendo e s t a ú l t i m a p o u c o e v i d e n t e e a p e n a s o b s e r v á v e l e m O D . N e n h u m a o u t r a m a n i f e s t a ç ã o s u r g i u e a e n f e r m a v e m e x e r c e n d o a t é o p r e s e n t e m o m e n t o t o d a s as suas a t i -v i d a d e s h a b i t u a i s ( f i g . 2 ) .

C O M E N T Á R I O S

Os três casos aqui relatados f o r a m cuidadosamente escolhidos, uma v e z que a miastenia g r a v e é doença q u e pode a p r e s e n t a r remissões espontâneas; nos três a doença d a t a v a de m a i s de 2 anos e nenhum deles apresentou remissões espontâneas completas e duradouras.

A s s i m , no caso 1 a doença foi se a g r a v a n d o p r o g r e s s i v a m e n t e sem qual-quer remissão espontânea, apesar do uso intensivo da p r o s t i g m i n a . N o caso 2 h o u v e uma única r e m i s s ã o espontânea que durou apenas 45 dias no início da doença que, depois, se a g r a v o u p r o g r e s s i v a m e n t e a p o n t o de t e r sido feita a t i m e c t o m i a ; nas últimas semanas que p r e c e d e r a m a p r i m e i r a internação não mais se o b t e v e resposta e f i c i e n t e à prostigmina, m e s m o quando admi-nistrada e m altas doses e por tôdas as v i a s ; isso t a m b é m foi v e r i f i c a d o nas últimas semanas que p r e c e d e r a m as duas r e i n t e r n a ç õ e s ulteriores, constituin-do um constituin-dos m o t i v o s mais i m p o r t a n t e s para novas administrações de A C T H . N o caso 3, após a fase aguda inicial, restaram, c o m o m a n i f e s t a ç õ e s p e r m a -nentes, ptose das pálpebras, e s t r a b i s m o d i v e r g e n t e e m O D e diplopia; estes distúrbios j a m a i s c e d e r a m ou m e l h o r a r a m com qualquer das d r o g a s a n t e r i o r -m e n t e usadas.

A s s i m , os t r ê s casos se p r e s t a v a m ao estudo q u e p r e t e n d í a m o s f a z e r e, e m todos eles, o efeito do A C T H p o r v i a venosa foi e x t r a o r d i n a r i a m e n t e b e n é f i c o ; nos casos 1 e 2, no i n t e r v a l o das séries de A C T H , foi usada a c o r t i -sona c o m efeitos menos evidentes.

N o s casos 1 e 2 h o u v e a g r a v a ç ã o perigosa dos sintomas na p r i m e i r a se-mana do t r a t a m e n t o ; contudo, a seguir, as m e l h o r a s t o r n a r a m - s e satisfató-rias e progressivas a t é a remissão da s i n t o m a t o l o g i a . A a g r a v a ç ã o mais sé-ria o c o r r e u no caso 2; neste caso a respota ao h o r m ô n i o foi s e m p r e a m e s m a nas t r ê s s é r i e s : a g r a v a ç ã o da s i n t o m a t o l o g i a na p r i m e i r a semana do t r a t a -m e n t o e, a seguir, -m e l h o r a s p r o g r e s s i v a s ; nas duas p r i -m e i r a s séries houve remissão t o t a l ; após a t e r c e i r a série persistiram l e v e dificuldade para a oclu¬ são total das pálpebras e l i g e i r o distúrbio na d e g l u t i ç ã o .

N o caso 3 n ã o h o u v e a g r a v a ç ã o dos sintomas e m qualquer etapa do t r a -t a m e n -t o ; a diplopia e a p -t o s e p a l p e b r a l desapareceram, -tendo h a v i d o cor-r e ç ã o do estcor-rabismo. É de n o t a cor-r que esta o f t a l m o p l e g i a j a m a i s havia cedido a n t e r i o r m e n t e , de m a n e i r a c o m p l e t a , m e s m o c o m o uso da p r o s t i g m i n a e m dose adequada.

N o s t r ê s casos h o u v e r e a p a r e c i m e n t o dos sintomas, e m g e r a l um mês após a suspensão do A C T H . N o caso 3 r e a p a r e c e r a m a diplopia e a ptose palpebral, p o r é m de m o d o m u i t o m e n o s acentuado e, esta última, apenas o b s e r v á v e l e m O D . N o caso 2 r e a p a r e c e r a m os m e s m o s sintomas a n t e r i o r e s que f o r a m se a g r a v a n d o p r o g r e s s i v a m e n t e . N o caso 1 a s i n t o m a t o l o g i a f o i piorando, p o r é m sem a t i n g i r a intensidade v e r i f i c a d a por ocasião da p r i m e i r a internação. É de n o t a r que a piora da doença se verificou, e m todos os casos, apesar do e m p r ê g o da p r o s t i g m i n a e m doses adequadas, e depois elevadas.

O A C T H f o i a d m i n i s t r a d o e m doses decrescentes de 25 a t é 2,5 m g . A via usada, nos 3 casos, foi a intravenosa, e m p r e g a n d o - s e c o m o v e í c u l o o soro glicosado isotônico (250 a 1000 m l ) e m gôta a gôta. C o m o coadjuvantes f o -r a m usados o c l o -r e t o de potássio nas doses de 2 a t é 10 g diá-rias e o sulfato de efedrina na dose de 25 m g 3 v e z e s a o dia. A p r o s t i g m i n a t a m b é m foi usada durante o t r a t a m e n t o , p o r é m e m doses m u i t o m e n o r e s do q u e nos in-t e r v a l o s de cada série de aplicação do h o r m ô n i o . A dose m á x i m a in-t o in-t a l de A C T H foi de 1057 m g e m 93 dias, e a m í n i m a de 237,5 m g e m 22 dias. A dose de m a n u t e n ç ã o foi de 5 m g e m dias alternados para o caso 2, e de 5 m g cada 3 dias para o caso 1. O t r a t a m e n t o de m a n u t e n ç ã o foi f e i t o du-r a n t e m a i s de 40 dias, e m du-r e g i m e de o b s e du-r v a ç ã o hospitaladu-r. A paciente A . B .

(caso 2 ) está sendo acompanhada, a t u a l m e n t e , e m r e g i m e de a m b u l a t ó r i o ; o e n f e r m o B . A . ( c a s o 1 ) continua p e r f e i t a m e n t e b e m ; a doente C. A . S.

(caso 3 ) apresenta diplopia e m o d e r a d a ptose palpebral e m O D .

O A C T H constitui, pois, i m p o r t a n t e a r m a t e r a p ê u t i c a para os casos m a u s de m i a s t e n i a g r a v e , d e v e n d o ser e m p r e g a d o e m doses decrescentes pela v i a i n t r a v e n o s a ; êste m e d i c a m e n t o pode ser utilizado para t r a t a m e n t o de m a -n u t e -n ç ã o m e d i a -n t e o e m p r ê g o de doses peque-nas d u r a -n t e um t e m p o rela-t i v a m e n rela-t e l o n g o s e m e f e i rela-t o s colarela-terais.

A c o m p a n h a m o s , nestes últimos 2 anos, 5 casos de miastenia g r a v e t r a -tados pelo A C T H e cortisona, todos c o m resul-tados f a v o r á v e i s e sem efeitos c o l a t e r a i s d e s a g r a d á v e i s . Os e f e i t o s da cortisona f o r a m s e n s i v e l m e n t e infe-riores aos obtidos c o m o h o r m ô n i o a d r e n o c o r t i c o t r ó f i c o .

R E S U M O

S ã o apresentados 3 casos de miastenia g r a v e e m que os recursos t e r a -pêuticos clássicos não d e r a m resultado f a v o r á v e l . Os 3 pacientes f o r a m , então, submetidos ao t r a t a m e n t o pelo A C T H e cortisona; e m todos houve r e -missão da s i n t o m a t o l o g i a , r e m i s s ã o que perdurou a t é cêrca de um mês após a suspensão da h o r m o n i o t e r a p i a . O t r a t a m e n t o foi r e p e t i d o v á r i a s v ê z e s de

a c ô r d o c o m a e v o l u ç ã o da doença. É de n o t a r q u e e m 2 p a c i e n t e s (casos 1 e 2 ) , f o r a m e s t a b e l e c i d a s doses m í n i m a s de m a n u t e n ç ã o c o n t r o l a d a s du-r a n t e c e du-r c a de 40 dias. O A C T H f o i usado p o du-r v i a i n t du-r a v e n o s a e m doses v a r i á v e i s d e 2,5 a 25 m g , d i l u í d o e m 250 a 1000 m l d e s ô r o g l i c o s a d o i s o t ô -nico, na v e l o c i d a d e d e 20 a 25 g o t a s p o r m i n u t o . E m t o d o s os casos, dur a n t e a h o dur m o n i o t e dur a p i a , foi a d m i n i s t dur a d a p dur o s t i g m i n a e m doses m u i t o p e -quenas.

S U M M A R Y

Myastenia gravis treated with ACTH and Cortisone. Report of three cases.

T h r e e cases of m y a s t e n i a g r a v i s t r e a t e d w i t h A C T H and C o r t i s o n e a f t e r f a i l u r e of classic t h e r a p y , a r e r e p o r t e d . A l l cases w e r e s y m p t o m s f r e e f o r a b o u t one m o n t h a f t e r w i t h d r a w a l l of h o r m o n e t h e r a p y . A c c o r d i n g t o t h e e v o l u t i o n t r e a t m e n t w a s r e s u m e d s e v e r a l t i m e s . A m i n i m a l m a i n t e n a n c e dosis w a s t r i e d in cases 1 and 2, c o n t r o l e d d u r i n g a p e r i o d of at least 40 d a y s . A C T H w a s used i n t r a v e n o u s l y (2.5 t o 25 m g m . in 250 t o 1,000 m l . iso-t o n i c g l u c o s e soluiso-tion d a i l y ) aiso-t iso-t h e r a iso-t e of 20 iso-t o 25 drops p e r m i n u iso-t e . P r o s t i g m i n e w a s a d m i n i s t e r e d s i m u l t a n e o u s l y in v e r y s m a l l dosis. S e r i o u s r e l a p s e of s y m p t o m s o c c u r r e d in the f i r s t w e e k in e a c h series of A C T H in case 2, and a f t e r t h e f i r s t series in case 1. A l l p a t i e n t s had a f o l l o w - u p of t w o y e a r s . B I B L I O G R A F I A 1. W A L K E R , Μ . B . — a) Case s h o w i n g e f f e c t o f p r o s t i g m i n o n m y a s t h e n i a g r a v i s . P r o c . R o y . S o c . M e d . , 28:759 ( a b r i l ) , 1935; b) T r e a t m e n t o f m y a s t h e n i a g r a v i s w i t h P h y s o s t i g m i n e . L a n c e t , 1:1200 ( j u n h o 1 2 ) , 1934. 2 . W E S T E R B E R G , M . R . ; M A G E E , K . R . — M e s t i n o n in t h e t r e a t m e n t o f m y a s t h e n i a g r a v i s . N e u r o l o g y , 4:762 ( o u t u ­ b r o ) , 1954. 3 . W E S T E R B E R G , M . R . ; M A G E E , K . R . ; S H I D E M A N , E. F . — E f f e c t o f 3 - h y d r o x y p h e n y l d i m e t h y l a m o n i u m c h l o r i d e ( t e n s i l o n ) in m y a s t h e n i a g r a v i s . M i ­ c h i g a n M . B u l l . , 17:311, 1950. 4 . W E S T E R B E R G , M . R . ; M A G E E , K . R . ; S H I D E M A N , E. F . — E f f e c t o f T e n s i l o n in m y a s t h e n i a g r a v i s . N e u r o l o g y , 3:302 ( a b r i l ) , 1953. 5 . O S S E R M A N , Κ . E . ; K A P L A N , L . I . — R a p i d d i a g n o s t i c t e s t f o r m y a s t h e n i a g r a v i s i n c r e a s e d m u s c l e s t r e n g h t , w i t h o u t f a s c i c u l a t i o n s , a f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f e d r o p h o n i u m ( t e n s i l o n ) c h l o r i d e . J . A . M . A . , 150:265, 1952. 6 . G R O B , D . ; H A R V E Y , A . M . — O b s e r v a t i o n s on t h e e f f e c t s o f t e t r a e t h y l - p y r o p h o s p h a t e ( T E P P ) in m a n , a n d on its use in t h e t r e a t m e n t o f m y a s t h e n i a g r a v i s . B u l l . J o h n s H o p k i n s H o s p . , 8 4 : 532, 1949. 7 . R I D E R , J. Α . ; S H U L M A N , S.; R I C H T E R , R . B . ; M O E L H E R , H . C ; D U B O I S , K . P . — T r e a t m e n t o f m y a s t h e n i a g r a v i s w i t h o c t a m e t h y l p y r o p h o s p h o r -a m i d e . J . A . M . A . , 145:967 ( m -a r ç o 3 1 ) , 1951. 8. S C H U L M A N , S.; R I D E R , J. Α . ; R I C H T E R , R . B . — U s e o f o c t a m e t h y l - p y r o p h o s p h o r a m i d e in t h e t r e a t m e n t o f m y ­ a s t h e n i a g r a v i s . F u r t h e r o b s e r v a t i o n s . J . A . M . A . , 152:1707, 1953. 9 . M I N O T , A . S.; D O D D , K . ; R I V E N , S. S. — U s e o f g u a n i d i n e h y d r o c h l o r i d e in t r e a t m e n t o f m y a s t h e n i a g r a v i s . J . A . M . A . , 113:553 ( a g o s t o 1 2 ) , 1939. 1 0 . M I N O T , A . S.; D O D D , K . ; R I V E N , S. S. — T h e r e s p o n s e o f t h e m y a s t h e n i a s t a t e t o g u a n i d i n e h y d r o c h l o r i d e . S c i e n c e , 87:348 ( a b r i l ) , 1938. 1 1 . E D G E W O R T H , H . — A r e p o r t o f p r o g r e s s o n t h e use o f e p h e d r i n e i n a case o f m y a s t h e n i a g r a v i s . J . A . M . Α . , 94:1146 ( a b r i l 1 2 ) , 1930. 1 2 . T O R D A , C ; W O L F F , H . G . — E f f e c t o f a d r e n o c o r t i c o t r o p h i c h o r m o n e o f p i t u i t a r y g l a n d o n a b i l i t y o f tissue t o s y n t h e s i z e a c e t y l c h o l i n e . P r o c . S o c . E x p e r . B i o l . & M e d . , 57:137, 1944. 1 3 . T O R D A , C ; W O L F F , H . G . — E f f e c t o f b l o o d s e r u m f r o m p a t i e n t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s o n t h e s y n t h e s i s o f a c e t y l c h o l i n e i n v i t r o . J. C l i n . I n v e s t . ,

23:649, 1944. 1 4 . T O R D A , C ; W O L F F , Η . G. — E f f e c t s o f o r g a n e x t r a c t s a n d t h e i r f r a c t i o n s on a c e t y l c h o l i n e synthesis. A m . J. P h y s i o l . , 148:417, 1947. 1 5 . T O R D A , C ; W O L F F , H . G. — E f f e c t o f h y p o p h y s e c t o m y on n e u r o m u s c u l a r f u n c t i o n . A m . J. P h y s i o l . , 156:274, 1949. 1 6 . T O R D A , C ; W O L F F , H . G. — E f f e c t s o f a d r e n o c o r t i c o ­ t r o p i c h o r m o n e on n e u r o m u s c u l a r f u n c t i o n in p a t i e n t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s . J. C l i n . I n v e s t . , 28:1228, 1949. 17. S O F F E R , I . J. — E f f e c t s o f a d r e n o c o r t i c o t r o p h i c h o r m o n e ( A C T H ) in m y a s t h e n i a g r a v i s w i t h t u m o r o f t h y m u s . J. M t . S i n a i H o s p . , 15:73, 1848. 1 8 . M I L L I K A N , C. H . ; E A T O N , L . M . — C l i n i c a l e v a l u a t i o n o f t h e e f f e c t o f A C T H and c o r t i s o n e on m y a s t h e n i a g r a v i s . J. L a b . a. C l i n . M e d . , 36:966, 1950. 1 9 . M I L L I K A N , C. H . ; E A T O N , L . M . — C l i n i c a l e v a l u a t i o n o f A C T H and c o r t i s o n e in m y a s t h e n i a g r a v i s . N e u r o l o g y , 1:145 ( m a r ç o ) , 1951. 2 0 . S C H L E Z I N G E R , N . S. — P r e s e n t s t a t u s o f t h e r a p y in m y a s t h e n i a g r a v i s . J . A . M . A . , 148:508 ( f e v e r e i r o 1 6 ) , 1952. 2 1 . T O R D A , C ; W O L F F , H . G. — E f f e c t s o f h y p o p h y s e c t o m y a n d a d r e n o ­ c o r t i c o t r o p h i c h o r m o n e on n e u r o m u s c u l a r f u n c t i o n s and a c e t y l c h o l i n e synthesis. A m . J. P h y s i o l . , 161:534, 1950. 2 2 . T O R D A , C ; W O L F F , H . G. — E f f e c t s o f a d m i n i s t r a t i o n of t h e a d r e n o c o r t i c o t r o p h i c h o r m o n e ( A C T H ) on p a t i e n t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s . A r c h . N e u r o l , a. P s y c h i a t . , 66:163, 1951. 2 3 . R I T T E R , J. Α . ; E P S T E I N , N . — M y ­ a s t h e n i a g r a v i s . S o m e o b s e r v a t i o n s on t h e e f f e c t s o f v a r i o u s t h e r a p e u t i c a g e n t s , i n c l u d i n g t h y m e c t o m y and A C T H in n i n e y e a r o l d c h i l d . A m e r . J. M e d . Sc., 220:66, 1950. 2 4 . S H Y , G . M . ; B R E N D L E R , S.; R A B I N O V I T C H , R . ; M C E A C H E R N , D . — E f f e c t s o f c o r t i s o n e in c e r t a i n n e u r o m u s c u l a r d i s o r d e r s . J . A . M . A . , 144:1353, 1950.

Clínica Neurológica. Hospital das Clinicas da Fac. Med. da Univ. de São Paulo — Caixa Postal 31)61 — São Paulo, Brasil.