O Papel do Cetuximab no Tratamento do
Carcinoma Colo-rectal Metastizado
(Cetuximab CCRm)
Cetuximab in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer
Palavras-chave: Cetuximab, carcinoma colo-rectal metastizado, tratamento.
Key words: Cetuximab, metastatic colorectal cancer, treatment.
Trabalho realizado por: Ana Catarina Domingues Gomes, Aluna do 6º ano do Mestrado
Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.
Sob a Orientação de: Mestre Elisabete Barbosa, Assistente Convidada de Cirurgia da Faculdade
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Agradecimentos
Agradeço à
Mestre Elisabete Barbosa, pela dedicação, disponibilidade e orientação da
Tese de Mestrado.
Agradeço a António Teixeira, Gestor da Área de Oncologia da Merck Serono, pela
cedência de artigos sobre o tema.
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Resumo
O carcinoma colo-rectal é uma neoplasia frequente, particularmente nos países desenvolvidos, sendo responsável por 8% do total de mortalidade atribuído a doença neoplásica. Metade dos doentes têm, à apresentação, doença metastizada e em 80% deles, a neoplasia é irressecável.
O Cetuximab, um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor do EGF, supra-regulado nos tumores rectais, surge actualmente como alternativa no tratamento de doentes com tumores colo-rectais metastizados wild-type para o gene K-Ras.
A associação do Cetuximab aos esquemas de quimioterapia em geral, aumenta a eficácia terapêutica. Como terapia de primeira linha, aumenta a taxa de resposta global, a sobrevida sem progressão da doença e a sobrevida global. Eleva taxa de ressecção R0 em associação com FOLFIRI. Como tratamento de tumores refractários, aumenta a taxa de resposta global e a sobrevida sem progressão da doença.
Associado ao tratamento paliativo, aumenta o tempo de sobrevida global, sobrevida sem progressão da doença e taxa de resposta.
A terapêutica combinada de irinotecan e Cetuximab em tumores refractários oferece melhor qualidade de vida aos doentes, com menor deterioração do estado de saúde global relativamente ao tratamento paliativo de suporte.
Está associado a toxicidade cutânea, efeito mais comum e específico, assim como fadiga e sintomas gastrintestinais.
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Abstract
Colorectal cancer is one of the most common cancers worldwide, particularly in developed countries. It represents 8% of the total mortality concerning neoplasia. 50% of patients present, initially, with metastatic disease and 80% of them are not suitable for resection.
Cetuximab, a monoclonal antibody against EGFR, which is over-regulated in those tumors, has been considered a new therapy in the treatment of wild-type K-Ras metastatic colorectal cancers.
As first-line therapy, it increases response rate, progression-free survival and overall survival but when it is given in refractory tumors, it only increases response rate and progression-free survival. Joined to FOLFIRI, it also increases the R0 resection.
In association to the best supportive therapy, it improves response rate, progression-free survival and overall survival. Given simultaneously with irinotecan, it improves the quality of life and decreases the deterioration of the global health status compared to supportive therapy.
Besides this, it causes skin reactions, the most characteristic adverse effect attributable to the drug, as well as, fatigue and gastrointestinal effects.
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Introdução
O carcinoma colo-rectal é uma neoplasia muito frequente, correspondendo, em incidência, à terceira principal causa de neoplasia no sexo masculino (663 000 casos, 10%) e à segunda causa mais frequente no sexo feminino (570 000 casos, 9.4%), a nível mundial [1].
É particularmente frequente em países desenvolvidos, onde ocorrem cerca de 60% do total de casos registados [1].
Globalmente existem cerca de 608 000 mortes, anualmente, decorrentes desta neoplasia, correspondendo a 8% do total de mortes por neoplasia e garantindo-lhe o quarto lugar em termos de mortalidade por neoplasia [1].
Mais de metade dos pacientes com carcinoma colo-rectal metastizam, sendo que 25% deles metastizam à distância [2], mais frequentemente para o fígado. A vasta maioria dos que têm metástases hepáticas não são candidatos iniciais à cirurgia de ressecção, por apresentaram quer metastização hepática extensa quer metastização simultaneamente hepática e extra-hepática [3].
De acordo com vários estudos, a ressecção de metástases hepáticas é uma opção potencialmente curativa, com uma sobrevida aos 5 anos de 28-39% [3, 4]. Contudo 80% dos pacientes com metástases hepáticas têm doença não ressecável à apresentação, daí que a sobrevida a longo prazo seja baixa.
Neste contexto, os objectivos do artigo são: 1) Rever os aspectos epidemiológicos do carcinoma colo-rectal metastizado; 2) Estudar a eficácia do Cetuximab no tratamento de doentes com carcinoma colo-rectal metastizado, como tratamento de 1ª linha, tratamento de doentes refractários e resistentes a terapêuticas prévias e como tratamento paliativo, através: 2a) Sobrevida global dos doentes, 2b) Sobrevida sem progressão da doença, 2c) Taxa de resposta global e estabilização da doença, 2d) Taxa de ressecção R0, 2e) Estudar a segurança do fármaco e os principais efeitos adversos associados à terapêutica, 2f) Estudar o efeito da terapêutica na qualidade de vida e no estado de saúde global.
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Via de Sinalização do EGFR
O epidermal growth factor receptor (EGFR) é um receptor transmembranar tirosina-cínase de 170kD de peso molecular, pertencente à família ErbB. Esta família engloba 4 elementos: EGFR (ErbB1/EGFR/HER1), ErbB2 (Her2/neu), ErbB3 (HER3) e ErbB4 (Her4).
A activação do EGFR pode ser dependente de ligandos, independente de ligandos ou ocorrer por mecanismos de super-expressão. A activação não dependente de ligando ocorre com o activador do plasminogénio tipo urocínase. A super-expressão de EGFR, que ocorre em várias neoplasias, resulta em dimerização independente de ligando e activação das vias de sinalização intracelular [5].
Os ligandos do receptor incluem o epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor α (TGF-α), a anfiregulina, a epiregulina e betacelulina. A sua ligação ao receptor induz uma alteração conformacional que expõe um domínio de dimerização, permitindo deste modo, a dimerização do receptor com outro membro da família HER. Depois de a dimerização estar completa, ocorre a fosforilação do domínio tirosina-cínase do receptor, que conduz à activação de uma cascata de sinalização intracelular.
Uma das vias de sinalização activadas é a mitogen-activated protein kinase (MAPK), que resulta em proliferação e sobrevivência celulares. A activação de uma segunda via, a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT, também está relacionada com a sobrevivência celular. Esta via é regulada negativamente pelo supressor tumoral PTEN (phosphatase and tensin homolog), uma fosfatase cujo substrato é o fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, produzido por activação da PI3-K. Por isso, a perda da função de fosfatase do PTEN leva a acumulação do substrato, e consequentemente, activação da AKT, que impede a apoptose celular [6, 7].
A terceira via de sinalização do EGFR faz-se através da PKC (protein kinase C) e dos factores de transcrição Jak e Stat e medeia vários processos celulares, incluindo reparação de DNA, apoptose, diferenciação, proliferação, invasão e sobrevivência celulares [8].
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Cetuximab
O Cetuximab é uma imunoglobulina IgG1 quimérica humana-murina, que se liga especificamente à porção extracelular do receptor do EGF nas células normais e tumorais, impedindo o acoplamento de ligantes endógenos [9]. Verificou-se em estudos pré-clínicos que o Cetuximab aumentava a apoptose [10], inibia a invasão e metastização [11], assim como inibia a proliferação celular [12] e sub-regulava a expressão de factores pró-angiogénicos [13]. Estimula ainda a internalização do receptor bem como a sua degradação [14].Mecanismos anti-tumorais mediados imunologicamente, como a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), podem também contribuir para a actividade do Cetuximab [15]. Foi demonstrado ainda que a acção do fármaco conduzia a uma diminuição da produção de metaloproteinases da matriz extracelular (MMP), enzimas ligadas ao potencial metastizado das células tumorais [16].
A afinidade do Cetuximab pelo receptor é muito superior à de qualquer ligando endógeno e a semi-vida do fármaco é de 114h.
A importância do Cetuximab como terapia anti-tumoral prende-se com o facto de a expressão do EGFR nos tumores colo-rectais ser comum: variando de 60-80% de expressão ou supra-regulação [17] a 75%-89% [18] de expressão entre estudos.
Além disso, estudos pré-clínicos relativos à eficácia do fármaco revelaram uma actividade anti-tumoral excelente, tendo-se documentado actividade sinérgica com o irinotecan [19], a radioterapia [20] e derivados da platina [21], nomeadamente a oxaliplatina, cuja combinação com o Cetuximab resultou em inibição prolongada do crescimento tumoral [22].
Um estudo in vitro recente demonstrou que a irradiação e a exposição à cisplatina resultam em translocação do EGFR para o núcleo, ficando localizado, predominantemente, em regiões de cromatina descondensada. Essas regiões são de fácil acesso para a reparação de DNA, após a exposição aos tratamentos genotóxicos. O tratamento de células com Cetuximab reduz significativamente esse transporte e como consequência, a actividade de cínase de proteínas de DNA e da formação de
7 complexos finais de DNA. Essas alterações moleculares resultam em diminuição da reparação de DNA e, por conseguinte, redução da sobrevivência do tumor [18].
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Mutações K-Ras
Em particular as mutações no codão 12 do K-Ras (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys), estão associadas a falha do tratamento, nomeadamente ao nível da sobrevida global e sobrevida livre da doença [22, 23]. Também a mutação no codão 13 (Gly13Asp) está associada a diminuição da sobrevida, face ao tratamento [24]. Tanto as mutações do codão 12 como a do codão 13, interferem com a região do gene que codifica o domínio GTP-binding da proteína Ras. A mutação do codão 61 ocorre no domínio GTP-ase.
Contudo, convém ressalvar que existem situações em que, mesmo na presença de fenótipo wild-type para o gene K-Ras, há resistência ao tratamento e progressão rápida do tumor.
No entanto, outras mutações foram sugeridas noutros estudos, com igual contributo para a falha do Cetuximab em aumentar a sobrevida dos doentes. Entre elas destacam-se mutações do BRAF e do PI3K [25]. Pensa-se em estas mutações, assim como a mutação do PTEN, poderão ser utilizadas no futuro como biomarcadores preditivos da resposta ao tratamento, apesar de haver ainda a necessidade de esclarecimento adicional da sua importância.
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Cetuximab como tratamento de 1ª linha
O estudo CRYSTAL [23] comparou a eficácia do esquema de quimioterapia FOLFIRI (5-fluouracilo, leucovorina, irinotecan), com ou sem adição de Cetuximab, em pacientes com tumores EGFR positivos.
Não houve diferenças estatisticamente significativas em termos de sobrevida global entre os dois grupos terapêuticos, na população wild-type K-Ras. Contrariamente, foi demonstrada uma diminuição de 32% do risco de progressão da doença (P= 0.02) e uma taxa de resposta global superior em 91%, com a terapêutica que incluía o Cetuximab.
Não foi conclusivo o efeito dos dois esquemas terapêuticos em doentes com mutação K-Ras, em termos de sobrevida sem progressão da doença e sobrevida global. No que concerne à taxa de resposta global, verificou-se que o grupo mutante responde melhor ao tratamento exclusivo com FOLFIRI do que com a combinação terapêutica (Quadro I).
O estudo OPUS [26] comparou a eficácia dos regimes de quimioterapia FOLFOX-4 e FOLFOX-4 com adição de Cetuximab.
No subgrupo wild-type para o gene K-Ras, a adição de Cetuximab ao FOLFOX-4, permitiu um aumento de resposta global de 2.54 vezes (P= 0.011), um aumento da sobrevida livre de doença em 43% (P= 0.0163) e uma percentagem de ressecção R0 de 9.8% (versus 4.1% com FOLFOX-4) (Quadro I).
Nos pacientes com mutações K-Ras, não houve diferença entre os dois regimes terapêuticos, em termos de taxa de resposta global e verificou-se um aumento do risco de progressão com a adição de Cetuximab (P = 0.0192).
O risco de progressão foi maior no grupo de tumores em que existe mutação K-Ras e fez Cetuximab + FOLFOX em comparação com o wild-type no mesmo regime farmacológico (P=0.0009). Nos pacientes com mutação, o tratamento com FOLFOX-4 em monoterapia mostrou-se mais benéfico em retardar a progressão da doença (P=0.0192).
Quando se estratifica para mutação K-Ras e wild-type K-Ras conclui-se que o efeito do Cetuximab só se verifica no grupo wild-type (Quadro I).
10 A metanálise CRYSTAL + OPUS [27] reforçou as conclusões de ambos os estudos relativamente ao aumento da taxa de resposta (OR = 2.16, P <0.0001) e à diminuição do risco de progressão da doença (Hazard Ratio = 0.66, P <0.0001) no grupo de doentes wild-type para o gene K-Ras. Permitiu ainda uma conclusão que não tinha sido demonstrada em nenhum dos dois estudos individualmente: a diminuição estatisticamente significativa do risco de morte associada à doença (P = 0.006), no mesmo grupo de doentes (Quadro I).
O estudo de Tabernero et al. 2007 [22] estudou a eficácia do regime de quimioterapia Cetuximab + FOLFOX-4. Foram demonstradas uma taxa de resposta total e uma taxa de doença estável, confirmadas algum tempo após a terapêutica (numa 2ª avaliação, pós-tratamento), de 72% e de 95% respectivamente. O tempo médio sem progressão da doença foi de 12.3 meses, a sobrevida global de 30.0 meses e a duração da resposta de 10.8 meses (Quadro II). A sobrevida ao fim do primeiro e do segundo ano foi de 70% e 53%, respectivamente. Em 10 pacientes (23%), cujo tumor foi considerado inicialmente irressecável, procedeu-se, após a terapêutica, a uma ressecção cirúrgica potencialmente curativa. Em 9 desses doentes (21%) foi obtida uma ressecção R0 (Quadro II).
Em comparação com o estudo de fase II CALGB 80203 que obteve uma resposta de 60% (58 participantes) e o estudo OPUS que obteve 46% de resposta (169 participantes), o estudo Tabernero et al. 2007 demonstrou uma taxa de resposta superior, provavelmente atribuída ao facto de se tratar de neoplasias com menor progressão da doença do que nos outros dois estudos. Contudo o estudo OPUS também mostrou uma resposta de 36% para o FOLFOX-4 que foi inferior à taxa de resposta obtida com a mesma terapêutica em outros estudos.
O estudo Tol J et al. 2009 [28] avaliou a eficácia da adição de Cetuximab ao esquema de quimioterapia usado como 1ª linha nas neoplasias colorectais metastizadas (capecitabina, oxaliplatina e bevacizumab).
Quando se procedeu à estratificação, de acordo com a presença ou ausência de mutações K-Ras, verificou-se que não havia uma diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos relativamente à taxa de resposta global (P =0.06), risco de progressão da doença (P=0.3) e sobrevida global (P=0.64), na população wild-type K-Ras.
11 Contudo, na população com mutação K-Ras havia diminuição da progressão da doença (P=0.003) e aumento da taxa de resposta estatisticamente significativas (P=0.03), quando se excluía o Cetuximab do esquema terapêutico (Quadro I).
No estudo de Borner et al. 2008 [29], estudou-se a eficácia da adição de Cetuximab ao esquema XELOX (oxaliplatina e capecitabina) em doentes com neoplasia colo-rectal metastizada.
Foi demonstrada uma taxa de resposta parcial de 14% versus 41%, uma estabilização de doença de 62% versus 35% e uma progressão da doença de 16% versus 19% para os grupos XELOX e XELOX em combinação com Cetuximab, respectivamente. A sobrevida global foi superior em 4 meses, com a adição de Cetuximab e o tempo médio até à progressão da doença também foi maior neste grupo. As taxas de resposta sugerem um benefício da adição do Cetuximab, apesar de não comprovarem nem quantificarem essa melhoria.
O estudo de Cartwright T et al. 2008 [24], avaliou a eficácia da adição de Cetuximab ao esquema de quimioterapia XELIRI (capecitabina e irinotecan) em comparação com dados de um estudo prévio [30], no tratamento de neoplasia colo-rectal avançada e/ou metastizada.
Foi demonstrada, para 2 ou mais ciclos de terapia, uma taxa de resposta completa de 5.7% versus 2%, taxa de resposta parcial de 37.7% versus 43%, uma estabilização de doença de 43.4% versus 48% e uma progressão da doença de 13.2% versus 7%, com a combinação XELIRI + Cetuximab versus XELIRI, respectivamente. Neste estudo a taxa de controlo da doença foi de 87%. A sobrevida total foi 20.5meses versus 13.4 meses (com XELIRI) e o tempo médio sem progressão da doença foi 7 meses versus 6.2 meses (com XELIRI) (Quadro II).
O estudo de Sastre J et al. 2009 [31] tinha como objectivo determinar a eficácia do Cetuximab em monoterapia como terapêutica de 1ª linha em doentes com neoplasia colorectal avançada. Foi verificada uma taxa de resposta de 14.6% e uma sobrevida total de 11.1 meses (Quadro II).
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Cetuximab em doentes com metástases hepáticas
No estudo de Adam R et al. 2007 [39], de um total de 27 doentes que foram submetidos a cirurgia potencialmente curativa após a adição de Cetuximab aos esquemas standard (FOLFIRI em 20 dos 27 doentes, FOLFOX em 4 de 27 e ambos os esquemas em 1 paciente dos 27), 2 foram considerados como tendo tumores não ressecáveis, devido à presença de metástases peritoneais e várias cadeias de nódulos linfáticos atingidas. Dos restantes 25, 14 foram submetidos à 1ª hepatectomia, 8 submetidos à 2ª hepatectomia e 3 à 3ª hepatectomia. Nenhum destes pacientes foi submetido a radiofrequência ou crioablação das metástases hepáticas, simultaneamente com a hepatectomia.
33% dos 27 doentes submetidos a cirurgia, após terapêutica combinada de Cetuximab e quimioterapia standard, tinham tido falência do tratamento de 1ª linha e os restantes 67% tinham falência do tratamento de 2ª linha (37%), 3ª linha (26%) e 4ª linha (4%).
Foram conseguidas 10 ressecções R0 e 12 ressecções R1, sendo que foi encontrada necrose total do tecido ressecado em 2 casos (8%).
No último follow-up realizado, os 25 doentes permanecem vivos, sendo que em 10 deles foi realizada uma cirurgia curativa. Dos outros 15 doentes, 5 continuam a fazer tratamento para doença extra-hepática prévia à cirurgia e 11 continuam a fazer tratamento por recorrência do tumor intra e/ou extra-hepático.
As sobrevida global e sem progressão da doença após início da terapia com Cetuximab, foram de 20 meses e 13 meses, respectivamente.
O contributo deste estudo foi ter mostrado que 7% dos pacientes não seleccionados (factores preditivos de resposta ao Cetuximab não conhecidos) com carcinoma colo-rectal com metástases hepáticas, tratados com quimioterapia e Cetuximab conjuntos, após a falência de quimioterapia de 1ª ou outras linhas, pode ainda ser sujeito a uma cirurgia curativa.
O objectivo do estudo CELIM [40] foi verificar a eficácia do Cetuximab em adição ao regimes de quimioterapia FOLFOX-6 e FOLFIRI, como terapia neoadjuvante em pacientes com tumores não ressecáveis, com metástases hepáticas.
13 Concluiu-se que não existem diferenças estatisticamente significativas relativamente à resposta total ao tratamento (resposta completa mais resposta parcial), entre o grupo FOLFOX6 e FOLFIRI, ambos com adição de Cetuximab.
Como já tinha sido verificado em estudos prévios existe uma diferença estatisticamente significativa de resposta ao tratamento, dependendo de existência ou ausência de mutação K-Ras (K-Ras wt/K-Ras mt: Odds ratio = 3.42, P = 0.008). Foi demonstrada também uma taxa de resposta global superior em tumores wild-type para K-Ras e BRAF em comparação tumores mutados para apenas um dos genes (K-Ras+BRAF/K-Ras ou BRAF: Odds Ratio = 3.83, P =0003).
Relativamente à expressão de EGFR, mais uma vez se confirmou que não é um factor que condicione a terapêutica com Cetuximab. (EGFR expresso/EGFR não expresso: Odds Ratio = 0.67, P = 0.38).
Em relação às taxas de ressecabilidade, 60% foram considerados ressecáveis após quimioterapia e 32% foram considerados não ressecáveis.
Apesar de ter havido um aumento estatisticamente significativo (P <0.0001) em termos de ressecabilidade, comparativamente, antes e depois da quimioterapia neoadjuvante, os resultados são obtidos por comparação de opinião de 7 cirurgiões com base em imagens radiológicas e não após abordagem cirúrgica, o que pode limitar a interpretação destes resultados.
O POCHER trial [32] foi o primeiro a estudar a relevância do Cetuximab em adição a uma associação tripla, como primeira linha de tratamento no carcinoma colo-rectal metastizado. Para isso avaliou a taxa de ressecção de tumores colo-rectais com metástases hepáticas, após realizar Quimioterapia neoadjuvante com Cetuximab em associação ao chrono-IFLO (irinotecan, 5-fluouracilo, leucovorina e oxaliplatina).
Este estudo foi proposto com base num estudo realizado por Falcone et al. 2007, onde se comparou terapia tripla FOLFOXIRI com FOLFIRI, na ausência de Cetuximab, tendo-se verificado maior taxa de ressecção com a terapia tripla (36% vs 12%, P=0.017), em pacientes com metástases restritas ao fígado assim como uma sobrevida aos 5 anos de 42%.
14 Foram associadas técnicas de ablação locais durante a cirurgia. Dos 43 participantes do estudo, foram obtidas 2 respostas completas (4.7%), 34 respostas parciais à terapêutica (79.1%) e 5 respostas estáveis (11.6%).
Em 26 pacientes procedeu-se a uma cirurgia radical após a quimioterapia neoadjuvante, com uma taxa de ressecção R0 de 60%. 7.7% dos pacientes foram submetidos a ressecção R1 e 14% foram considerados não ressecáveis.
A redução da dose não afectou a taxa de resposta e a taxa de ressecção (76.5% versus 80.8% P=0.73 e 62.6% versus 58.8%, P=0.47, respectivamente). Também não houve diferença no tempo de cirurgia dependente da toxicidade (P=0.23).
Após uma mediana de follow-up de 22 meses (variação entre 1 e 43), 16% dos pacientes estavam vivos sem recorrência da doença, 39.5% estavam vivos com recorrência da doença, 4.7% tinham desistido de participar no estudo e 39.5% tinham falecido.
A sobrevida livre de doença nos 43 pacientes foi de 14meses, para os submetidos a cirurgia foi 15 meses e para os não submetidos por irressecabilidade, foi de 9 meses. O tempo médio desde a cirurgia até à recorrência foi de 11 meses.
A sobrevida global nos 43 doentes foi de 37 meses, com 68.2% de sobrevida aos 2 anos na população total do estudo, 80.6% nos submetidos a cirurgia para ressecção e 47.1% nos não sujeitos a ressecção.
Uma das possíveis explicações para a eficácia do Cetuximab em associação à quimioterapia nos pacientes com metástases hepáticas, pode ser a alta incidência de pacientes com tumores wild-type para o K-Ras nesses (70% referenciado no estudo CELIM e 80% no POCHER trial) enquanto apenas 60% são encontrados na população total de pacientes com carcinoma colo-rectal. Contudo, esta explicação necessita de posterior validação. Outra potencial explicação prende-se com o maior efeito imunológico do Cetuximab no fígado.
Conclui-se que a terapêutica tripla associada a Cetuximab está associada a altas taxas de resposta e facilita a ressecção radical em 60% dos pacientes, condicionando uma melhoria da sobrevida a longo prazo.
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Cetuximab em tumores resistentes ou refractários a quimioterapia prévia
O estudo EPIC [33] pretendia determinar se o tratamento de 2ª linha Cetuximab e Irinotecan em pacientes refractários ao tratamento de 1ª linha (fluoropirimidina com oxaliplatina) prolongava a sobrevida daqueles que nunca tinham feito quimioterapia que incluísse irinotecan.
Verificou-se, na população total de estudo, uma diminuição de 31% do risco de progressão da neoplasia (P <0.0001; 4.0 meses versus 2.6meses) com Cetuximab e irinotecan em comparação com irinotecan em monoterapia, assim como uma taxa de resposta global de 16.4% em comparação com 4.2% de resposta com irinotecan em monoterapia (P <0.0001) (Quadro III). Também o controlo da doença foi melhor conseguido com a associação terapêutica (P <0.0001). Os resultados para a progressão da doença e para a taxa de resposta mantiveram-se, independentemente da estratificação para idade, género e raça.
Em termos de sobrevida global não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois tipos de tratamento. Contudo, este resultado pode ter sido falseado pelo facto de 46.9% dos doentes do grupo que fazia irinotecan em monoterapia, ter recebido, posteriormente, Cetuximab e irinotecan simultaneamente.
O tempo médio de resposta assim como o tempo médio até se verificar resposta são coincidentes entre os dois grupos de terapêutica.
O estudo Bond [34] comparou a eficácia da combinação irinotecan e Cetuximab versus Cetuximab em monoterapia, em pacientes com neoplasia colo-rectal metastizada, que expressavam EGFR e eram refractários à terapia que incluía o irinotecan.
Verificou-se uma diferença estatisticamente significativa em termos de taxa de resposta global, que inclui a taxa da resposta completa à terapêutica e a taxa de resposta parcial, em favor da superioridade da terapêutica dupla (P = 0.007). Dado que neste estudo a resposta completa foi de 0% para cada uma das terapêuticas, estes valores correspondem à diferença de resposta parcial que existe para as duas terapêuticas. Além disso, a resposta à terapêutica combinada mostrou-se superior à previamente assinalada com a combinação de oxaliplatina, 5-fluouracilo e leucovorina.
16 Constatou-se igual superioridade da combinação irinotecan e Cetuximab, em termos de controlo da doença (P <0.001), sendo que este parâmetro inclui a resposta completa à terapêutica, a resposta parcial e a doença estável.
Comprovou-se ainda, que nos pacientes que tinham sido previamente submetidos a terapêutica com oxaliplatina (conjuntamente com irinotecan) havia resposta à terapêutica com Cetuximab em combinação ou em monoterapia, sendo no entanto, essa resposta maior para a associação terapêutica (P = 0.01) (Quadro III). É de grande importância esta constatação dado que a oxaliplatina é utilizada tipicamente quando existe resistência ao irinotecan.
A resposta à terapêutica manteve-se quando se procedeu à estratificação por idade, sexo e número de regimes terapêuticos prévios.
Avaliou-se a diferença de resposta aos dois tipos de tratamento, durante o tratamento e nas 4 semanas seguintes ao seu término, tendo-se concluído que não existia diferença estatisticamente significativa entre eles.
O grau de expressão de EGFR, identificado pelos parâmetros de intensidade máxima de coloração por célula bem como percentagem de células positivas para EGFR, não se correlaciona com a taxa de resposta clínica (P=0.64% e P=0.87%, respectivamente), assim como já tinha sido documentado em outros estudos [35, 36].
Contudo, foi encontrada uma associação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta ao tratamento, nos doentes que apresentavam reacções cutâneas decorrentes do tratamento, em ambos os regimes terapêuticos (25.8% versus 6.3% na terapia combinada e 13% versus 0% com Cetuximab em monoterapia, P = 0.005), facto também sugerido em outros estudos [25].
Em relação aos períodos de tempo médios até à progressão da doença, foi calculado um Hazard Ratio de 0.54, estatisticamente significativo (P <0.001), indicando uma redução de 46% do risco de progressão com a terapia combinada, relativamente ao grupo em monoterapia (Quadro III). Porém, não houve uma diferença estatisticamente significativa, entre os dois grupos relativamente à sobrevida global. É discutível a análise da ausência de diferença entre em relação à sobrevida global, uma vez que houve adição de irinotecan aos pacientes em monoterapia cuja avaliação revelou progressão da doença, tendo-se conseguido respostas parciais e estabilização da doença nesses pacientes.
17 Depreendeu-se ainda que a associação de Cetuximab ao irinotecan permite ultrapassar a resistência inicial ao irinotecan. Vários mecanismos foram propostos: inibição do efluxo do fármaco, apoptose restaurada ou actividade de reparo de DNA deteriorada [34].
O estudo de Souglakos J et al 2007 [25] estudou a eficácia do regime de quimioterapia CAPOX (capecitabina e oxaliplatina) em adição ao Cetuximab, em doentes com carcinoma colo-rectal metastizado, que progrediu apesar da terapêutica prévia com oxaliplatina.
Dos pacientes incluídos neste estudo, 77.5% eram refractários à quimioterapia que incluía L-OHP (oxaliplatina) e 22.5% eram resistentes a ela. O fármaco tinha sido incluído nos esquemas FOLFOX de primeira linha (ácido folínico, 5-fluouracilo e oxaliplatina) em 20% dos doentes, FOLFOXIRI de 1ª linha (ácido folínico, 5-fluouracilo, oxaliplatina e irinotecan) em 5%, FOLFOX de 2ª linha em 10% e XELOX de 2ª linha (capecitabina, oxaliplatina) em 65% dos pacientes. O esquema CAPOX em adição ao Cetuximab foi utilizado como 2ª linha em 25% dos doentes, como 3ª linha em 55%, como 4ª linha em 20% dos doentes.
Verificou-se uma taxa global de resposta de 20% e uma taxa de controlo da doença de 47.5%. O tempo médio sem progressão da doença foi 2.9 meses e a sobrevida global de 10.7 meses, para a população total do estudo. Verificou-se uma diferença estatisticamente significativa em termos de sobrevida global, entre os que responderam à terapêutica e os doentes em que a doença progrediu (P = 0.0016).
Em 16.1% dos pacientes considerados refractários à oxaliplatina verificou-se uma resposta objectiva à terapêutica e em 25.8% verificou-se uma estabilização da doença (taxa de estabilização da doença de 41.9%). O tempo médio até à progressão da doença foi de 2.6 meses e a sobrevida foi de 10.5 meses (Quadro IV). Foi demonstrado assim que a probabilidade de resposta não se correlaciona com o facto de a quimioterapia prévia incluir irinotecan ou com o número de tentativas terapêuticas prévias.
Também não houve relação entre os níveis de expressão EGFR e a taxa de resposta ao tratamento. Neste estudo não houve demonstração estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e a presença de rash cutâneo (25.7% versus 8.3%, P=0.16).
O estudo de Cunningham D et al. 2004 [34] comparou a eficácia do Cetuximab em monoterapia (111pacientes) e em associação ao irinotecan (218 pacientes) em doentes com carcinoma colo-rectal
18 metastizado refractário ao irinotecan. Cerca de 80% dos participantes no estudo já tinham recebido 2 ou mais esquemas de quimioterapia: todos incluíam irinotecan e em 62.6% incluía também oxaliplatina.
A taxa de resposta global e o controlo da doença na população global foram superiores no grupo Cetuximab e irinotecan relativamente ao grupo Cetuximab em monoterapia (P = 0.007, P <0.001, respectivamente). A diferença nas taxas de resposta manteve-se quando se ajustou para idade, género e número de tratamentos prévios.
Estes dados são coincidentes com os dados de estudos prévios, indicando que o Cetuximab em combinação ou em monoterapia, é eficaz nos tumores previamente refractários ao irinotecan [37, 38].
A terapia com Cetuximab foi também eficaz em doentes que tinham recebido previamente a combinação irinotecan e oxaliplatina. Contudo a taxa de resposta foi superior no grupo que recebeu, Cetuximab e irinotecan em comparação com Cetuximab em monoterapia (P=0.010).
O grau de expressão de EGFR, verificado como a percentagem de células positivas para EGFR ou como intensidade máxima por célula para EGFR, não se correlacionou significativamente com a taxa de reposta ao tratamento (P = 0.87 e P=0.64, respectivamente).
Contudo, as taxas de resposta foram superiores nos doentes que tinham rash cutâneo após o tratamento (25.8% versus 6.3% no grupo de terapia combinada, [P=0.005] e 13.0% versus 0% no grupo de Cetuximab em monoterapia).
Relativamente ao risco de progressão da doença, o grupo de terapia combinada tinha uma diminuição do risco de progressão de 46% em comparação com o grupo de monoterapia (P <0.001).
Não se verificou uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos terapêuticos, relativamente à sobrevida global. Como os doentes em regime de monoterapia que apresentaram progressão da doença, começaram a fazer o esquema com irinotecan e Cetuximab e a taxa de controlo da doença para estes foi de 39.3%, a ausência de diferença em termos de sobrevida pode dever-se simplesmente ao cross-over (Quadro IV).
19
Cetuximab em associação ao tratamento paliativo
O objectivo do estudo de Karapetis CS et al. 2008 [2], era verificar o efeito do Cetuximab na sobrevida dos doentes com carcinoma colo-rectal avançado, refractário à quimioterapia, para os quais não havia tratamento anti-neoplásico standard a propor. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: ambos faziam tratamento paliativo de suporte e um deles fazia também Cetuximab.
Entre os doentes com tumores wild-type para o gene K-Ras, verificou-se uma redução de 38% do risco de morte durante 1 ano, quando se estratificava para potenciais factores de prognóstico (Hazard Ratio = 0.62, com um intervalo de confiança de 95%, P = 0.006), um aumento da sobrevida global (P=0.01) e um aumento de sobrevida livre de doença, mesmo quando estratificado para factores de prognóstico (Adjusted Hazard Ratio = 0.42, com um intervalo de confiança de 95%, P <0.001).
Entre os pacientes com mutação do K-Ras, não se verificou uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida global e sobrevida sem progressão da doença entre os dois grupos terapêuticos. Outros estudos já tinham alertado para a ausência de resposta nos pacientes cujos tumores se apresentavam mutados para o gene K-Ras [41]. É hoje consensual que o Cetuximab só deverá ser ministrado aos pacientes com tumores wild-type para o gene K-Ras, para que se cumpra uma boa relação custo-efectividade, sabendo que ainda assim, o tratamento poderá não ser eficaz em alguns doentes.
Nos pacientes do grupo de tratamento paliativo de suporte, não houve diferença estatisticamente significativa nos indivíduos wild-type e mutante para K-Ras, em termos de sobrevida global (Hazard Ratio =1.01, com um intervalo de confiança de 95%, P=0.97), sobrevida livre de doença (Hazard Ratio =1.33, com um intervalo de confiança de 95%, P=0.10) e sobrevida livre de doença ajustada para factores de prognóstico (Adjusted Hazard Ratio = 1.24, com um intervalo de confiança de 95%, P =0.19).
No estudo de Jonker DJ et al. 2007 [42], foi avaliada a sobrevida total, a sobrevida sem progressão da doença e as taxas de resposta, em doentes submetidos a tratamento paliativo de
20 suporte, com ou sem Cetuximab, todos eles refractários a todos os esquemas de quimioterapia recomendados.
Verificou-se que o grupo que incluía o Cetuximab apresentava maior sobrevida global (Hazard Ratio = 0.79, com um intervalo de confiança de 95%, P =0.01), quando ajustada para potenciais factores de prognóstico (sexo, níveis de desidrogenase láctica, fosfatase alcalina e hemoglobina no início do estudo e número de órgãos afectados por metástases). As sobrevidas médias foram de 6.1 meses para o grupo Cetuximab e 4.6 meses para o grupo não-Cetuximab.
Verificou-se ainda que a gravidade do rash provocado pelo Cetuximab se correlacionava com a sobrevida total: 2.6 meses nos pacientes sem rash, 4.8 meses nos pacientes com rash grau 1 e 8.4% nos pacientes com rash grau 2 (P <0.001). Não se verificaram diferenças entre o género, idade e nível ECOG.
Para além da sobrevida total, também a sobrevida sem progressão da doença foi estatisticamente superior no grupo Cetuximab, relativamente ao tratamento paliativo sem Cetuximab, mesmo quando ajustado para os factores de prognóstico (Hazard Ratio = 0.71, com um intervalo de confiança de 95%, P <0.001). Os mesmos resultados foram verificados nos sub-grupos: nível de ECOG, idade e género.
Em termos de taxa de reposta ao tratamento, verificou-se uma resposta parcial em 8% dos doentes do grupo Cetuximab e 0% nos doentes do grupo não-Cetuximab, estatisticamente significativa (P <0.001). Foi observada doença estável em 31.4% do grupo Cetuximab e 10.9% no grupo não-Cetuximab, cuja diferença foi estatisticamente significativa (P <0.001).
21
Metanálises: Comparação de Terapêuticas incluindo e excluindo Cetuximab
A metanálise Liu L et al. 2008 [37], englobou os estudos Jonker et al. 2007, Borner et al. 2008, Sobrero et al. 2008, Tol J et al. 2008, Punt et al. 2008, Cutsem 2007, Bokemeyer et al. 2007.
Foi feita a avaliação, depois de terem sido criados dois grupos, consoante recebiam ou não Cetuximab, independentemente do tipo da terapia a ele associada.
Em termos de sobrevida livre de doença foram utilizados todos os estudos, à excepção do estudo Punt et al. 2008. Foram incluídos 1337 pacientes no grupo Cetuximab e 1337 no grupo não Cetuximab. Demonstrou-se um aumento do tempo de sobrevida livre de doença nos doentes que faziam quimioterapia convencional e Cetuximab (Hazard Ratio = 0.68, com um intervalo de confiança de 95%, P = 0.001) em comparação com o grupo não Cetuximab.
Relativamente à sobrevida total foram incluídos os estudos Sobrero et al. 2008 e Jonker et al. 2007, com um número de 935 pacientes em cada um dos grupos terapêuticos. Houve uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos a favor da utilização de Cetuximab (Hazard Ratio = 0.9, com um intervalo de confiança de 95%, P=0.056).
Em termos de reposta total englobaram-se todos os estudos. A análise revelou uma diferença estatisticamente significativa a favor do grupo Cetuximab (Odds Ratio = 2.19, 95% IC, P = 0.003).
A metanálise de NIE et al. 2009 [43], englobou os estudos de Tol J et al. 2008, Jonker et al. 2007, Cutsem et al. 2007, Borner et al. 2008, Sobrero et al. 2008, Bokemeyer et al. 2009 e Hecht et al. 2009. Também neste estudo, a análise da taxa de resposta global favorece a associação do Cetuximab (Odds Ratio = 3.76, com um intervalo de confiança de 95%, P <0.0005).
22
Redução precoce das dimensões tumorais
No prolongamento do estudo CRYSTAL [44] foi demonstrado que uma diminuição precoce de volume tumoral prediz uma resposta a longo prazo nos pacientes com carcinoma colo-rectal metastizado, tratados com Cetuximab em monoterapia ou em adição a quimioterapia, em pacientes wild-type K-Ras.
A redução precoce de volume pode ser uma marca da inibição do receptor EGF, podendo ser utilizado como marcador da eficácia do tratamento.
O cut-off para a diminuição do tumor foi de 20%, considerando-se que houve uma redução precoce quando havia redução tumoral ≥ 20% à 8ª semana. Verificou-se que a redução precoce era maior nos tumores wild-type K-Ras que faziam a associação FOLFIRI e Cetuximab por comparação aos mutantes para o mesmo gene e com o mesmo tratamento.
Foi demonstrado que nos pacientes com terapêutica de associação tinham diminuição da progressão da doença (P <0.0001), assim como da mortalidade (P=0.003).
Contudo, a redução precoce do tumor não aumentou a sobrevida global nos doentes com tumores mutados para o gene, que faziam FOLFIRI sem Cetuximab (P=0.125) (Quadro V).
23
Eficácia do Cetuximab dependendo da idade
A metanálise CRYSTAL-OPUS [45] avaliou a eficácia do tratamento dependendo da idade do paciente, para o subgrupo wild-type K-Ras. Os dados foram avaliados por comparação entre quimioterapia com e sem Cetuximab, em doentes com mais ou menos de 70 anos.
Dos 845 doentes participantes no estudo, 83% tinham menos de 70 anos e os restantes 17% tinham 70 ou mais anos.
Para o grupo com menos de 70 anos, houve diferenças estatisticamente significativas a favor da associação do Cetuximab aos esquemas de quimioterapia, relativamente à sobrevida total (P=0.0082), tempo até à progressão da doença (P <0.0001) e taxa de resposta (P <0.0001), como tinha já sido verificado no grupo wild-type não estratificado por idade, em estudos prévios.
Contudo o mesmo não foi verificado de modo estatisticamente significativo para os 3 parâmetros, nos indivíduos de 70 ou mais anos (Quadro VI).
24
Toxicidade
A metanálise CRYSTAL-OPUS [27] não mostrou diferenças marcadas de toxicidade, dependentes da idade.
O estudo CRYSTAL [23] mostra que a adição de Cetuximab ao FOLFIRI aumenta o risco de reacções adversas graus 3 e 4 em geral e, especificamente dentro dos efeitos adversos graus 3 e 4, aumenta a diarreia (P = 0.008), o rash cutâneo (P <0.001), reacções relacionadas com infusão (P <0.001), reacções acne-rash like (P <0.001) e dermatite acneiforme (P <0.001) (Quadro VIII).
O estudo COIN [46] comparou o efeito da adição de Cetuximab às quimioterapias OxMdG (ácido folínico, oxaliplatina, e bolus de 5-fluouracilo) e XELOX (oxaliplatina e capecitabina), em termos de toxicidade cumulativa. Constatou-se a necessidade de redução da dose de fármacos em todos os grupos, contudo o grupo que incluía o Cetuximab tinha o dobro da percentagem de pacientes com a redução da dose (P <0.001).
Para as primeiras 12 semanas de tratamento, verificou-se um aumento da neutropenia no grupo OxMdG relativamente ao XELOX (P <0.001). Observou-se que havia maior risco de hipermagnesemia com OxMdG comparado com XELOX, com ou sem adição de Cetuximab (P <0.05, para ambos).
Verificou-se ainda, um aumento do risco de diarreia, rash cutâneo, letargia e síndrome mão-pé, para ambas as quimioterapias (OxMdG e XELOX), quando se usava, concomitantemente, Cetuximab.
Relativamente aos efeitos tóxicos graus 3 e 4, concluiu-se que, após 12 semanas de tratamento, a totalidade desses efeitos era superior com a adição de Cetuximab a qualquer um dos esquemas de quimioterapia (P <0.001). Demonstrou-se que o grupo XELOX, com ou sem Cetuximab, apresentavam mais náuseas ou vómitos e diarreia em comparação com OxMdG adicionado ou não a Cetuximab, respectivamente. A adição de Cetuximab ao esquema XELOX aumentava o risco de desenvolver diarreia em 69% (RR=1.69; P= 0.005), o risco de náuseas ou vómitos para o dobro (RR=2.01; P=0.012) e o risco de letargia também para o dobro (RR=2.08; P = 0.003) (Quadro IX).
25 Pelo contrário, neutropenia, sepsis neutropénica e neutropenia febril foram mais comuns com o esquema OxMdG, mas estes efeitos não foram exacerbados significativamente pela adição de Cetuximab.
A neuropatia periférica foi mais comum no grupo XELOX, sem que tenha havido agravamento com Cetuximab.
O rash cutâneo foi mais frequente e estatisticamente significativo com associação de Cetuximab, independentemente do regime de quimioterapia e da semana de tratamento: 10% com XELOX e Cetuximab (versus 1% com XELOX) e 12% com OxMdG e Cetuximab (versus 0%, com OxMdG), depois das primeiras 12 semanas (rash cutâneo de graus 3 e 4). Nas primeiras 12 semanas o efeito foi o mesmo, contudo as lesões eram de menor gravidade (grau 1): 84% dos pacientes do grupo XELOX e Cetuximab (versus 13% com o grupo XELOX) e 85% nos pacientes OxMdG e Cetuximab (versus 11% com OxMdG).
No estudo Tabernero et al. 2007 [22], que estudou a eficácia e segurança do regime de quimioterapia Cetuximab e FOLFOX-4, não foram verificadas mortes relacionadas com tratamento. Efeitos adversos graus 3 e 4 ocorreram para 91% dos pacientes, sendo que 56% estariam relacionados com o Cetuximab. Em 49% dos casos, o tratamento foi descontinuado devido a reacções adversas: 7% descontinuaram Cetuximab, 28% descontinuaram FOLFOX-4 e 14% descontinuaram ambos os fármacos. Independentemente do grau de toxicidade, as reacções adversas mais frequentes foram diarreia (84%), astenia (56%) e rash (53%). Para toxicidades de grau 3 e 4, os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia (26%), neutropenia (23%), parestesias (29%). Apesar dos efeitos tóxicos, a combinação Cetuximab e FOLFOX-4, foi, de modo geral, bem tolerada. Não houve evidência que sugerisse que o Cetuximab aumentava a frequência ou a severidade dos efeitos adversos atribuíveis ao FOLFOX-4 (Quadro VII).
No estudo Souglakos J et al. 2007 [25], o característico rash cutâneo atribuído ao Cetuximab foi observado em 85% dos participantes, sendo que em 15% dos casos eram de grau 3. Os doentes apresentaram esta reacção adversa durante os dois primeiros ciclos de quimioterapia. Muitos destes doentes apresentaram uma melhoria parcial espontânea nos primeiros 2 a 3 meses de tratamento, sem que tivesse havido modificação do esquema ou dose de Cetuximab.
26 No estudo Cunningham D et al. 2004 [34], não houve mortes relacionadas com a terapêutica. Verificou-se um aumento estatisticamente significativo de reacções adversas no grupo Cetuximab e irinotecan em comparação com o grupo Cetuximab em monoterapia, relativamente ao total de eventos adversos graus 3 e 4 (P <0.001), à neutropenia (P <0.001) e diarreia (P <0.001). A dispneia foi mais frequente no grupo em monoterapia (P <0.001). A incidência de efeitos adversos na terapia combinada foi semelhante à documentada em estudos de quimioterapia de 2ª linha incluindo apenas o irinotecan, o que quer dizer que o Cetuximab não exacerba os seus efeitos.
No estudo Jonker J et al. 2007 [42], não se obtiveram diferenças estatisticamente significativas entre o grupo Cetuximab e o grupo de tratamento paliativo de suporte relativamente à incidência de efeitos adversos graus 3 e 4, com excepção do rash cutâneo (11.8% para o Cetuximab versus 0.4% para tratamento paliativo, P <0.001), infecção sem neutropenia (12.8% versus 5.5%, P =0.003) e dor (14.9% versus 7.3%, P =0.005). A hipomagnesemia também foi mais frequente no grupo Cetuximab (5.8% versus 0%, P <0.001).
Se os efeitos laterais não forem estratificados consoante o grau de gravidade e forem comparados, o rash (99.6% versus 16.1%, P <0.001), hipomagnesemia (53.3% versus 15.1%, P <0.001) e reacções cutâneas relacionadas com a infusão do fármaco (20.5% versus 0%, P <0.001) continuam a ser mais frequentes no grupo Cetuximab do que no grupo de tratamento paliativo.
A metanálise de Liu L et al. 2008 [37], o total de reacções adversas graus 3 e 4, foram mais frequentes no grupo Cetuximab 2.3 vezes do que no grupo não-Cetuximab (Odds Ratio=2.32, P <0.0001). De todas as acções adversas, as mais frequentes no grupo Cetuximab relativamente ao grupo não-Cetuximab, foram a toxicidade cutânea associada ao Cetuximab (Odds Ratio = 5.86, 95% IC, P <0.00001) e a fadiga grau 3 e 4 (Odds Ratio=1.85, com um intervalo de confiança de 95%, P=0.09).
A metanálise NIE et al. 2009 [43] avaliou os efeitos adversos em 7 estudos que incluíam o Cetuximab. Comparando o grupo Cetuximab com o grupo não-Cetuximab, verificou-se um aumento da toxicidade graus 3 e 4 estatisticamente significativa, independentemente do tipo de reacções adversas (Odds Ratio = 2.23, 95% IC, P = 0.02). Verificou-se um aumento dos riscos de diarreia (Odds Ratio = 1.36, com um intervalo de confiança de 95%, P= 0.03) e toxicidade cutânea (Odds Ratio =33.47, com um intervalo de confiança de 95%, P <0.00001).
27
Qualidade de Vida
No estudo CRYSTAL [47] (tratamento de 1ª linha) foi feita uma análise da qualidade de vida dos doentes, comparando os doentes pertencentes aos dois grupos terapêuticos, ao nível do estado de saúde global e funcionamento social (potencialmente afectado pelo rash cutâneo associado ao Cetuximab). A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário EORTC QLQ-C30 (versão 3), um questionário utilizado em doentes oncológicos. Era preenchido no início do estudo, a cada 4 ciclos de quimioterapia (8 semanas) e no final do seguimento.
O questionário inclui 5 escalas funcionais (física, desempenho de funções, emocional, cognitiva e social), 3 escalas de sintomas múltiplos (fadiga, náuseas/vómitos e dor), 6 escalas de sintomas únicos (dispneia, insónia, anorexia, obstipação, diarreia e dificuldades financeiras) e um estado de saúde global/qualidade de vida.
Foi verificada uma participação equiparada entre os dois grupos (FOLFIRI e FOLFIRI e Cetuximab), do início ao fim. Contudo foi verificada uma diminuição da participação (igual nos dois grupos), ao longo do tempo: 70-80% no início e 30% no fim.
Na avaliação das escalas com itens múltiplos, depois de ajustar para as características diferenciais, deixaram de existir diferenças a favor da superioridade do FOLFIRI.
As escalas de itens únicos mostraram diferenças inter-grupo consistentes com o aparecimento de afeitos adversos.
Não se verificaram diferenças relativamente ao estado de saúde global/qualidade de vida. Da análise multivariada em todas as escalas de qualidade de vida, concluiu-se que a fadiga poderia ser considerada um factor de prognóstico de sobrevida, porque os doentes com um score de fadiga inicialmente baixo, tinham uma sobrevida significativamente mais longa (P <0.0001).
No sub-grupo wild-type K-Ras não havia diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos terapêuticos relativamente aos parâmetros das escalas de itens múltiplos, incluindo estado de saúde global e qualidade de vida.
28 Não foram evidenciadas diferenças em termos de funcionamento social, ao longo do tratamento, indicando que o rash cutâneo não interfere significativamente com a qualidade de vida em termos sociais. Constatou-se contudo, e igualmente nos dois grupos terapêuticos, uma diminuição do funcionamento social, que por essa razão, não pode ser atribuída ao Cetuximab, resultando sobretudo da evolução da doença. Foi demonstrada uma diminuição da funcionalidade física no grupo de terapêutica Cetuximab com FOLFIRI (p=0.0172).
No estudo de Tol J et al. 2009 [28] (tratamento de 1ª linha), apesar de a qualidade de vida e o estado de saúde terem aumentado com o tratamento nos dois grupos terapêuticos: CB (capecitabina, oxaliplatina e bevacizumab) e CBC (capecitabina, oxaliplatina, bevacizumab e Cetuximab), foram mais evidentes no sub-grupo CB relativamente ao sub-grupo CBC (P = 0.007 para qualidade de vida, P = 0.03 para estado de saúde). Não houve diferenças entre os dois grupos, relativamente à dor, problemas financeiros, físicos, emocionais, cognitivos ou sociais.
No estudo EPIC [33] (tratamento de doentes com tumores refractários), a terapêutica combinada irinotecan e Cetuximab ofereceu maior qualidade de vida aos doentes, em termos de saúde global (P=0.047), saúde física (P= 0.002) e emocional (P= 0.002). Contudo foi inferior ao irinotecan relativamente à fadiga (P=0.005), diarreia (P=0.017) e dor (P <0.001).
O estudo tem, no entanto, 3 limitações major: o facto de os questionários serem respondidos por pacientes num ensaio não cego, o que pode influenciar as respostas; o facto de ter havido cross-over e o facto de os resultados de taxa de resposta não terem sido avaliados por radiologistas independentes ao estudo.
No estudo Karapetis et al. 2008 [2] (tratamento paliativo), houve uma melhoria de saúde global às 8 semanas nos pacientes wild-type K-Ras com Cetuximab, relativamente ao grupo de tratamento paliativo de suporte (variação média do score 3.2 versus -7.7, diferença de 10.9, com um intervalo de confiança de 95%, P=0.002), assim como menor deterioração às 16 semanas (variação média do score -0.2 versus -18.1, diferença 17.9, com um intervalo de confiança de 95%, P <0.001).
De entre os pacientes com tumores mutantes K-Ras, não houve diferenças estatisticamente significativas com os 2 tratamentos: grupo Cetuximab e grupo de tratamento paliativo de suporte às 8 semanas (variação média do score -4.7 versus -9.6 pontos, diferença 4.9, com um intervalo de confiança
29 de 95%, P=0.53) e às 16 semanas (variação média do score -9.5 versus-13.9 pontos, diferença 4.4, com um intervalo de confiança de 95%, P=0.62).
No estudo Jonker J et al. 2007 [42] (tratamento paliativo), verificou-se que o tratamento paliativo de suporte em adição ao Cetuximab estava associado a menor deterioração física às 8 semanas (variação média do score, -3.9 versus -8.6, P <0.05) e às 16 semanas (variação média do score, -5.9 versus -12.5, P = 0.03) em comparação com o tratamento paliativo apenas. Foi demonstrado ainda, que havia menor deterioração em termos de estado de saúde global às 8 semanas (variação média do score, -0.5 versus -7.1, P = 0.008) e às 16 semanas (variação média do score, -3.6 versus -15.2, P <0.001). A deterioração da qualidade de vida foi definida, à priori, como um declínio de 10 pontos ou mais, desde o início.
Contudo a interpretação destes resultados deve ser cautelosa uma vez que havia diferenças entre as taxas de adesão ao preenchimento do questionário EORTC entre os grupos, provavelmente por uma progressão mais rápida da doença no grupo de tratamento paliativo e consequente menor participação nos questionários.
30
Conclusão
O Cetuximab pode ser usado como terapêutica de 1ª linha nos doentes com tumores wild-type K-Ras em associação ao FOLFIRI ou FOLFOX-4, uma vez que aumenta a sobrevida global, a sobrevida sem progressão da doença e a taxa de resposta global, relativamente aos esquemas sem adição de Cetuximab.
Nos tumores resistentes ou refractários à terapêutica de 1ª linha, pode ser utilizado o esquema Cetuximab e Irinotecan nos doentes que previamente fizeram FOLFOX, uma vez que aumenta a sobrevida sem progressão da doença e taxa de resposta global. Permite ainda, em doentes refractários ao irinotecan, ultrapassar essa resistência.
O Cetuximab pode ser utilizado em tumores não ressecáveis com metastização hepática, independentemente do número de terapêuticas prévias falhadas, com intenção curativa.
Como terapêutica de tumores refractários, a associação CAPOX e Cetuximab aumenta a sobrevida global dos doentes, tendo-se verificado que nos tumores previamente refractários à oxaliplatina pode haver uma resposta terapêutica, assim como uma estabilização da doença.
Em associação ao tratamento paliativo, o Cetuximab diminui o risco de progressão da doença, aumenta a sobrevida global e, quanto maior a gravidade do rash cutâneo maior a sobrevida global.
Quando se adicionam Cetuximab às quimioterapias com OxMdG, XELOX e FOLFOX-4 verifica-se um aumento do risco de diarreia, rash cutâneo e letargia/fadiga. Após 12 semanas de tratamento, a totalidade dos efeitos adversos de graus 3 e 4 é maior nos grupos que incluem Cetuximab. A neuropatia periférica atribuída à oxaliplatina não é agravada pela associação com Cetuximab. O rash cutâneo é indiscutivelmente o efeito adverso mais característico do fármaco e que ocorre independentemente do regime de quimioterapia associado e da semana de tratamento. Quando associado ao irinotecan, os efeitos adversos são semelhantes aos do irinotecan em monoterapia.
Em termos de qualidade de vida, em relação às terapêuticas de 1ª linha, não houve diferenças em termos de qualidade de vida/saúde global entre os esquemas FOLFIRI e Cetuximab versus FOLFIRI. Para os tumores refractários, a terapêutica combinada Irinotecan e Cetuximab ofereceu maior
31 qualidade de vida, especificamente maior saúde de modo global, maior saúde física e emocional e menor deterioração do estado de saúde ao longo do tratamento. Nos doentes em tratamento paliativo, a adição de Cetuximab resultou em menor deterioração física e de saúde global ao longo do tratamento.
A fadiga pode ser considerada um factor de prognóstico da sobrevida.
32
Referências
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37
Anexos
Quadro I – Tratamento de 1ª linha - SG - Sobrevida global; SSPD – sobrevida sem progressão da doença; TRG – taxa de resposta global; RR0 – ressecção R0; PTE – população total do estudo; K-Ras wt – wild-type K-Ras; K-Ras mt – mutação K-Ras; CB – capecitabina, oxaliplatina, bevacizumab.
Tratamento de 1ª Linha
OPUS CRYSTAL OPUS + CRYSTAL Tol J et al. 2009
PTE FOLFOX + Cetuximab
vs FOLFOX FOLFIRI + Cetuximab vs FOLFIRI QT + Cetuximab vs QT CB + Cetuximab vs CB SG HR = 0.93 HR = 1.15 P = 0.31 P = 0.16 SSPD HR = 0.931 HR = 0.85 HR = 1.22 P = 0.617 P = 0.048 P = 0.01 TRG 46% vs 36% OR = 1.51 46.9% vs 38.7% OR = 1.40 52.7% vs 50.0% P = 0.064 P = 0.004 P = 0.49 RR0 4.7% vs 2.4% OR = 3.02 P = 0.002 K-Ras WT SG HR = 0.84 HR = 0.81 21.8m vs 22.4m P = 0.07 P = 0.006 P = 0.64 SSPD HR = 0.57 HR = 0.68 HR = 0.66 10.5m vs 10.6m P = 0.0163 P = 0.02 P <0.0001 P = 0.3 TRG OR = 2.54 OR = 1.91 OR = 2.16 61.4% vs 50.0% P = 0.011 P =0.004 P <0.0001 P = 0.06 RR0 9.8% vs 4.1% K-Ras MT SG HR = 1.03 P = 0.44 SSPD HR = 1.83 HR = 1.07 8.1m vs 12.5 m P = 0.0192 P = 0.75 P = 0.003 TRG 33% vs 49% OR = 0.507 OR = 0.80 45.9% vs 59.2% P = 0.106 P = 0.03 P = 0.03
38 Quadro II – Tratamento de 1ª linha - SG - Sobrevida global; SSPD – sobrevida sem progressão da doença; TRG – taxa de resposta global; RR0 – ressecção R0; TCD – taxa de controlo da doença; + - superioridade atribuída à doença menos avançada destes doentes; * estatisticamente significativo em comparação com terapia sem Cetuximab; ‡ na população total, com os resultados combinados dos doentes submetidos a cirurgia e os não submetidos por irressecabilidade. Chrono-IFLO – irinotecan, 5-fluouracilo, leucovorina e oxaliplatina; CB – capecitabina, oxaliplatina, bevacizumab; XELIRI – capecitabina, irinotecan; XELOX – capecitabina, oxaliplatina; FOLFOX - ácido folínico, 5-fluouracilo e oxaliplatina; FOLFIRI – ácido folínico, 5-fluouracilo e irinotecan.
Tratamento de 1ª linha OPUS 2008 CRYSTAL 2009 Tabernero et al. 2007 Cartwright et al. 2008 Borner et al. 2008 Sastre et al. 2009 POCHER 2010 PTE Cetuximab + FOLFOX-4 Cetuximab + FOLFIRI Cetuximab + FOLFOX-4 Cetuximab + XELIRI Cetuximab + XELOX
Cetuximab Chrono IFLO + Cetuximab SG (meses) - 19.9 30.0 20.5 20.5 11.1 37‡ SSPD (meses) 7.2 8.9* 12.3 7 7.2 2.9 14‡ TRG (%) 46 46.9* 72+ 44 43.2 14.6 83.8 RR0 (%) 21 - 60 TCD (%) 85 87 76 51.2 95.4
