UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS
Programa de Pós-Graduação em Química
Dissertação de Mestrado
Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e
N
-alquilcitronelilaminas a partir do (R)-Citronelal -
Aplicação na Síntese de um Juvenóide
Rafael Carniato do Amaral
RAFAEL CARNIATO DO AMARAL
Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas a partir do (R)-Citronelal - Aplicação na Síntese de um Juvenóide.
Orientadora: Dra. Raquel Guimarães Jacob
Pelotas, 2010
Dissertação apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Química da Universidade Federal de Pelotas, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Ciências (área do conhecimento: Química).
Dados de catalogação na fonte: ( Marlene Cravo Castillo – CRB-10/744 )
A485s Amaral, Rafael Carniato do
Síntese verde de alquilcitroneliliminas e
N-alquilcitronelilaminas a partir do ( R ) Citronelal –aplicação na Síntese de um Juvenóide / Rafael Camiato do Amaral ; orientador Raquel Guimarães Jacob. - Pelotas,2010.- 96f. ; il..- Dissertação ( Mestrado ) –Programa de Pós-Graduação em Química. Instituto de Química e Geociências . Universi-dade Federal de Pelotas. Pelotas, 2010.
1. Citroneliliminas 2.Micro-ondas 3.Aminas 4.Química verde I Jacob, Raquel Guimarães (orientador) II .Título.
A banca examinadora, abaixo assinada, aprova a Dissertação de Mestrado intitulada “Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas a partir do (R)-Citronelal – Aplicação na Síntese de um Juvenóide”, de autoria de Rafael Carniato do Amaral.
Banca Examinadora:
... Profª. Drª. Raquel Guimarães Jacob – Orientadora - UFPel
... Prof. Dr. Rodrigo Barroso Panatieri - UFU
... Prof. Dr. Diego da Silva Alves - UFPel
Aos meus pais Aurelino e Marta, e ao meu irmão Michel, que sempre me deram amor, carinho, força, amizade e compreensão.
Sempre o meu eterno agradecimento pelos esforços realizados.
Aos meus professores, Raquel, Perin e Eder, um agradecimento especial pelas oportunidades,
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Paulo Henrique Schneider, da UFRGS, e ao Samuel, da UFSM, pelas análises de RMN 1H e 13C.
Ao Prof. Dr. Marcus Mandolesi Sá, da UFSC, por disponibilizar o aparelho de Micro-ondas para a realização de experimentos em seu laboratório.
Ao Marco, pelas análises de Infravermelho.
A Cátia, de forma especial, pela ajuda, amizade e ensinamentos ao longo de todo o trabalho.
A Josiane, pelo incentivo e grande amizade desde o início da graduação. Aos colegas Dielson e Mateus, pela amizade, companheirismo e ajuda em todos os momentos do mestrado.
Aos amigos Nivia, Dalva, Clóvis e Daniel, um agradecimento especial pela ajuda, incentivo e amizade durante esse período.
Aos meus colegas de laboratório, pela amizade e ajuda.
Às agências financiadoras CAPES, CNPq, FAPERGS e FINEP pelos auxílios concedidos.
A todos aqueles que, de alguma forma, colaboraram para que eu realizasse o mestrado.
RESUMO
Titulo: Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas a partir do (R)-Citronelal - Aplicação na Síntese de um Juvenóide.
Autor: Rafael Carniato do Amaral
Orientadora: Profª. Drª. Raquel Guimarães Jacob
Palavras-chave: citroneliliminas; micro-ondas; aminas; química verde.
Desenvolveu-se um método para a síntese seletiva de citroneliliminas, através da reação do (R)-citronelal com aminas primárias, sob condições brandas e em meio livre de solvente. A reação foi realizada através do uso de Al2O3 neutra e anidra
como agente secante, e proporcionou a obtenção das respectivas aldiminas com bons a excelentes rendimentos. Este protocolo foi estendido para a síntese quimiosseletiva de citronelilaminas através de aminação redutiva one-pot, ao acrescentar-se NaBH4 ao meio reacional. A metodologia foi utilizada com sucesso
na síntese de 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina, um análogo do hormônio juvenil ativo contra pupas de moscas de estábulos (Stomoxys calcitrans) e moscas comuns (Musca domestica), diretamente do óleo de citronela. O uso de micro-ondas acelerou a reação. O método é simples, limpo e geral, sendo estendido a outros exemplos de aldeídos alifáticos e aromáticos.
H2NR1 2a-g 1.Al2O3, MO t.a. ou MO Al2O3 2. NaBH4, t.a. ou MO NaBH4, t.a. ou MO 1a-e 3a-m 4a-g R1= C 4H9 ; sC4H9 ; tC4H9; C6H5CH2; C6H5 ; C N H R R1 CH NH H R R1 R= C O R H CH2 CH C CH2 CH2 H2C ; ; ; ; ; N H 4b Esquema 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS.
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA. Dissertação de Mestrado em Química.
Abstract
Title: Green synthesis of N-alkylcitronellylimines and N-alkylcitronellylamines starting from (R)-Citronellal - Application in the Synthesis of a Juvenoid.
Author: Rafael Carniato do Amaral
Academic Advisor: Profª. Drª. Raquel Guimarães Jacob
Keywords: citronellylimines; microwaves; amines; green chemistry.
We developed a method for selective synthesis of citronellylimines by reaction of (R)-citronellal with primary amines, under mild conditions and solvent-free environment. The reaction was performed by neutral Al2O3 as anhydrous drying
agent and provided the respective aldimines with good to excellent yields. This protocol was extended to the chemoselective synthesis of citronellylamines through reductive amination one-pot, adding NaBH4 to the reaction medium. The
methodology was successfully used in the synthesis of 3,7-dimethyl-N-(prop-2-ynyl) oct-6-en-1-amine, a juvenile hormone active against stablefly (Stomoxys calcitrans) and housefly (Musca domestica), directly from citronella oil. The use of microwaves accelerates the reaction. The method is simple, clean and general, being extended to other examples of aliphatic and aromatic aldehydes.
H2NR1 2a-g 1.Al2O3, MW r.t. or MW Al2O3 2. NaBH4, r.t. or MW NaBH4, r.t. or MW 1a-e 3a-m 4a-g R1= C 4H9 ; sC4H9 ; tC4H9; C6H5CH2; C6H5 ; C N R H R1 CH NH R H R1 R= C O R H CH2 CH C CH2 CH2 H2C ; ; ; ; ; N H 4b Scheme 1
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS.
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA. Master Dissertation in Chemistry.
Índice
Agradecimentos. ... vi
Resumo ... vii
Abstract ... viii
Índice ... ix
Índice de Tabelas ... xiii
Índice de Figuras ... xiv
Lista de Siglas e Abreviaturas ... xvi
Introdução e Objetivos ... 01
CAPÍTULO 1: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 06
1.1. As iminas ... 07
1.1.1. Síntese de iminas ... 08
1.1.2. Reatividade do grupamento imino ... 14
1.1.2.1. Redução de iminas ... 15
1.1.2.2. Reações de adição nucleofílica ... 18
1.1.2.3. Reações imino Diels-Alder ... 20
1.1.3. Importância biológica e farmacológica de iminas e aminas secundárias ... 22
1.2. Uso do citronelal em síntese orgânica ... 26
1.2.1. Condensação do (R)-citronelal com aminas ... 27
1.2.1.2. Síntese de benzimidazóis ... 29
1.2.1.3. Síntese e ciclização de citroneliliminas ... 29
CAPÍTULO 2: APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ... 31
2.1. Síntese de iminas a partir da condensação do (R)-citronelal e outros aldeídos com aminas primárias ... 32
2.1.1. Otimização das condições reacionais através do estudo da condensação do (R)-citronelal com a N-butilamina ... 32
2.1.2. Síntese de citroneliliminas ... 40
2.1.3. Síntese de iminas a partir de outros exemplos de aldeídos ... 42
2.1.4. Identificação das iminas sintetizadas ... 43
2.2. Redução de iminas para obtenção de aminas secundárias ... 46
2.2.1. Identificação das aminas secundárias sintetizadas ... 50
2.2.2. Síntese da 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina ... 52
2.3. Estudos preliminares do potencial biológico de alguns dos compostos sintetizados ... 55
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÕES ... 57
CAPÍTULO 3: PARTE EXPERIMENTAL ... 59
3.1. Materiais e Métodos ... 60
3.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear ... 60
3.1.2. Espectroscopia de Infravermelho ... 60
3.1.3. Rota-evaporadores. ... 60
3.1.5. Solventes e Reagentes ... 61 3.2. Procedimentos experimentais ... 61 3.2.1. Procedimento Geral para a obtenção do (R)-citronelal a partir do Óleo Essencial de Citronela ... 61 3.2.2. Procedimento Geral para a preparação do Suporte Sólido ... 62 3.2.3. Procedimento para a calibração do forno de Micro-ondas ... 62 3.2.3.1. Procedimento para a Calibração da Potência por Nível (determinação da potência real) ... 62 3.2.3.2. Procedimento para a Calibração da distribuição da potência no interior do forno de Micro-ondas ... 63 3.3. Procedimento para a síntese da N-butilcitronelilimina a temperatura ambiente utilizando diferentes agentes secantes ... 64 3.4. Procedimento para a síntese das iminas a temperatura ambiente ... 65 3.5. Procedimento para a síntese da N-butilcitronelilimina utilizando aquecimento convencional ... 65 3.6. Procedimento Geral para a preparação das Iminas utilizando Irradiação de Micro-ondas Doméstico ... 65 3.7. Procedimento Geral para a preparação das Iminas utilizando Irradiação de Micro-ondas Científico ... 66 3.8. Procedimento Geral para a preparação das Aminas Secundárias utilizando temperatura ambiente ... 66 3.9. Procedimento Geral para a preparação das aminas secundárias utilizando irradiação de Micro-ondas Científico ... 67 3.10. Procedimento de recuperação da Al2O3 ... 67
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 68
Índice de Tabelas
Tabela 1: Resultados obtidos na síntese de iminas utilizando Al2O3 ... 10
Tabela 2: Resultados de MIC obtidos frente alguns dos microorganismos testados (em µg/mL) ... 23 Tabela 3: Obtenção da N-butilcitronelilimina utilizando diferentes agentes secantes ... 33 Tabela 4: Efeito da variação na quantidade de Al2O3 no rendimento da reação ... 38
Tabela 5: Resultados obtidos na síntese de citroneliliminas ... 40 Tabela 6: Resultados obtidos na síntese de iminas com outros exemplos de aldeídos ... 40 Tabela 7: Dados espectrais de RMN 1H, RMN 13C e IV das iminas 3a-m ... 44 Tabela 8: Aminas secundárias obtidas por aminação redutiva one-pot ... 49 Tabela 9: Dados espectrais de RMN 1H e RMN 13C das aminas secundárias 4a-g ... 51 Tabela 10: Halos de inibição dos produtos testados (em mm) ... 56 Tabela 11: Calibração do Forno de Micro-ondas Doméstico Panasonic – modelo Piccolo NN-S42BK ... 63 Tabela 12: Distribuição da Potência no Forno de Micro-ondas doméstico Panasonic – modelo Piccolo NN-S42BK ... 64 Tabela 13: Recuperação da Al2O3 ... 67
Índice de Figuras
Figura 1: (R)-citronelal ... 2
Figura 2: (R)-citronelal como matéria-prima para a obtenção de citroneliliminas e citronelilaminas ... 3
Figura 3: 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina ... 5
Figura 4: Estrutura geral das Iminas ... 7
Figura 5: Tautomerismo imina-enamina ... 7
Figura 6: Diferença de reatividade entre aldeídos e cetonas ... 11
Figura 7: Caráter heteropolar do grupo imino... 14
Figura 8: Iminas com atividade biológica contra fungos e bactérias ... 23
Figura 9: Iminas com atividade antiproliferativa ... 23
Figura 10: Iminas com atividade antiinflamatória ... 24
Figura 11: N-hexilcicloexilamina ... 25
Figura 12: 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina ... 25
Figura 13: (R)-citronelal (3,7-dimetil-6-octenal) ... 26
Figura 14: Terpenos naturais que podem ser sintetizados a partir do citronelal ... 27
Figura 15: Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 400MHz ... 34
Figura 16: Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100MHz ... 35
Figura 17: Espectro de infravermelho do composto 3a ... 35
Figura 18: Espectro de infravermelho da mistura imina-enamina ... 37
Figura 19: Reaproveitamento da Al2O3 ... 39
Figura 21: Espectro de RMN 13C do composto 4a em CDCl3 a 50 MHz ... 48
Figura 22: Espectro de infravermelho do composto 4a ... 48 Figura 23: Espectro de infravermelho do óleo essencial de citronela bruto ... 53 Figura 24: Espectro de infravermelho da imina 3d obtida a partir do óleo essencial de citronelabruto ... 54 Figura 25: Espectro de infravermelho do composto 4b obtido diretamente do óleo essencial de citronela bruto, sem purificação do produto ... 54 Figura 26: Compostos que tiveram sua atividade bactericida/bacteriostática
testada ... 55 Figura 27: Distribuição da Potência no interior do Forno de Micro-ondas ... 63
Lista de Siglas e Abreviaturas
CCD Cromatografia em Camada Delgada
GRE Grupo Retirador de Elétrons
IV Infravermelho
MIC Concentração Inibitória Mínima
MO Micro-ondas
PPTS p-tolueno-sulfonato Piridínico
RMN 1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio RMN 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-13
1. Introdução
A sociedade tem sido vítima de inúmeros desastres ambientais, muitos dos quais decorrentes do excesso de poluição e da exploração irracional das fontes naturais de matéria-prima pela indústria.1a Visando minimizar os impactos ambientais ocasionados nos processos químicos da produção de novas substâncias, a aplicação de metodologias baseadas nos conceitos da Química Verde ganhou destaque nos últimos anos.1b
Nesse contexto, o mundo moderno busca maneiras de promover o desenvolvimento sustentável, de modo a garantir a saúde do planeta para as futuras gerações.1c É necessário encontrar fontes alternativas para as matérias-primas que a indústria utiliza e uma estratégia neste sentido é o uso de fontes renováveis (biomassa). Os óleos essenciais fornecem uma grande variedade de compostos que podem ser utilizados como matéria-prima em síntese orgânica, levando à obtenção de compostos com possível atividade biológica. Assim, a utilização de substâncias oriundas de fontes naturais renováveis, como o (R)-citronelal (1a) (Figura 1), e o aumento da eficiência de energia, com a utilização de irradiação de MO, são exemplos de alternativas que podem ser adotadas para atender as demandas da comunidade científica na obtenção de novos produtos úteis à população, contribuindo para a sustentabilidade.1
CHO
1a
Figura 1. (R)-citronelal.
O (R)-citronelal é um monoterpeno predominantemente formado através do metabolismo secundário das plantas e está presente no óleo essencial de Cymbopogon nardus (L) Rendle, também conhecido como Citronela,2 espécie adaptada às condições climáticas do Estado do Rio Grande do Sul e bastante encontrada na região. O (R)-citronelal pode ser utilizado como matéria-prima para a obtenção de citroneliliminas a partir da reação de condensação com aminas. Devido à presença de uma ligação dupla na cadeia das citroneliliminas, elas podem atuar
como importante intermediário sintético permitindo a obtenção de vários compostos com alto potencial biológico. Estas iminas também podem ser reduzidas, gerando as citronelilaminas com alto potencial biológico e/ou sintético (Figura 2).3
CHO 1a H2NR1 N R1 [H] NHR1
Figura 2. (R)-citronelal como matéria-prima para a obtenção de citroneliliminas e citronelilaminas.
De fato, as iminas são importantes intermediários sintéticos e apresentam aplicações na área medicinal e farmacêutica.4 O grupo azometino pode ser explorado em reações de cicloadições,5 em adições nucleofílicas de reagentes
organometálicos6 e em reações hetero Diels-Alder.7 Além disto, as iminas
apresentam importantes aplicações medicinais e farmacêuticas,8 atuando como
anti-câncer,8a,b bactericida,8c-i agente anti-inflamatório8j,k e fungicida.8c,f-i Similarmente, as
aminas secundárias também apresentam importantes aplicações na indústria farmacêutica e agroquímica.9
Contudo, a maioria das metodologias descritas na literatura para a obtenção de iminas consiste na condensação de compostos carbonílicos com aminas primárias,10 utilizando agentes secantes11 ou destilação azeotrópica12 para a
remoção de água. Estas metodologias, em geral, utilizam grande quantidade de solventes orgânicos, aquecimento convencional e longos tempos reacionais. Recentemente, alguns métodos envolvendo o uso de energia não-clássica, como o uso de MO na ausência de solvente13a-f ou ultrassom na presença de etanol,13g foram descritos para a obtenção mais rápida de iminas. Porém, a maioria utiliza grande quantidade de agente secante, que dificulta a utilização em maior escala, além de não permitir a reutilização destas substâncias. Além disto, grande parte destes métodos não é geral, sendo aplicados apenas às aminas e aldeídos aromáticos. Isto se justifica pelo fato das iminas aromáticas serem mais estáveis tanto no meio reacional quanto após serem isoladas. Diferentemente, as iminas alifáticas tem sido muito pouco estudadas devido a sua baixa estabilidade. Sob as
condições descritas na literatura, devido à presença de hidrogênio α ao grupo imino elas podem sofrer tautomerização à enamina correspondente e consequentemente sofrerem auto-condensação no meio reacional ou após serem isoladas, diminuindo o rendimento.14
Desta forma, o desenvolvimento de novas estratégias para a introdução seletiva de grupos azofuncionalizados, a partir de metodologias simples, gerais, envolvendo condições reacionais brandas, alta economia atômica, reagentes e produtos atóxicos, geração mínima de resíduos e reduzido impacto ambiental é de grande importância para a síntese de compostos nitrogenados.10
2. Objetivos
O nosso grupo de pesquisa tem desenvolvido novas alternativas para a síntese de substâncias que possuam valor agregado em áreas como a industrial, a biológica e a farmacológica. O foco de todo o trabalho está embasado nos princípios da Química Verde, onde se destaca a utilização de matérias-primas provenientes de fontes naturais renováveis, como o citronelal, o citral e o ácido ricinoléico. Desta forma, os objetivos deste trabalho são:
1. Desenvolver uma metodologia sintética para a obtenção das N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas, a partir de matéria-prima de fonte renovável, utilizando suportes sólidos recicláveis, em meio livre de solvente e com ou sem aquecimento por MO (Esquema 2);
CHO 1a H2NR1 NR1 t.a. ou MO Agente secante [ H ] NHR1 Esquema 2
2. Sistematizar a metodologia desenvolvida através da utilização de outros aldeídos e aminas;
3. Aplicar a metodologia diretamente no óleo essencial de citronela visando a síntese de 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina (4b) (Figura 3), um análogo do hormônio juvenil ativo em moscas de estábulos (Stomoxys calcitrans) e moscas comuns (Musca domestica).3
4b
N H
Capítulo 1
1.1. As iminas
As iminas (5) (Figura 4) são uma classe de compostos bastante utilizada em síntese orgânica.13g Isto porque elas e seus derivados apresentam propriedades farmacológicas e biológicas importantes, além de serem de grande utilidade como intermediários sintéticos em diversas reações.4
C N R2
R R1
5
Figura 4. Estrutura geral das iminas.
A química das iminas é bastante similar a de aldeídos e cetonas. Compostos carbonílicos contendo hidrogênios α são capazes de tautomerização ceto-enólica. Iminas (6) com hidrogênios α são capazes de fazer o mesmo tipo de isomerização, obtendo a chamada enamina (7) (Figura 5).10a
6 7 N C R1 R CH R2 R3 N H C C R R1 R3 R2
Figura 5. Tautomerismo imina-enamina.
A estabilidade das formas tautoméricas imina-enamina pode ser influenciada pelos grupos substituintes ligados à cadeia principal e também pelo tipo de solvente utilizado. Em geral, espera-se que as iminas, na presença de solventes polares, sejam menos estáveis, favorecendo a formação do tautômero enamina.14 A estabilidade das iminas alifáticas, sob as condições descritas na literatura, é menor porque elas sofrem auto-condensação no meio reacional ou após serem isoladas. O uso de agentes secantes de comportamento ácido, ácidos de Lewis ou a presença de traços de ácido carboxílico proveniente da oxidação do aldeído, favorecem a formação da condensação das aldiminas alifáticas. Portanto, na ausência de ácidos e solventes com baixa constante dielétrica as aldiminas alifáticas são estáveis.14
1.1.1. Síntese de iminas
O primeiro registro de uma reação de síntese de iminas aconteceu no ano de 1864, pelo pesquisador alemão Hugo Schiff, o que levou as iminas a serem conhecidas como Bases de Schiff. A principal reação de síntese de iminas (5) é a condensação de um composto carbonílico (8) (aldeído ou cetona) com uma amina primária (2) (Esquema 3).10a
C N R2 R R1 H2NR1 H 2O C O R2 R 8 2 5 Esquema 3
As iminas derivadas de aldeídos são denominadas aldiminas, sendo que R pode ser um grupo alquila ou arila, e no lugar do R2 há um átomo de hidrogênio. As
iminas derivadas de cetonas denominam-se cetiminas, onde tanto R como R2 são grupos alquila ou arila. Em ambos os casos, R1 será um grupo alquila, arila ou um
átomo de hidrogênio.10a,b
O mecanismo dessa reação se dá através de um processo reversível, que inicia com a adição nucleofílica de uma amina primária (2) ao grupo carbonila do aldeído ou da cetona, seguido pela transferência de um próton do nitrogênio para o oxigênio, levando a um amino álcool neutro, ou carbinolamina (9). A protonação do oxigênio da carbinolamina por um catalisador ácido converte o OH em um melhor grupo de saída (H2O+), e a perda de água produz um íon imínio (10). A perda de um
próton do nitrogênio gera o produto final (5) e regenera o catalisador ácido (Esquema 4).10a C N R R1 R2 NH2R1 H3O+ -H2O H2O C O R R2 C O R NH2R1 R2 C OH NHR1 R R2 C R R2 NHR 1 OH2 C N H R1 R R2 8 2 9 10 5 Esquema 4
Esta reação é um exemplo típico de adição nucleofílica ao carbono carbonílico, onde a água é eliminada do intermediário tetraédrico inicialmente formado e uma nova ligação dupla C = N é formada.
Tradicionalmente, a reação de obtenção de iminas é catalisada por ácidos, onde compostos carbonílicos e aminas são dissolvidos em solventes orgânicos tratados e mantidos sob condições de refluxo, sendo necessário a utilização de um aparelho de Dean Stark para a eliminação da água liberada pela reação.12
A remoção da água formada na reação também pode ser realizada através da utilização de agentes secantes.11 Alguns trabalhos relatam o uso de ZnCl2,11a
TiCl4,11b Mg(ClO4)2,4 MgSO4-PPTS,11c CuSO4,11c e Al2O3,11d substâncias que, além
de remover a água formada na etapa final do processo da síntese de iminas, podem atuar como ácidos de Lewis, promovendo o ataque nucleofílico do par de elétrons do nitrogênio da amina ao carbono carbonílico.4 Entretanto, em nenhum destes trabalhos foi observada a realização de um tratamento prévio para deixar estes sólidos anidros e consequentemente melhorar sua capacidade secante.
A utilização de Al2O3 foi descrita em 1985, por Texier-Boullet.11d O
procedimento foi realizado através da mistura prévia de um composto carbonílico (8) (10,0 mmol) com Al2O3 (2,5 gramas; 24,5 mmol); a essa mistura, foi adicionada
lentamente uma mistura contendo uma amina primária (2) (10,0 mmol) e Al2O3 (2,5
gramas; 24,5 mmol) (Esquema 5). Nesse trabalho, o autor fez uso de um grande excesso de Al2O3, sendo que, para cada 1,0 mmol dos reagentes (composto
carbonílico e amina) foram necessários aproximadamente 5,0 mmol (0,5 gramas) de Al2O3 para remover a água e favorecer a formação do produto.
Al2O3 1,5 - 7,0 h 0 ºC - 120 ºC - H2O 51-99% C O R R2 NH2R1 C OH R R2 NHR1 RC N R2 R1 8 2 5 Esquema 5
A reação ocorreu em meio livre de solvente sob diferentes temperaturas e tempos (Tabela 1). É importante ressaltar que embora esta metodologia seja considerada verde, a sua aplicação em grande escala torna-se inviável, devido à grande quantidade de alumina necessária para a reação. Além disto, requer uma
agitação mais eficiente, tendo em vista que a reação ocorre em meio livre de solvente.
Tabela 1. Resultados obtidos na síntese de iminas utilizando Al2O3.
Linha R R2 R1 Cond. reacionais (temp. / tempo) Rend.(%)
1 H H2C 20 ºC / 2,5 h 99 2 CH CH H H2C 20 ºC / 1,5 h 96 3 H HC CH3 20 ºC / 3,0 h 98 4 i-C3H7 H H2C 20 ºC / 7,0 h 90 5 H3C H H2C 0 ºC / 15 min 90 6 H −C3H7-n 20 ºC / 4,0 h 95 7 O2N H H2C 20 ºC / 2,0 h 99 8 H3C H2C 70 ºC / 7,0 h 66 9 H3C H3C H2C 20 ºC / 5,0h 51 10 H 20 ºC / 2,0 h 99 11 H2C 120 ºC / 6,0 h 82
De acordo com os resultados mostrados na Tabela 1, pode-se notar que, em geral, os aldeídos apresentam maior reatividade que as cetonas, visto que, para sintetizar cetiminas foram necessários uso de temperaturas mais elevadas e tempos de reação mais longos (linhas 8, 9 e 11), e mesmo assim os rendimentos foram menores do que os obtidos quando o produto final era uma aldimina (linhas 1 a 7 e 10).
Os motivos da maior reatividade do aldeído (11) em relação à cetona (12) decorrem tanto de efeitos estéricos quanto eletrônicos (Figura 6). O carbono carbonílico dos aldeídos apresenta um dos substituintes formado apenas por um átomo de hidrogênio, tornando-o menos impedido, e, ainda, possui somente um grupo doador de elétrons para neutralizar parcialmente a carga positiva do carbono da carbonila, favorecendo sua maior reatividade comparada as cetonas.10a
δ− δ− δ+ C O R H C Ο R R2 δ− δ+ δ− δ− 11 12
Figura 6. Diferença de reatividade entre aldeídos e cetonas.
Em decorrência dos graves problemas ambientais relacionados com a poluição gerada pelos processos químicos nos diversos ramos da indústria, no início da década de 90, uma nova tendência, com o intuito de minimizar esses problemas, ganhou destaque. É a chamada Química Verde, que está baseada em um conjunto de 12 princípios, cujo objetivo visa reduzir ou eliminar o uso ou a geração de substâncias tóxicas nocivas ao meio ambiente nos processos químicos, buscando a promoção do desenvolvimento sustentável.1
Tendo em vista o emprego dos princípios da Química Verde, novas metodologias envolvendo a síntese de iminas tem sido desenvolvidas. Assim, Stefani e colaboradores obtiveram iminas (3) a partir de aldeídos (1) e aminas primárias (2), utilizando irradiação de ultrassom como fonte energética, etanol como solvente e SiO2 como agente secante, sendo que para cada 1,0 mmol dos reagentes
(aldeídos e aminas) utilizou-se 5,0 mmol de SiO2 (Esquema 6).13g
SiO2, EtOH H2NR1 1 2 3 R= ; ; ; ; ; R1= ; ; ; ; 85-99% C O R H C N R H R1 CH2 O CH2 O O CH2 CH2 MeO C2 ON2 CH2 N CH2 H2C H2C OMe H2C H2C ; H2C . . Esquema 6
Uma variedade de aldeídos aromáticos e heteroaromáticos foi testada, com grupos substituintes elétron-atratores ou elétron-doadores, e não foram observadas grandes variações de rendimento. Esta metodologia contempla alguns princípios da
Química Verde, tais como economia atômica, minimização de resíduos e a promoção da eficiência de energia.1
Outra forma bastante eficaz para a promoção da eficiência de energia é através da utilização de irradiação de MO. Baseado na utilização desse recurso, Varma e colaboradores desenvolveram uma nova metodologia para a síntese de iminas sob condições livres de solvente e com o uso de argila montmorilonita K-10 como agente secante.13a As iminas (13) foram sintetizadas a partir da reação entre diferentes aldeídos (1) com substituintes aromáticos e a anilina (2g). Nesta reação, para cada 1,0 mmol de aldeído e 1,0 mmol da anilina foram adicionadas 20,0 mg da argila K-10. A mistura foi irradiada por MO durante 3,0 minutos, atingindo temperatura de 110 oC (Esquema 7).
argila K-10 MO, 110 oC
3 min -H2O
R= C6H5; p-HOC6H4; o-HOC6H4; p-Me2NC6H4; p-MeOC6H4
1 2g 95-98% C O R H NH2 H N C R OH H C N R H 13 Esquema 7
Também utilizando MO, Gopalakrishnan e colaboradores realizaram um estudo da síntese de iminas (3) em meio livre de solvente, tendo como agente secante NaHSO4.SiO2.13b No procedimento realizado, misturou-se 1,0 mmol do
aldeído (1) com 1,0 mmol de NaHSO4.SiO2 em um recipiente, e após adicionou-se
1,0 mmol da amina (2). A mistura foi irradiada com MO (320 W, 50 – 66 oC) por um período de tempo entre 40 e 90 segundos (Esquema 8).
NaHSO4.SiO2 MO, 50 - 66 oC CH2 CH2 O2N NO2 CH2 CH2 NO2 Me2N CH2 H3CO CH2 OCH3 H3CO CH2 H3CO H3CO OCH3 CH2 OCH3 HO CH2 H2C H2C Cl H2C NO2 H2C OH H2C OCH3 H2C H2C Cl H2C Cl Cl H2C CH3 H2C R= ; ; ; ; ; ; ; ; R1= H2C Cl ; ; ; ; ; ; ; ; ; 90-98% ; C O R H H2NR 1 C N R H R1 1 2 40 - 90 s 3 O CH2 Esquema 8
Neste trabalho, somente aldeídos e aminas com presença de anel aromático na estrutura foram utilizados. Variou-se a natureza dos substituintes ligados ao anel aromático tanto dos aldeídos quanto das aminas, e não foram observadas alterações significativas de rendimento.
Embora os autores tenham obtidos excelentes resultados para a síntese das iminas com a utilização de NaHSO4.SiO2 sob irradiação de MO, o mesmo não foi
observado a temperatura ambiente. Neste caso, verificou-se a não formação do produto desejado, fato que limita o uso desse agente secante a metodologias que envolvam o emprego de fontes de aquecimento, como MO ou aquecimento convencional.
Além das inúmeras possibilidades mencionadas empregando o uso de MO na presença de agente secante, Paquin e colaboradores13c desenvolveram uma metodologia onde a síntese das iminas (14) ocorreu sem a presença dessas substâncias. Nesse estudo, a mistura de aldeídos aromáticos (15) e aminas (2) foi aquecida sob MO (90 W, 100 oC) por 8,0 minutos (Esquema 9).
Ar= Ph; Piperonila; 4-MeOC6H4; 4-ClC6H4; 4-NO2C6H4; 3,4,5-MeOC6H2; 3,4-MeOC6H3; 3,5-MeOC6H3; 4-OHC6H4.
R1= i -PrNH2; PrNH2; H2NCH2Ph. 15 2 14 MO, 100 oC, 8 min -H2O 85-100% C O Ar H NH2R1 C N Ar R1 H Esquema 9
Para que ocorresse a formação das iminas, a água liberada foi removida do meio reacional na forma de vapor em sistema aberto. Porém, a alta temperatura (100 oC), necessária para promover a eliminação da água, inviabilizou a aplicação dessa metodologia a aminas voláteis, como a metilamina (16). Para resolver esse problema, os autores utilizaram argila de montmorilonita K-10 como agente secante, em sistema fechado. Assim, para cada 10,0 mmol de aldeído (15) e 10,0 mmol da metilamina (16), foram utilizados 3,0 gramas de argila K-10, e a mistura foi irradiada com MO por 10 minutos, atingindo a temperatura de 120 oC (Esquema 10).
Ar= Ph; 4-MeOC6H4; 4-ClC6H4; 4-NO2C6H4.
15 16 17 MO, 120 oC, 10 min Argila K-10 48-73% C O H Ar H2N CH3 C N CH3 Ar H Esquema 10
1.1.2. Reatividade do grupamento imino
As iminas são espécies bastante reativas, devido ao caráter heteropolar do grupo imino (Figura 7), que favorece a adição de reagentes nucleofílicos. Esta propriedade faz com que elas sejam utilizadas como intermediários químicos em diversas reações.15a
δ+ δ− C N
As iminas podem sofrer, entre outras, reações de redução,15 de adição
nucleofílica16 e também podem ser utilizadas como dienófilos ou azadienos em
reações imino-Diels-Alder.17
1.1.2.1. Redução de iminas
A redução de iminas é uma reação bastante empregada em síntese orgânica. Sua importância está ligada ao fato de que as aminas secundárias, produtos da reação, são compostos de interesse para a indústria farmacêutica e agrícola.15b
Como visto anteriormente, as iminas (5) são sintetizadas a partir da condensação de compostos carbonílicos (8) com aminas primárias (2).10a Numa reação de redução para obtenção de aminas secundárias (18), as iminas poderão ser utilizadas isoladas ou como intermediários da reação. Quando a reação de redução ocorre a partir de iminas isoladas, temos uma aminação redutiva indireta. Já a reação a partir de aminas e compostos carbonílicos, com a formação da imina ou do intermediário íon imônio in situ, seguida de redução é conhecida como aminação redutiva direta (Esquema 11).15c
H2NR1 8 2 5 18 1. Síntese de iminas 3. Aminação redutiva indireta 2. Aminação redutiva direta C O R2 R C N R R2 R1 CH NH R R2 R1 Esquema 11
Os principais agentes redutores utilizados nesse tipo de síntese são os hidretos metálicos.15d Alguns exemplos descritos na literatura relatam o uso de LiAlH4,15e Bu2SnClH,15f RuHCl(PPh3)3,15g CaH2/ZnX2,15h Silano/MoO2Cl2,15i NaBH415a,j
O NaBH4 é um dos agentes redutores mais comumente empregado nesse
tipo de síntese. Em trabalho realizado por Echevarria e colaboradores, as aminas secundárias (19) foram obtidas através da reação de redução das iminas (20) previamente isoladas, pela presença de NaBH4 (2,0 mmol), em etanol e sob refluxo,
durante um período de 3,0 horas para iminas com substituintes doadores de elétrons e 6,0 horas para aquelas que apresentavam substituintes retiradores de elétrons (Esquema 12).15a NaBH4 Etanol, Refluxo X = H, CH3, N(CH3)2, OCH3, Br, CN, NO2 20 19 85-98% N H X N H X 3 - 6 h Esquema 12
De acordo com os autores, a maior reatividade de iminas com grupos substituintes doadores de elétrons deve-se ao caráter mais eletrofílico do carbono imínico, o qual apresenta menores valores de carga e densidade eletrônica se comparado com as iminas que apresentam substituintes elétron-retiradores. Este resultado está de acordo com o mecanismo da reação, pois a adição de hidreto, que ocorre na etapa lenta, é mais eficiente em centros eletrofílicos com menor densidade eletrônica (Esquema 13).15a
N X Na+BH 4- N X H Na+ BH H H H H N X Na+ O H H N H X NaH2BO3 20 19 Esquema 13
Empregando a filosofia da Química Verde, Kazemi e colaboradores desenvolveram um trabalho de aminação redutiva indireta para as iminas (21), obtendo as correspondentes aminas secundárias (22), através da utilização de NaBH4/Al2O3 em meio livre de solvente.15k O suporte sólido NaBH4/Al2O3 foi
preparado através da simples mistura de Al2O3 (1,4 gramas; aproximadamente 14,0
mmol) e NaBH4 (0,114 gramas; 3,0 mmol) em um recipiente, onde adicionou-se 1,0
mmol da correspondente imina juntamente com 5 gotas de metanol. As aminas secundárias foram obtidas após 5,0 minutos sob maceração a temperatura ambiente (Esquema 14). NaBH4/Al2O3 Maceração, t.a. 5 min Ar= Ar1= 21 22 80-98% C C NC C Cl C O2N C OH C C Br C CH3 ; ; ; ; ; ; C N Ar H Ar1 CH NH Ar H Ar1 Esquema 14
Varala e colaboradores realizaram a redução in situ das iminas geradas a partir de aldeídos e aminas, utilizando como agente redutor um sistema formado por NaBH4/InCl3.15l O procedimento de aminação redutiva direta utilizou uma solução
formada por benzaldeído (1d) (1,0 mmol) e anilina (2g) (1,0 mmol) em acetonitrila (2,0 mL), onde se adicionou uma mistura de InCl3 (0,135 mmol) e NaBH4 (1,5 mmol)
em 2,0 mL de acetonitrila. Os reagentes foram colocados sob agitação em temperatura ambiente e atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos, obtendo-se a correspondente amina (4f) (Esquema 15).
NaBH4 /InCl3 CH3CN, t.a. 1d 2g 4f 90% CHO NH2 N H 30 min Esquema 15
Esse procedimento foi estendido a outros compostos carbonílicos e aminas primárias, e as respectivas aminas secundárias foram obtidas após período que variou entre 15 e 60 minutos, com rendimentos de 40 a 92%.
1.1.2.2. Reações de adição nucleofílica
As iminas são espécies químicas suscetíveis à adição de reagentes nucleofílicos e essa adição pode ser do tipo 1,2-, diretamente ao carbono imínico, ou 1,4-, onde a adição se dá no carbono α ao carbono imínico.
Assim, a geração de aminas pela adição de nucleófilos 1,2- ao grupo imino (C=N) tem sido estudada.16 A estratégia mais utilizada para a síntese de aminas via adição 1,2- é o ataque nucleofílico de reagentes organometálicos. No trabalho realizado por Takahashi e colaboradores, as iminas (23) foram obtidas pela condensação do (S)-valinol (24) com os correspondentes aldeídos.18 Após, foi realizado o estudo da reação com a adição de cloreto de benzilmagnésio e de benzillítio, onde foi observada a adição nucleofílica pela formação das aminas (25) (Esquema 16). RCHO 73-90% R2M THF, 40 ºC (M=MgCl) Et2O, t.a. (M=Li) 24 23 25 35-90% R = C6H5, 4-MeOC6H4; R2 = C 7H7 H3C CH3 H2N OH N H R CH3 H3C OH HN R2 R CH3 H3C OH Esquema 16
Já Chao-Jun Li e colaboradores desenvolveram um método de adição 1,2- de cicloalcanos a iminas, mediada por peróxidos.19 Inicialmente, reagiu-se o (E)-N-benzilidenobenzenamina (26) com ciclooctano (27), e diferentes peróxidos foram testados. O melhor resultado foi obtido quando se utilizou o peróxido de tert-butila durante 15,0 horas a temperatura de 135 oC, com rendimento de 96% para a
15 h, 135 oC 26 27 28 C N Ph Ph O O N Ph Ph 96% Esquema 17
Iminas com diferentes grupos elétron-doadores ou elétron-retiradores foram testados e os rendimentos variaram entre 53 e 84%. Porém, quando ocorreu a modificação do cicloalcano, o rendimento diminuiu, chegando a 37% com a utilização de ciclopentano, devido ao seu baixo ponto de ebulição.
Além da adição 1,2-, é possível realizar a adição 1,4- de Michael, onde reações via iminas quirais são exemplos, da também conhecida, “alquilação desracemizante”. Este tipo de reação está fundamentada na adição conjugada de iminas quirais a alquenos eletronicamente deficientes.20
Iminas quirais (29) obtidas a partir de cetonas cíclicas 2-substituídas (30) e da 1-feniletilamina opticamente ativa (31) reagem sob condições neutras, com aceptores de Michael (32) produzindo adutos, como o composto (33). A hidrólise destes adutos conduz a cetonas cíclicas 2,2-dissubstituídas (34) com recuperação do auxiliar quiral (31) (Esquema 18).21
(R)-31 -H2O 33 (rac)-30 29 32 H3O+ 34
GRE=Grupo Retirador de Elétrons
O R NH2 H C6H5 N R H C6H5 GRE N H C6H5 R GRE (R)-31 NH2 H C6H5 O R GRE Esquema 18
Em geral, esta adição de Michael apresenta alta regiosseletividade, de forma que a alquilação ocorre, predominantemente, na posição α mais substituída da imina, ou seja, é uma adição do tipo 1,4- e não ocorre no carbono imínico. A razão se encontra no equilíbrio tautomérico entre imina quiral (29) e as duas enaminas secundárias (35) e (36) representadas pelos seus confômeros mais estáveis (Esquema 19). Na enamina mais substituída (35), a ligação N-H está sin à ligação dupla da enamina e, consequentemente, a transferência interna e concertada do hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio à posição α-GRE do alqueno eletrofílico é facilitada. Entretanto, na enamina menos substituída (36) esta transferência concertada não ocorre devido à geometria da ligação N-H estar anti à ligação dupla desta enamina. 29 N R H 35 NH R H 36 NH R H C6H5 C6H5 C6H5 Esquema 19
Portanto, a adição dessas iminas a alquenos eletrofílicos se dá por aproximação endo – sin entre as espécies reagentes, onde há transferência concertada do próton do nitrogênio da enamina secundária ao aceptor de Michael.21,22
1.1.2.3. Reação imino Diels-Alder
As iminas podem ainda estar envolvidas em reações imino-Diels-Alder, as quais representam uma das principais ferramentas na síntese de heterociclos presentes em produtos naturais.17 Os produtos são obtidos nas reações de cicloadição com iminas ativadas. Entre os métodos existentes, o mais comum envolve uma imina como dienófilo ou como dieno na forma de 1-azadienos e 2-azadienos (Esquema 20).
N N
Imina = Dienófilo Imina = 1-azadieno N R R R N R N N Imina = 2-azadieno Esquema 20
Em 2007, Menéndez e colaboradores apresentaram a primeira aplicação de cicloadição entre iminas aromáticas (37) e 1-azadienos (dimetilidrazonametacroleína (38)), onde a imina age como um dieno e a dupla ligação (C=C) do azadieno se comporta como um dienófilo (Esquema 21).23
38 InCl3 CH3CN, t. a. 39 37 N(CH3)2 N H3C CH2 R2 R1 N R3 R2 R1 N H R3 H CH3 N (H3C)2N Esquema 21
As hidrazonas α,β-insaturadas são conhecidas por se comportarem como dienos em reações hetero-Diels-Alder.20 Devido ao efeito elétron-retirador do átomo
de nitrogênio, a dupla ligação (C=C) do 1-azadieno pode ser considerada como alqueno pobre de elétrons. No entanto, a introdução de grupos elétron-doadores, como o dimetilamino, inverte esta situação e permite o uso de hidrazonas α,β-insaturadas como dienófilos em condições normais de reações de Diels-Alder (Esquema 22). Para tal transformação, os autores utilizaram 10% de tricloreto de Índio (InCl3) como catalisador, onde obtiveram uma série de
N(CH3)2 N H3C CH2 R2 R1 N R3 In(III) R2 R1 N R3 - In(III) R1 R2 HN CH3 N (H3C)2N H R3 R2 R1 H N CH3 H R3 N (H3C)2N 39 Esquema 22
1.1.3. Importância biológica e farmacológica de iminas e aminas secundárias
Inúmeros estudos constataram, em compostos com o grupo imino (C=N), significativa atividade biológica e farmacológica.8 Os principais relatos referem-se à
atividade antifúngica,8c,f-i antibacteriana,8c-i antitumoral8a-b e antiinflamatória.8j,k
Sinha e colaboradores sintetizaram várias iminas (Figura 8), as quais foram submetidas a testes de atividade biológica.8c Os compostos testados apresentaram bons resultados contra as bactérias Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus e Pseudomonas fluorescence e contra os fungos Aspergillus niger e Candida albicans (Tabela 2).
O HO O OH N HN O HO O HO N HN O HO N HN S O O HO N NH OH O HO N H N O OH N NH NH N 40 41 42 44 43 45
Figura 8. Iminas com atividade biológica contra fungos e bactérias.
Tabela 2. Resultados de MIC obtidos frente alguns dos microorganismos testados (em µg/mL). Composto Bacillus subtilis Pseudomonas fluorescense Staphylococcus aureus Aspergillus niger Candida albicans 40 18,4 15,8 35,9 >50 28,4 41 48,2 5,7 19,2 >50 12,5 42 35,1 3,8 3,4 47,5 >50 43 11,3 19,3 18,5 17,8 11,9 44 42,5 38,1 16,8 >50 26,8 45 15,5 21,6 >50 21,3 15,9
Vicini e colaboradores estudaram a atividade antiproliferativa de diversas iminas.8a Dos estudos realizados, as iminas 46a-i (Figura 9) apresentaram resultados significativos contra a proliferação de células leucêmicas, melanoma e células de adenocarcinoma mamário.
46a R2= 3-ClC6H4; R3= H;
46b R2= 4-OCH3C6H4; R3= H;
46c R2= 2-OH, 3-OCH3C6H3; R3= H;
46d R2= 4-OH, 3-OCH3C6H3; R3= H;
46e R2= 5-NO2 - 2-Furanila; R3= H;
46f R2= 2-OHC6H5; R3= CH3; 46g R2= 2-ClC6H4; R3= CH3; 46h R2= 3-ClC6H4; R3= CH3; 46i R2= 4-OCH3C6H4R3= CH3. 46 S N R3 N CHR2
Geronikaki e colaboradores desenvolveram uma série de iminas com o intuito de pesquisar sua atividade antiinflamatória.8k Essa propriedade farmacológica foi
testada em ensaios com ratos que apresentavam edema de pata induzido, como modelo de inflamação aguda. As iminas 47a-d e 48a-b (Figura 10) apresentaram atividade antiinflamatória como resultado da inibição da síntese de prostaglandinas. A imina 47a teve o melhor resultado, com diminuição de 75% do edema, enquanto que as demais produziram redução de aproximadamente 56,1% do processo edematoso. 47a R3= I; R4= H; 47b R3= H; R4= OCH3; 47c R3= Br; R4= OCH 3; 47d R3= OCH3; R4= OCH3. 48a R3= H; R4= H 48b R3= H; R4= OCH 3 S N N C H R3 OH R4 47 H3C(H2C)3 S N N C H R3 OH R4 48
Figura 10. Iminas com atividade antiinflamatória.
Ainda, as iminas apresentam papel importante como intermediários na síntese de moléculas ou grupamentos funcionais que apresentam comprovada atividade biológica e farmacológica. Por exemplo, o anel β-lactâmico, estrutura que dá nome a um grupo de antibióticos bastante utilizados na terapêutica - tais como a penicilina - pode ser sintetizado a partir de uma reação envolvendo iminas como intermediário sintético. Assim, numa reação de cicloadição [2+2] do ceteno (49) com a imina (50), foi obtido o penam (51), um análogo da Penicilina V (52) (Esquema 23).24
Esquema 23 N O O O Cl Et3N N O O C O N S CO2Me N S CO2Me Ph Ph O N O O N S CO2Me Ph O H N O OMe O N S CO2K Ph O H N O PhO 49 51 52 50
Além das iminas, as aminas secundárias, sintetizadas, entre outras maneiras, através de uma reação de redução de iminas, apresentam importante aplicação farmacológica e na agricultura.3,9,15
Assim, Srivastava e colaboradores sintetizaram algumas aminas secundárias, e estudaram a atividade antifilarial desses compostos contra Acanthocheilonema viteae.9e O estudo foi realizado in vivo, em roedores da espécie Mastomys coucha, os quais foram submetidos a 200 mg/Kg de substância, via oral, durante 5 dias. O composto N-hexilcicloexilamina (53) (Figura 11) apresentou 100% de atividade antifilaricida contra as macrofilárias (formas adultas) de A. viteae.
Figura 11. N-hexilcicloexilamina.
Em 1973, Wright e colaboradores estudaram a atividade de vários derivados de citronelilaminas como hormônio juvenil contra as pupas de moscas de estábulos (Stomoxys calcitrans) e moscas comuns (Musca domestica). Eles verificaram que o composto 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina (4b) (Figura 12), apresentou alta atividade, inibindo o desenvolvimento de insetos jovens e, portanto, caracterizando-se como um análogo do hormônio juvenil contra estes insetos.3
4b N H Figura 12. 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina. HN 53
1.2. Uso do citronelal em síntese orgânica
Os óleos essenciais são substâncias que apresentam ampla variedade de compostos (terpenos e terpenóides) que podem ser utilizados como matéria-prima em síntese orgânica, levando à obtenção de compostos com possível atividade biológica. Um exemplo é o óleo essencial de citronela (Cymbopogon nardus (L) Rendle), que apresenta o composto (R)-citronelal (1a) (3,7-dimetil-6-octenal, Figura 13), um monoterpeno predominantemente formado pelo metabolismo secundário das plantas.25
CHO
1a
Figura 13. (R)-citronelal (3,7-dimetil-6-octenal).
O citronelal está presente em mais de 50 tipos de óleos essenciais, e sua concentração e estereoquímica variam de acordo com a natureza da planta. O óleo essencial de citronela (Cymbopogon nardus (L) Rendle) apresenta apenas o isômero R, o qual pode ser isolado através de um sistema de destilação sob pressão reduzida ou por extração. A produção anual de óleo de citronela, que contém 40 - 51% de (R)-citronelal, é de cerca de 2300 toneladas.2
O uso do citronelal em síntese orgânica contempla vários princípios da Química Verde. Ele é obtido a partir de fontes de matérias-prima renováveis, é uma substância biodegradável e apresenta baixa toxicidade. Ainda, é um reagente muito versátil, que pode ser utilizado com eficiência para introduzir um novo centro estereogênico em estruturas mais complexas.2
Além de seu uso na indústria de fragrâncias, o citronelal é utilizado como intermediário em síntese de diversos terpenos naturais como o 1-mentol (54) e α-tocoferol (55) (Figura 14).26 Alguns trabalhos descrevem a biotransformação do
citronelal em compostos de aplicação industrial,25 assim como no metabolismo de organismos vivos.27
CH3 HO H3C CH3 O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 55 OH 54
Figura 14. Terpenos naturais que podem ser sintetizados a partir do citronelal.
1.2.1. Condensação do (R)-citronelal com aminas
A reação de condensação do (R)-citronelal (1a) com aminas primárias permite a obtenção de (R)-citroneliliminas, as quais podem ser isoladas ou geradas in situ. A presença de uma ligação dupla na cadeia do (R)-citronelal permite que as
citroneliliminas sofram diferentes transformações. A reatividade das N-arilcitroneliliminas já foi amplamente estudada.2,7,28-31 Estas sofrem reação
imino-Diels-Alder intramolecular levando à formação de octaidroacridinas. Entretanto, há apenas um trabalho que descreve a reatividade das N-alquicitroneliliminas alifáticas que sofrem ene-ciclização, levando à formação de aminas cíclicas quirais.32
1.2.1.1. Síntese de octaidroacridinas
As octaidroacridinas (56) e (57) são uma classe de compostos com propriedades farmacológicas muito interessantes, atuando como antidepressivos, agentes anticolinesterase, sedativo,33 além de inibidor das secreções do ácido
gástrico.34 Uma síntese eficiente delas é a partir da condensação do (R)-citronelal
(1a) com N-arilaminas (58) (Esquema 24).7 Esta é uma reação imino-Diels-Alder catalisada por ácido de Lewis, que se complexa com o par de elétrons do nitrogênio do intermediário imina (59), possibilitando a hetero-ciclização em uma só etapa de reação. Este tipo de reação possui uma grande economia atômica, com altos rendimentos e grande estereosseletividade.7
CHO 1a NH2 R R1 58 N R R1 H H H N R R1 H H H 56 57 R1 R N 59 Esquema 24
Essa transformação pode ser catalisada por SnCl4,7b, Cr(CO)3,35 peneira
molecular,36 BiCl3,37 TiCl3,38 Yb(OTF)3.39 Recentemente, Jacob e colaboradores
descreveram uma metodologia muito simples e ambientalmente correta para a preparação de octaidroacridinas (56) e (57).7a Esta metodologia realiza a reação imino-Diels-Alder do (R)-citronelal (1a) e aminas (58) na presença de SiO2/ZnCl2
(10%) como catalisador, sob condições livres de solvente e MO. A reação ocorre de forma fácil, limpa e altamente seletiva, com resultados comparados aos obtidos por métodos convencionais. Este protocolo verde também foi aplicado para a reação entre anilina (2g) e óleo essencial bruto de citronela (contendo 40 a 51% de (R)-citronelal). O produto foi obtido com 79% de rendimento junto com geraniol, citronelol, acetato de geraniol e outros constituintes do óleo que não sofreram modificações.
Já Lenardão e colaboradores desenvolveram uma metodologia para a preparação de octaidroacridinas (60) utilizando como catalisador um líquido iônico de selênio, a temperatura ambiente ou sob MO (Esquema 25).7c Essa metodologia se mostrou eficiente devido a alta estabilidade, a facilidade na preparação e a baixa viscosidade desse líquido iônico.
Esquema 25 CHO 1a NH2 R N H H H 61 t.a. ou MO (548W) SeH C4H9 C6H5 C2H5 sal de selenônio (5 mol %)
R
60 BF4
-1.2.1.2. Síntese de benzimidazóis
Os benzimidazóis constituem uma classe de compostos de grande importância na química medicinal. Eles apresentam variadas atividades farmacológicas, tais como anti-histamínicos,40 anti-ulcerativos,41 antialérgicos42 e antipiréticos.43 Jacob e colaboradores sintetizaram benzimidazóis 1,2-dissubstituídos (62) a partir da condensação do orto-fenilenodiamino (63) com (R)-citronelal (1a).44 Para isso, utilizou-se como catalisador uma mistura de SiO2/ZnCl2 (25%). A reação
ocorreu tanto a temperatura ambiente como através de MO, e o rendimento máximo alcançado foi de 92% (Esquema 26).
NH2 NH2 CHO N N SiO2/ZnCl2 (25%) t.a. ou MO 1a 62 63 92% Esquema 26
1.2.1.3. Síntese e ciclização de citroneliliminas
Lachat e colaboradores realizaram a síntese da N-arilcitroneliliminas a partir de uma solução de 1,0 mmol de anilina em 10 mL de pentano seguida da adição de 1,0 mmol de (R)-citronelal (1a) e peneira molecular de 4 A°. A mistura foi mantida sob agitação a temperatura ambiente over night e depois filtrada via celite.7b Foi observado que a reação é fortemente dependente do tipo de peneira molecular utilizada. Quando foi utilizada peneira molecular pulverizada, houve formação das iminas puras com rendimentos quantitativos, após 15 minutos. Estas iminas foram utilizadas para a síntese das octaidroacridinas correspondentes, conforme descrita no Esquema 24 (página 28). Da mesma forma, Demailly e Solladie reagiram (R)-citronelal (1a) com benzilamina (2f), utilizando benzeno como solvente e peneira molecular e obtiveram a N-benzilcitronelilimina (3f).32 Essa imina foi utilizada como intermediário na reação de ene-ciclização, realizada sob agitação durante 24 horas
na presença de SnCl4, obtendo-se a amina secundária cíclica (64) com 75% de rendimento (Esquema 27). CHO 1a 2f N CH2 C6H5 SnCl4 75% R 3f N H CH2 C6H5 64 Pen. molec. 4 Ao Benzeno/Pentano NH2 24h, t.a. 15min., t.a. Esquema 27
Capítulo 2
O foco de todo o trabalho do nosso grupo de pesquisa está baseado nos princípios da Química Verde. Destaca-se a utilização de matéria-prima proveniente de fontes naturais renováveis, o uso de suportes sólidos recicláveis, reações realizadas em meio livre de solvente e a promoção da eficiência de energia através da utilização de fontes de energia não-clássicas como MO. Dessa forma, procuramos desenvolver uma metodologia simples, limpa e rápida para a síntese de citroneliliminas a partir do (R)-citronelal, e aplicar na obtenção de citronelilaminas. Os resultados obtidos nesse estudo serão apresentados e discutidos a seguir.
2.1. Síntese de iminas a partir da condensação do (R)-citronelal e outros aldeídos com aminas primárias
2.1.1. Otimização das condições reacionais através do estudo da condensação do (R)-citronelal com a N-butilamina
Para determinar as melhores condições reacionais de obtenção das N-alquilcitroneliliminas, foram escolhidos como materiais de partida o (R)-citronelal (1a) e a N-butilamina (2a). De modo a acompanhar as reações por CCD, foi obtido a amostra padrão de N-butilcitronelilimina (3a) através de metodologia descrita na literatura.7b Dessa forma, uma mistura contendo 1a (0,154 gramas; 1,0 mmol) e 2a
(0,073 gramas; 1,0 mmol) foi deixada agitar em hexano e sob peneira molecular 4 A° a temperatura ambiente over night e o rendimento obtido foi de 69% (Esquema 28).
CHO 1a H2N 2a N 3a Pen. molec. 4 Ao Hexano t.a. over night
69% Esquema 28
Várias metodologias descritas na literatura, para a síntese de iminas, utilizam agentes secantes para remoção da água formada como subproduto na reação, deslocando o equilíbrio no sentido de formação das iminas.11 Reproduzimos
a metodologia de Texier-Boullet,11d onde usou-se 5,0 mmol de Al
mmol de 1a e 1,0 mmol de 2a. Porém, a grande quantidade de Al2O3 em meio livre
de solvente tornou a reação inviável, pois o sistema de agitação magnética não foi suficiente para promover uma homogeneização que permitisse a interação dos reagentes, não ocorrendo a formação da N-butilcitronelilimina (3a).
Assim como no estudo de Texier-Boullet, as outras metodologias descritas também utilizam grande quantidade de agentes secantes, o que inviabiliza a aplicação em grande escala. A grande quantidade de agente secante é necessária porque estes compostos são utilizados sem tratamento prévio de secagem, o que diminui muito sua capacidade de remoção da água.
Desta forma, estudamos a utilização dos agentes secantes descritos na literatura (Tabela 3) para a síntese de iminas, realizando previamente, um tratamento de secagem. Assim, estes sólidos foram mantidos em forno elétrico a 250°C por 3h e depois armazenados em um dessecador. Então, uma mistura contendo (R)-citronelal (1a) (0,154 g; 1,0 mmol), N-butilamina (2a) (0,073 g; 1,0 mmol) e 1,0 mmol de agente secante foi mantida sob agitação a temperatura ambiente, por período de 1,5 a 15 horas (Esquema 29). As reações foram acompanhadas por CCD e o tempo reacional foi determinado quando se verificou o consumo total do (R)-citronelal.
CHO 1a 2a N 3a Agente secante 1,5 - 15 h, t.a. H2N Esquema 29
Tabela 3. Obtenção da N-butilcitronelilimina utilizando diferentes agentes secantes.
Linha Agentes secantes Tempo (h) Rendimento (%)
1 Al2O3 6,0 95 2 Na2SO4 4,5 93 3 CaSO4 5,0 89 4 K2CO3 6,0 91 5 CuSO4 1,5 75 6 MgSO4 5,5 79 7 CaCl2 15,0 81
Como se observa na Tabela 3, todos os agentes secantes utilizados apresentaram resultados satisfatórios para a síntese de 3a com a utilização de apenas 1,0 mmol. Os melhores resultados foram obtidos com a utilização dos agentes secantes anidros Na2SO4, K2CO3 e CaSO4 (Linhas 2, 3 e 4). Entretanto, o
maior rendimento foi obtido com Al2O3 anidra (Linha 1), onde 95% do produto 3a foi
isolado após 6,0 horas de reação. Comparando com o trabalho desenvolvido por Texier-Boullet,11d observou-se que um simples tratamento prévio de secagem permitiu reduzir a utilização de 4,0 mmol de Al2O3, alterando a proporção
aldeído:amina:Al2O3 de 1:1:5, para 1:1:1 equivalentes. O tempo reacional foi
semelhante ao obtido por Texier-Boullet quando utilizaram aldeídos e aminas alifáticos (7,0 horas) e o rendimento foi superior ao obtido por eles (90%). Estes resultados mostraram o sucesso do tratamento de secagem na diminuição da quantidade de agente secante necessários para remover a água formada na reação.
Após ser isolada, a N-butilcitronelilimina (3a) obtida foi analisada por RMN 1H, RMN 13C e IV. No espectro de RMN 1H (Figura 15) podemos observar em
7,63 ppm a presença de um tripleto de tripletos com J = 5,2 e 1,2 Hz, referente ao hidrogênio ligado ao C8 (carbono imínico). O hidrogênio ligado ao C3 (carbono vinílico) aparece na forma de um multipleto na região de 5,07-5,15 ppm. Em 3,36 ppm há um tripleto com J = 6,8 Hz referente aos hidrogênios ligados ao C11 adjacente ao grupo imino na cadeia da butila.
Figura 15. Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 400MHz.
0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50 5.00 5.50 6.00 6.50 7.00 7.50 7.600 7.610 7.620 7.630 7.640 3.350 3.400 5.050 5.100 5.150 N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
O espectro de RMN 13C (Figura 16) mostra a presença de um pico em 164,1
ppm, referente ao carbono imínico (C8), um pico em 131,1 ppm e outro em 124,3 ppm referentes aos carbonos vinílicos C2 e C3, respectivamente, e um pico em 60,9 ppm referente ao C11, vizinho do nitrogênio imínico.
Figura 16. Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100MHz.
A análise no IV (Figura 17) mostra a presença da banda em 1668,4 cm-1
característica da deformação axial da ligação C=N de iminas alifáticas. A ausência de bandas na região de 3300 a 3400 cm-1 de deformação axial de ligação N-H e em
1650 cm-1 característica de deformação axial de C=N-H indicam que não ocorreu
tautomerização e, portanto, não houve formação da enamina correspondente.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2400 2800 3200 3600 1/cm -15 0 15 30 45 60 75 90 105 %T 29 5 8, 8 0 2 92 7 ,9 4 29 1 8, 30 287 2, 01 28 60 ,4 3 1 66 8 ,4 3 1456 ,2 6 137 7 ,1 7 11 1 4, 86 82 7, 46 Amostra líquida C57P N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Uma vez confirmada a formação da imina 3a sob temperatura ambiente, foi realizado um estudo da reação sob aquecimento convencional, visando a diminuição do tempo reacional. Tendo em vista que os melhores resultados da síntese de 3a sob temperatura ambiente foram obtidos com Al2O3 e Na2SO4, esses dois agentes
secantes foram utilizados para as reações sob aquecimento convencional. As mesmas quantidades de reagentes e agentes secantes foram mantidas e colocadas sob aquecimento em banho de óleo e com agitação magnética.
Com a utilização de Al2O3, sob aquecimento de 45 oC, não ocorreu
diminuição do tempo reacional (6,0 horas), e o rendimento manteve-se o mesmo que a temperatura ambiente (95%). Da mesma forma, com Na2SO4 a 45 oC, o tempo da
reação não diminuiu e o rendimento manteve-se inalterado (93% após 4,5 horas). Ao elevar a temperatura da reação para 60 oC, com Al2O3, observou-se, por
CCD, que após 2,0 horas ocorreu o consumo total do (R)-citronelal e a formação do produto 3a com 94% de rendimento (Esquema 30).
CHO 1a 2a N 3a 2 h, 60 oC Al2O3 H2N 94% Esquema 30
Diferentemente do observado na reação utilizando Al2O3, com o
aquecimento a 60 oC a reação que utilizou Na2SO4 levou a formação de uma mistura
entre a imina 3a e seu tautômero enamina (65) (Esquema 31).
CHO 1a 2a N 3a 2 h, 60 oC Na2SO4 N H 65 H2N Esquema 31
Esta constatação foi verificada através da análise do espectro no IV do produto obtido. Observou-se que, além da banda característica da deformação axial do grupo imino (C=N) em 1668,43 cm-1, também havia a presença da banda
característica da deformação axial do grupo enamina (C=C-NH) em 1643,42 cm-1
(Figura 18). A presença da banda de deformação axial do grupo N-H em 3400 cm-1
confirma a tautomerização. Este resultado está coerente com o fato de que iminas derivadas de aldeídos que possuem hidrogênios ácidos α ao grupo imino, podem sofrer tautomerização na presença de agentes secantes com caráter ácido, levando a um equilíbrio entre as duas formas.14
Figura 18. Espectro de infravermelho da mistura imina-enamina.
Como o uso de Al2O3 anidra levou a um melhor resultado tanto a
temperatura ambiente quanto sob aquecimento convencional, optou-se por utilizar este agente secante para os estudos seguintes. Assim, foi estudada a influência da quantidade de Al2O3 no rendimento da reação (Tabela 4). Para isso, manteve-se a
quantidade dos reagentes e variou-se apenas a quantidade de Al2O3 anidra. A
reação foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 6,0 horas. Foi possível observar que a diminuição da quantidade de Al2O3 para 0,5 mmol levou à diminuição
do rendimento de 3a para 85% (Linha 1). Por outro lado, o aumento da quantidade de Al2O3 não alterou o rendimento final (Linhas 3 e 4).
800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2400 2800 3200 3600 1/cm 15 30 45 60 75 90 105 %T 29 56 ,8 7 29 26 ,0 1 28 72 ,0 1 28 60 ,4 3 16 68 ,4 3 16 43 ,3 5 14 56 ,2 6 13 75 ,2 5 11 12 ,9 3 82 7, 46 C30B
