Envelhecimento do Sistema Nervoso. Profa. Dra. Eliane Comoli

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Envelhecimento do Sistema Nervoso

Profa. Dra. Eliane Comoli

Depto Fisiologia da FMRP-USP

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1) Efeito temporal do envelhecimento;

2) Hipóteses para o envelhecimento: Teoria Genética e Teoria dos Radicais Livres;

3) Efeito do Envelhecimento sobre o Sistema Circadiano;

4) Alterações cerebrais decorrentes do envelhecimento: atrofia, alterações nas conexões, acúmulos e depósitos de substâncias, declínio de neurotransmissores;

5) Sindrome do desequilíbrio;

6) Demência do Idoso;

7) Mal de Alzheimer: sintomas, evolução da doença;

histopatologia da doença de Alzheimer – formação da placa amiloide, emaranhados neurofibrilares;

Apolipoproteína 4 - ApoE4

ROTEIRO DE AULA TEÓRICA:

Envelhecimento do Sismea Nervoso

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Por que essa aula é importante

para o curso de Medicina?

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Senescência - envelhecimento fisiológico: normal;

Senilidade - envelhecimento patológico: deletério

Envelhecimento

É um processo lento, progressivo e inevitável,

caracterizado pela diminuição da atividade fisiológica e adaptação ao meio externo, em que acumula-se processos patológicos com o passar dos anos.

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Efeito temporal no Envelhecimento

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Longevidade Humana e principais

fatores responsáveis pelo aumento da expectativa de vida

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Hipóteses para o envelhecimento do Sistema Nervoso

1. Teoria Genética:

Envelhecimento é resultado de um programa genético suceptível a modificações:

Apoptose – morte celular programada Alterações Programadas

Acúmulo Passivo de Danos

Alterações nos ácidos nucleicos das céulas Encurtamento dos Telómeros

2. Teoria dos Radicais Livres

Envelhecimento é resultado do acúmulo de radicais livres e estresse oxidativo.

Acúmulo Passivo de Danos

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Acúmulo passivo de alterações

a) Devido ao acúmulo de moléculas danificadas por radicais livres:

acúmulo de radicais livres gera acúmulo de lipofucsina nas células.

O SN é muito sensível ao dano oxidativo; lipofuscina é um resíduo celular (pigmento de fosfolipídeos e proteínas;

pode conter metais)

Acúmulo Oxidativo

A lipofucsina é formada a partir da peroxidação dos lipídios das

membranas de organelas, especialmente das mitocôndrias (tornando menos solúveis).

Mais evidente em indivíduos velhos. É considerada um pigmento de desgaste.

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b) Devido a transcrição do DNA em RNA não ocorrer com confiabilidade gerando proteínas não funcionais.

ex: precursor da proteína amilóide

Acúmulo de Proteínas não-funcionais

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Os erros sendo acumulativos e transmissíveis atingiriam uma elevada ocorrência, provocando o efeito chamado

de erro catástrofe, onde a célula sofreria uma ineficiência letal, ocasionando sua morte e por conseqüência, a redução da capacidade funcional, fato que caracterizaria o envelhecimento. (CUNHA; JECKEL-NETO, 2002).

Teoria do Acúmulo de Danos

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AUDIÇÃO Exposição constante ao barulho danifica as células ciliares.

PRESSÃO ARTERIAL Acúmulo de placas de gordura nas paredes das artérias facilita o aparecimento da hipertensão.

PELE A pele fica mais fina e seca; suceptível à maiores infecções

RITMO

CIRCADIANO

Mudança na atividade elétrica no relógio biológico; mudanças na atividades motora e metabólicas

VISÃO

Problemas não

corrigíveis com lentes:

glaucoma e degeneração da mácula

MÚSCULOS

Perda da força muscular.

OSSOS

Diminuição da reposição óssea:

fragilidade e fraturas ósseas CÉREBRO

Degeneração de

neurônios e redução das sinápses

Envelhecimento

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Efeito do Envelhecimento no

Sistema Circadiano

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• Redução na amplitude de ritmos circadianos de atividade elétrica

• Perda da precisão temporal

• Possíveis reduções na sensibilidade do SCH para a estimulação da retina

• Alterações na expressão do VIP e AVP

(Benloucif et al., 1997; Davidson et al., 2008; Li and Satinoff, 1995; Valentinuzzi et al., 1997; Weinert and Waterhouse, 1999; Kawakami et al., 1997; Roozendaal et al., 1987)

Mudanças relacionadas à

idade no sistema circadiano

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Atividade no SCH e atividade motora

em rato jovem (gráficos superiores), idoso (gráficos inferiores)

Mudança na atividade elétrica no relógio biológico; mudanças na atividades motora

e metabólicas.

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Atividade Elétrica no SCH Atividade Motora

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Envelhecimento reprodutivo

relacionado ao sistema circadiano

TemperaturaLuz etc

Alterações na expressão dos peptídeos:

VIP (peptídeo intestinal vasoativo)

AVP (arginina-vasopressina)

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Envelhecimento Reprodutivo

Atenuação da amplitude

Atraso no tempo (retardo de 3h)

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Níveis de RNAm para o VIP em fêmeas jovens, de meia-idade e idosas (mean SEM).

Kristine Krajnak et al. J. Neurosci. 1998;18:4767-

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Envelhecimento e alterações Circadianas Energéticas

* Mudança na utilização energética

* Aumento do tecido adiposo

* Atenuação da ascensão dos níveis de leptina noturnos

* Mutante de genes CLOCK

(Downs and Urbanski, 2006; Cincotta et al., 1993)

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Níveis de hormônios com a

idade

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Envelhecimento do Sistema Nervoso

O aumento da expectativa de vida tem revelado o surgimento de déficits e alterações neurológicas degenerativas.

Idosos apresentam sintomas de déficits motores, sensoriais e psicológicos

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O Cérebro do Idoso

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O cérebro idoso: alterações anatômicas

a) tamanho e peso menores,

b) giros mais finos separados por sulcos mais abertos e profundos o que resulta em regiões corticais menores em comparação a cérebros de indivíduos jovens.

c) o volume cerebral pode diminuir até 200 cm3.

d) dilatação dos ventrículos

e) diminuição da substância branca

Ou seja, com o avanço da idade o peso e volume do cérebro humano diminuem.

Consequentemente mudanças anatômicas em diversas estruturas do sistema nervoso.

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Atrofia cerebral durante o envelhecimento

a) Morte celular no córtex dos giros pré-centrais, nos giros temporais, e no córtex do cerebelo, hipocampo, amígdala, substância negra, núcleos hipotalâmicos,

núcleos de base, tálamo, tronco cerebral (núcleo facial), medula espinhal.

b)Alterações por redução de tamanho das células ocorrem mais no tronco cerebral (núcleo coclear).

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Alterações nos axônios e conexões entre neurônios

Alterações em dendritos e sinápses:

diminuição progressiva da árvore dendrítica (causada pela atrofia e degeneração de axônios

mielínicos = déficits cognitivos);

Por conseqüência destas alterações mielínicas ocorre uma redução na conectividade cortical o que, ao invés da perda de neurônios, estaria associada a déficits cognitivos.

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A hiperfosforilação da proteína “tau”e de outras proteínas associadas ao citoesqueleto gera a formação

dos emaranhados neurofibrilares.

Alterações consequentes do acúmulo de depósitos

"A Tau é uma fosfoproteína neuronal.

Esta proteína está associada à estabilização dos

microtúbulos.

No cérebro, apresenta-se em seis isoformas, derivadas do splicing alternativo deRNAm."

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A síntese protéica deficitária gera aumento no depósito de substâncias anômalas (β-amilóide), acabam por provocar a degeneração celular, acumulando fragmentos, formando detritos que se aglomeram em placas senis

ou neuríticas ao redor dos neurônios.

Alterações consequentes do acúmulo de depósitos

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Uma das principais causas da deterioração cognitiva com o passar da idade é o declínio significativo dos neurotransmissores.

A síntese de proteínas é afetada com o passar da idade (receptores de membranas).

As alterações em neurotransmissores são resultados da atrofia e morte neuronal.

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Declínio de Neurotransmissores

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As alterações que ocorrem no sistema nervoso provocam conseqüências nas funções cerebrais durante o

envelhecimento.

Alterações nas capacidades cognitivas, sensitivas e motoras.

Alterações comprometem o funcionamento

do Sistema Nervoso no Idoso

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Alteração Comum no Idoso

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Unidade Motora constitui-se de 1 neurônio motor e conjunto de fibras musculares por ele inervadas.

O avanço da idade afeta as unidades motoras:

Diminuição das unidades motoras.

é uma das principais causas da diminuição de massa e força muscular.

A diminuição da massa e da força muscular: de até 20% na sexta década de vida se dá por perda e/ou redução

do tamanho das fibras musculares Quando o processo de desenervação supera o processo de re-inervação ocorre a

atrofia muscular e substituição por gordura e tecidos fibrosos .

Diminuição da Unidade Motora

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Síndrome do Desequilíbrio

condição que compromete a habilidade do sistema nervoso em realizar o

processamento de sinais vestibulares, visuais e proprioceptivos responsáveis pela manutenção da estabilidade corporal, bem como diminui a capacidade de modificações dos reflexos adaptativos.

Agentes Causais:

a) Sistema Vestibular – redução de cristas vestibulares e fibras que inervam as células ciliadas; células de purkinje no cerebelo.

b) Sistema Visual – decréscimo da acuidade visual (catarata, glaucoma).

c) Sistema Auditivo – perda auditiva, zumbidos e vertigens;

d) Alterações Posturais – declínio da força, atrofias e fibroses; sistema sensorial, efetor e central afetados.

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Demência do Idoso

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Demência é um termo geral para várias doenças

neurodegenerativas que afetam principalmente as pessoas da terceira idade. Pode ser descrita como um quadro clínico de declínio geral na cognição como também um prejuízo progressivo funcional, social e profissional.

ex: Doença de Parkinson Huntington

Mal de Alzheimer

Demência do Idoso

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Doença de Parkinson

Condição crônica, forma mais frequente do parkinsonismo

É uma doença do sistema nervoso que acomete principalmente o sistema motor.

Sintomas motores comuns:

Tremor de repouso Rigidez muscular Lentidão de movimentos Alterações da marcha e equilíbrio Acinesia Alterações posturais

predominância da ação de músculos flexores.

Podem ocorrer manifestações não motoras:

Comprometimento da memória Depressão,

Alteração do sono

Distúrbio do sistema nervoso autônomo

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A Doença de Alzheimer é uma doença do cérebro,

degenerativa, isto é, que produz atrofia, progressiva e

irreversível, com início mais freqüente após os 65 anos.

A Doença de Alzheimer produz a perda das habilidades de pensar, raciocinar, memorizar, que afeta as áreas da linguagem e produz alterações no comportamento.

Doença de Alzheimer

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O sintoma primário mais comum é a perda de memória;

que causa a estes pacientes um grande desconforto em sua fase inicial e intermediária.

Sintomas da Doença de Alzheimer

Com o avançar da doença vão aparecendo novos sintomas como falhas na linguagem, na resolução de problemas e decisão, irritabilidade e agressividade, alterações de humor, perda de memória a longo prazo e desligamento da realidade.

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Evolução da Doença

A evolução da piora é em torno de 5 a 15% da cognição (consciência de si próprio e dos outros) por ano de doença, com um período em média de oito anos de seu início e seu último estágio.

Com a progressão da doença passa a não reconhecer mais os familiares ou até mesmo a não realizar tarefas simples de higiene e vestir roupas.

Os sintomas depressivos são comuns, com instabilidade emocional e choros.

Delírios e outros sintomas de psicose são frequentes, embora difíceis de avaliar nas fases finais da doença, devido à total perda de noção de lugar e de tempo e da deterioração geral.

No estágio final necessita de ajuda para tudo.

Estágios da Doença de Alzheimer https://www.youtube.com/watch?v=7_kO6c2NfmE

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Atrofia cortical difusa

Histopatologia da Doença de Alzheimer

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Histopatologia da Doença de Alzheimer

Presença de grande número de placas senis e

novelos neurofibrilares, degenerações e perda neuronal.

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Peptídeo Amilóide e Proteína Precursora Amilóide

Amilóide é um termo histológico para peptídeos fibrilares arranjados em lâminas. O principal conteúdo amilóide é um peptídeo amilóide Aβ, derivado Proteína precursora amilóide

(APP, Amyloid Precursor Protein).

A APP está presente nos dendritos, corpos celulares e axônios de

neurônios e a APP neuronal é, provavelmente, a fonte da maioria dos depósitos amilóides Aβ no SNC.

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Formação da

β-Amilóide

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Formação da Placa Amilóide

As placas são formadas quando

pedaços da proteína chamada beta-amilóide que

se agrupam.

Eles também podem ativar as células do sistema imunológico que causam inflamações e devoram células deficientes.

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Estágios de desenvolvimento das

Placas Amilóides

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Emaranhados Neurofibrilares

A presença de emaranhados neurofibrilares no hipocampo e na região

frontotemporal, áreas cerebrais responsáveis pela memória, está fortemente relacionada ao progresso dos Sintomas da Doença de Alzheimer.

As proteínas Tau hiperfosforiladas agregam-se, formando os emaranhados neurofibrilares, que levam à progressiva degeneração dos

neurônios.

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Histopatologia da Doença de Alzheimer

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Histopatologia da Doença de Alzheimer

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Histopatologia da

Doença de Alzheimer

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Proteína que se liga a lipídeos.

ApoE2, ApoE3 e ApoE4 sua função é captura colesterol e triglicerides para dentro do neurônio, utilizada na

formação da membrana neuronal

ApoE4 promove a quebra da proteína

β-amilóide. Entretanto, a isoforma ApoE-ε4 é pouco eficaz nesta função. A presença deste

alelo aumento o risco genético para Doença de Alzheimer.

Apolipoproteína 4 – ApoE4

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Cerca de 40-60% dos pacientes com DA tem um alelo ε4. A presença de dois alelos aumentaem 20 vezes o risco de desenvolver a doença.

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Fisiopatologia da Doença de Alzheimer

https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I

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Hipóteses Etiológicas

Fatores Genéticos

Associados aos genes responsáveis pela proteína precursora da b- amilóide (APP), proteínas da

membrana celular, e envolvidos no metabolismo da beta-amilóide e hiperfosforilação da proteína Tau.

Outros fatores: toxicidade a agentes infecciosos, ao alumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidos neurotóxicos e a ocorrência de danos em microtúbulos e proteínas associadas.

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Mal de Alzheimer

http://www.youtube.com/watch?v=KjDRKt_7fjY

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