FOLHETO INFORMATIVO
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Nome do medicamento:
ZIDOVUDINA GENERIS 100 mg cápsulas duras ZIDOVUDINA GENERIS 250 mg cápsulas duras ZIDOVUDINA GENERIS 300 mg comprimidos
Composição em substância activa: Zidovudina…….100 mg Zidovudina…….250 mg Zidovudina…….300 mg Forma farmacêutica: Cápsulas a 100 e 250 mg e comprimidos a 300 mg. Apresentação: Embalagens de 100 cápsulas a 100 mg Emb. de 40 e 300 cápsulas a 250 mg Emb. de 60 e 300 comprimidos a 300 mg Categoria farmacoterapêutica
Classificação Farmacoterapêutica: 1.3.1.3 Antiretrovirais. Análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase inversa
Designação e sede do responsável pela AIM: Generis Farmacêutica, S.A.
Indicações terapêuticas:
A Zidovudina está indicada, em associação com outros fármacos antiretrovíricos (excepto quando utilizados na grávida) para o tratamento de doentes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos e crianças.
A Zidovudina também está indicada em monoterapia na mulher grávida VIH-positiva (com mais de 14 semanas de gestação) e no respectivo recém-nascido, na prevenção primária da transmissão materno-fetal do VIH-1.
Contra-indicações:
A Zidovudina Generis está contra-indicada nas seguintes situações:
Doentes com hipersensibilidade conhecida à Zidovudina, ou a qualquer dos excipientes da formulação;
Doentes com número de neutrófilos anormalmente baixo (inferior a 0,75 x 109/l) ou níveis de hemoglobina anormalmente baixos (inferiores a 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l); Recém-nascidos com hiperbilirrubinémia a requererem outros tratamentos eu não a fototerapia, ou com níveis de transaminases cinco vezes superiores ao limite máximo normal.
Efeitos indesejáveis:
No início do tratamento com terapêutica antiretroviral combinada, em doentes
infectados com VIH, com imunodeficiência grave, uma reacção inflamatória a agentes patogénicos residuais ou oportunistas pode surgir (ver Precauções especiais de
utilização).
O perfil de efeitos indesejáveis parece ser semelhante em adultos e crianças. As reacções adversas mais graves incluem anemia (com eventual necessidade de
transfusão), neutropénia e leucopénia. Estas reacções foram mais frequentes em doses elevadas (1200-1500 mg/dia), em doentes com infecção VIH avançada (especialmente em caso de fraca reserva da medula óssea prévia ao tratamento) e, em particular, em doentes com número de linfócitos CD4+ inferior a 100/mm3. Poderá ser necessário redução da dose ou interrupção da terapêutica (ver Advertências e precauções especiais de utilização).
A incidência de neutropénia aumentou também nos doentes com número de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 baixos, no início da terapêutica
com Zidovudina.
Foram relatados casos de acidose láctica, normalmente associada a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos do nucleosido.
Os efeitos adversos citados em seguida foram relatados em doentes tratados com Zidovudina. Podem também dever-se à doença subjacente ou à associação de
efeitos poderá justificar-se redução da dose ou interrupção da terapêutica com Zidovudina.
Cardiovasculares: Cardiomiopatia. Tracto gastrintestinal:
Náuseas, vómitos, pigmentação da mucosa oral, dor abdominal, dispepsia, anorexia, diarreia e flatulência.
Sistema Sanguíneo:
Anemia, neutropénia, leucopénia, trombocitopénia e pancitopénia com hipoplasia da medula óssea.
Fígado/pâncreas:
Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegália grave com esteatose, aumento dos níveis sanguíneos das transaminases e da bilirrubina e pancreatite.
Metabólicos/endócrinos: Acidose láctica sem hipóxia. Músculo-esqueléticos: Mialgia e miopatia.
Neurológicos/psiquiátricos:
Cefaleias, insónia com tonturas, parestesias, sonolência, perda de acuidade mental, convulsões, ansiedade e depressão.
Tracto respiratório: Dispneia e tosse. Pele:
Pigmentação da pele e unhas, erupções cutâneas, urticária, prurido e sudação. Lipodistrofia:
A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a uma redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes com VIH, incluindo a perda da gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorso-cervival (bossa de búfalo).
A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a anomalias metabólicas, tais como a hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia, resistência à insulina, hiperglicémia e hiperlactatémia (ver Precauções especiais de utilização).
Outros:
Poliúria, alteração do paladar, febre, mal-estar, dor generalizada, arrepios, dor torácica, síndroma gripal, ginecomastia e astenia.
Reacções adversas com Zidovudina na prevenção da transmissão materno-fetal: Num ensaio controlado por placebo, os efeitos adversos globais observados a nível clínico e as alterações dos testes laboratoriais foram semelhantes no grupo tratado com Zidovudina e no grupo placebo. No entanto, o grupo tratado com Zidovudina
lactentes do grupo placebo, no entanto, não foi necessária transfusão. A anemia resolveu até às 6 semanas seguintes à interrupção da terapêutica com Zidovudina. Os restantes efeitos adversos observados a nível clínico e as alterações dos testes
laboratoriais foram similares nos grupos de Zidovudina e de placebo. Desconhecem-se as consequências a longo prazo da exposição da Zidovudina in utero e no lactente. Interacções medicamentosas e outras:
A Zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática, com formação de um metabolito glucuronado inactivo. Assim, os fármacos eliminados principalmente por metabolização hepática, especialmente via glucuronização, terão potencial para inibir o metabolismo da Zidovudina. As interacções mencionadas não deverão ser consideradas exaustivas, mas sim representativas das classes de fármacos que devem ser administrados com precaução.
Alguns dados sugerem que a administração concomitante de Zidovudina e rifampicina diminui a AUC da Zidovudina em 48% ± 34%, desconhecendo-se, no entanto, o significado clínico desta ocorrência.
Alguns dados sugerem que o probenecide aumenta o tempo de semi-vida médio e a área sob a curva da concentração plasmática da Zidovudina/tempo, por diminuição da
glucuronização. A excreção renal do glucuronido (e possivelmente da própria Zidovudina) é diminuída na presença de probenecide.
Observou-se um ligeiro aumento na Cmax (28%) da Zidovudina quando administrada
com lamivudina; no entanto, a exposição total (AUC) ao fármaco não foi
significativamente alterada. A Zidovudina não altera a farmacocinética da lamivudina. Em alguns doentes tratados com Zidovudina foram relatados níveis sanguíneos de fenitoína baixos, tendo sido relatado um caso de níveis sanguíneos elevados. Estas observações sugerem que os níveis de fenitoína devem ser cuidadosamente
monitorizados nos doentes em tratamento com ambos os fármacos.
Num estudo farmacocinético, observou-se uma diminuição na depuração oral da Zidovudina, com aumento de 35% ± 23% na AUC da Zidovudina plasmática após administração concomitante com atovaquona. A informação disponível é limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação.
Foi observado um aumento da AUC da Zidovudina, com correspondente diminuição da depuração, quando em administração concomitante com ácido valpróico, fluconazol ou com metadona. Dado que a informação disponível é limitada, o significado clínico desta observação não está esclarecido. No entanto, se a Zidovudina for administrada
concomitantemente com ácido valpróico, fluconazol ou metadona, o doente deverá ser cuidadosamente monitorizado quanto a potencial toxicidade. A informação disponível é limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação.
A associação de Zidovudina com ribavirina ou estavudina mostrou antagonismo in vitro, devendo evitar-se a sua utilização concomitante.
O risco de reacções adversas à Zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica da fase aguda, com fármacos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (ex.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vinblastina e doxorrubicina). Caso seja necessária terapêutica concomitante com qualquer destes fármacos, recomenda-se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes fármacos. Dado que alguns doentes em tratamento com Zidovudina podem continuar a
desenvolver infecções oportunistas, poderá ser necessário considerar a administração concomitante de terapêutica antimicrobiana profiláctica.
Tem sido utilizado cotrimoxazol, pentamidina em aerosol, pirimetamina e aciclovir. A informação proveniente de ensaios clínicos controlados, apesar de limitada, não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas a Zidovudina pela utilização destes fármacos.
Precauções especiais de utilização:
A Zidovudina não é um tratamento curativo para a infecção VIH, pelo que os doentes continuarão em risco de desenvolvimento de doenças associadas à imunosupressão, incluindo infecções oportunistas e neoplasmas. Embora esteja demonstrada uma diminuição do risco de infecções oportunistas, a informação sobre o desenvolvimento de neoplasmas, incluindo linfomas, é limitada. Segundo dados disponíveis em doentes em tratamento para a infecção VIH avançada, o risco de desenvolvimento de linfoma nestes doentes é semelhante ao observado em doentes não tratados. Desconhece-se o risco de desenvolvimento de linfoma com infecção VIH precoce sujeitos a tratamento a longo prazo.
No início do tratamento com terapêutica antiretroviral combinada, em doentes
infectados com VIH e com imunodeficiência grave, uma reacção inflamatória a agentes patogénicos residuais ou oportunistas pode surgir e causar graves situações clínicas ou agravamento dos sintomas. Em regra estas reacções têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da terapêutica. Exemplos relevantes destas reacções são a retinite por citomegalovírus, infecção generalizada e/ou focal de mycobactéria e pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma inflamatório que surja deverá ser avaliado e o respectivo tratamento instituído sempre que necessário.
A Zidovudina deve ser administrada sob a supervisão de um médico com experiência de doentes com infecção VIH ou SIDA. Um tratamento apropriado requer acesso a condições adequadas, por ex. para monitorização hematológica, incluindo determinação da carga vírica e contagem dos linfócitos CD4+, e para transfusões sanguíneas, se necessário.
Nos doentes em tratamento com Zidovudina pode ocorrer anemia (geralmente não observada antes de 6 semanas de terapêutica, podendo ocasionalmente ocorrer mais cedo), neutropénia (geralmente não observada antes de 4 semanas de terapêutica) e leucopénia (geralmente secundária à neutropénia). Estas reacções observaram-se mais frequentemente com as doses mais elevadas (1200-1500 mg por dia) e nos doentes com compromisso da medula óssea prévio ao início do tratamento, particularmente com infecção VIH avançada.
Os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorizados. Em doentes com infecção VIH avançada sintomática, recomenda-se a realização de análises
sanguíneas, pelo menos de 2 em 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e pelo menos mensalmente, findo este período.
Em doentes com VIH precoce (reserva de medula óssea geralmente boa), as reacções hematológicas adversas são pouco frequentes. Dependendo do estado geral do doente, os exames sanguíneos poderão ser efectuados com menos frequência, por exemplo de mês a mês ou de 3 em 3 meses.
Caso as concentrações de hemoglobina desçam para valores entre 7,5 g/dl (5,65 mmol) e 9 g/l (5,59 mmol/l), ou caso o número de neutrófilos desça para valores entre
0,75x109/l e 1,0x109/l, pode reduzir-se a posologia diária até evidência de recuperação da medula óssea; alternativamente, pode proceder-se a uma breve interrupção (2-4 semanas) do tratamento com Zidovudina para melhor recuperação. A recuperação da medula óssea ocorre, usualmente, em duas semanas após o que se pode recomeçar o tratamento com Zidovudina com doses baixas. Em doentes com anemia significativa, os ajustes da dose podem não eliminar a necessidade de transfusões (ver
Contra-indicações). Acidose láctica:
Foram relatados casos de acidose láctica, geralmente associados a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósidos. Os sintomas precoces (hiperlactemia sintomática) incluem: sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal-estar não específico, perdas de peso e apetite, sintomas
respiratórios (respiração rápida e/ou profunda) e sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).
A acidose láctica conduz a uma elevada taxa de mortalidade e pode estar associada a pancreatite, falência hepática ou falência renal.
Deve tomar-se precaução especial na administração de análogos de nucleósidos a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegália, hepatite ou outros factores de risco conhecidos (incluindo administração de alguns fármacos e álcool), para desenvolvimento de doença e esteatose.
Os doentes com hepatite C concomitante e tratados com interferão alfa e ribavirina podem constituir um grupo especial de risco.
Os doentes de maior risco devem ser seguidos cuidadosamente.
Lipodistrofia:
A terapêutica antiretroviral combinada tem sido associada a uma redistribuição da acumulação de gordura (lipodistrofia) em doentes com VIH. As consequências a longo prazo destes efeitois são desconhecidas. Tem sido colocada a hipótese de uma
interligação entre a lipomatose visceral e os Inibidores da Protease (IP) e a lipoatrofia e os Inibidores da Transcriptase Reversa Nucleosido (ITRN). Um risco acrescido de lipodistrofia tem sido associado a factores individuais, tais como a idade avançada e a factores relacionados com o medicamento como a tratamento prolongado da terapêutica antiretroviral e distúrbios metabólicos associados. O conhecimento sobre o mecanismo destes efeitos metabólicos é, actualmente, incompleto. A avaliação clínica deverá incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve ter-se em consideração a determinação dos lípidos séricos e da glicémia em jejum. As alterações lipídicas deverão ser clinicamente encaminhadas de modo apropriado (ver Efeitos Indesejáveis).
As possíveis consequências a longo prazo da terapêutica antiretroviral de associação, tal como o risco acrescido de doença cardiovascular, não pode ser excluído.
Os doentes deverão ser alertados relativamente à administração concomitante de medicamentos de automedicação (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Os doentes deverão ter conhecimento de que o tratamento com Zidovudina não demonstrou prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea.
Efeitos em grávidas, lactentes, crianças, idosos e outros doentes com patologias especiais:
Gravidez
Os ITR nucleósidos e nucleóticos demonstraram causar quer in vivo, quer in vivo disfunção mitocondrial, cuja gravidade é variável. Têm sido notificados casos de crianças seronegativas expostas à ITR nucleósidos e nucleóticos in útero que
metabólicas (hiperlactaémia e hiperlipasemia). Estes efeitos são muitas vezes
transitórios. Foram notificadas algumas disfunções neurológicas que se manifestaram tardiamente, tais como hipertonia, convulsões e comportamento anormal. Actualmente desconhece-se se os efeitos neurológicos são transitórios ou permanentes.
Qualquer criança expostan aos ITR nucleósidos e nucleóticos in útero, mesmo as VIH negativas, deverão ser clínica e laboratorialmente acompanhadas. No caso de existirem sinais ou sintomas relevantes, a possibilidade de disfunção mitocondrial deverá ser completamente avaliada. Estes aspectos não afectam a recomendação nacional da utilização da terapêutica antiretroviral em grávidas para a prevenção da transmissão vertical do VIH.
A utilização de Zidovudina em mulheres grávidas após as 14 semanas de gestação, com tratamento subsequente dos recém-nascidos, mostrou reduzir significativamente a taxa de transmissão materno-fetal do VIH, com base em culturas víricas de isolados obtidos de crianças.
As mulheres grávidas administradas com Zidovudina para prevenção da transmissão de VIH ao feto devem ser informadas que a mesma pode suceder, apesar do tratamento. Não deve ser excluído risco carcinogénico no homem. A Zidovudina demonstrou ser mutagénica nalguns estudos padrão in vivo e in vitro.
Devido aos dados limitados acerca da utilização geral da Zidovudina durante a gravidez, o fármaco só deve ser utilizado após as 14 semanas de gestação se os benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto.
Aleitamento
Alguns especialistas em saúde recomendam que as mulheres infectadas pelo VIH não amamentem os seus filhos, de modo a evitar a transmissão do vírus. Após
administração de uma dose única de 200 mg de Zidovudina a mulheres com infecção VIH, foram detectadas concentrações médias de Zidovudina semelhantes no leite e no soro. Deste modo, considerando que tanto o fármaco como o vírus são excretados no leite materno, recomenda-se que as mulheres em tratamento com Zidovudina Generis não amamentem os seus filhos.
Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas:
Não foi estudado o efeito da Zidovudina Generis sobre a capacidade de conduzir ou trabalhar com máquinas. Apesar de não ser previsível um efeito prejudicial sobre estas capacidades, com base na farmacologia da Zidovudina, dever-se-á ter em conta o estado clínico do doente e o perfil de efeitos adversos da Zidovudina quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.
Lista dos excipientes cujo conhecimento seja necessário:
Comprimidos: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, povidona, estearato de magnésio e dióxido de titânio.
Posologia e modo de administração: - Posologia no adulto:
A dose usualmente recomendada de Zidovudina Generis, em associação com outros fármacos antiretrovíricos, é de 500 ou 600 mg por dia, divididos em duas ou três tomas. Não foi provada a eficácia de doses inferiores a 1.000 mg por dia no tratamento ou prevenção das disfunções neurológicas associadas à infecção VIH
- Posologia na criança: 3 meses – 12 anos:
A dose inicial recomendada de Zidovudina Generis é de 360 a 480 mg/m2 por dia em 3 ou 4 tomas, em associação com outros fármacos antiretrovíricos. Desconhece-se a eficácia de doses inferiores a 720 mg/m2 por dia (180 mg/m2 de 6 em 6 horas) no tratamento ou prevenção das disfunções neurológicas associadas à infecção VIH. A dose máxima não deve exceder 200 mg em cada 6 horas.
< 3 meses:
A informação disponível é limitada e insuficiente para recomendar posologia específica (ver Prevenção da transmissão materno-fetal).
- Posologia na prevenção da transmissão materno-fetal:
Apesar de ainda não estar estabelecida a posologia óptima, o seguinte regime posológico demonstrou ser eficaz:
Grávida (com mais de 14 semanas de gestação): 500 mg por dia (100 mg, 5 vezes por dia) por via oral, até ao início do trabalho de parto.
Durante o trabalho de parto e parto, deve administrar-se Zidovudina Generis a 2mg/Kg de peso corporal por via intravenosa durante 1 hora, seguido de perfusão intravenosa contínua de 1 mg/Kg/h até ao corte do cordão umbilical.
Recém-nascido: 2 mg/Kg de peso corporal, por via oral, de 6 em 6 horas, com início até 12 horas após o parto, mantendo até às 6 semanas de vida.
A recém-nascidos com impossibilidade de administração oral, deve administrar-se Zidovudina Generis a 1,5 mg/Kg de peso corporal por perfusão intravenosa, durante 30 minutos, de 6 em 6 horas.
Em caso de cesariana electiva, a perfusão deve ser iniciada 4 horas antes da cirurgia. Em caso de falso sinal de parto, a perfusão de Zidovudina Generis deve ser
interrompida e reiniciada a administração por via oral.
Poderá ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento com Zidovudina Generis, em doentes cujos níveis de hemoglobina desçam para valores compreendidos entre 7,5g/dl /4,65 mmol/l) e 9g/dl (5,59 mmol/l), ou o cujo número de neutrófilos desça para valores entre 0,75x109/l e 1,0x109/l (ver Contra-indicações e Advertências e precauções especiais de utilização).
- Posologia no idoso:
A farmacocinética da Zidovudina não foi estudada em doentes com idade superior a 65 anos, não estando disponível informação específica. No entanto, uma vez que se recomenda atenção especial neste grupo etário devido às alterações relacionadas com a idade, tais como a diminuição da função renal e alterações nos parâmetros
hematológicos, é aconselhada a monitorização apropriada destes doentes, antes e durante a utilização de Zidovudina Generis.
- Posologia em doentes com insuficiência renal:
Em doentes com insuficiência renal grave, a clearance aparente da zidovudina após administração oral foi aproximadamente 50% da relatada em indivíduos saudáveis com função renal normal. Deste modo, recomenda-se redução da dose para 300-400 mg por dia em doentes com insuficiência renal grave com clearance da creatinina < 10 ml/min. Os parâmetros hematológicos e a resposta clínica poderão indicar necessidade de subsequente ajuste da dose.
A hemodiálise e a diálise peritoneal não têm efeito significativo na eliminação da zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabolito glucoronado.
Posologia na insuficiência hepática:
A informação obtida em doentes com cirrose, sugere que poderá ocorrer acumulação de zidovudina em doentes com insuficiência hepática devido à diminuição da
glucoronidação. Poderão ser necessários ajustes da dose, no entanto, a informação disponível não permite ainda uma recomendação precisa. Se não for possível a
monitorização dos níveis plasmáticos de zidovudina, deve proceder-se a monitorização clínica relativamente a sinais de intolerância, e ajustar a dose e/ou aumentar o intervalo entre as doses, conforme apropriado.
Sobredosagem: Sinais e sintomas:
Tratamento:
Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto à evidência de toxicidade (ver Efeitos Indesejáveis), procedendo-se à terapêutica de suporte adequada.
A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter pouco efeito sobre a eliminação da Zidovudina, aumentando, porém, a eliminação do metabolito glucuronado.
Comunique ao seu médico ou farmacêutico qualquer efeito indesejável não mencionado neste folheto informativo
Verifique sempre o prazo de validade inscrito na embalagem ou no recipiente Manter fora do alcance e da vista das crianças
Precauções de conservação:
Não guardar acima de 25.ºC Conservar ao abrigo da luz e em local seco.
