RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Spiriva Respimat, 2,5 microgramas, solução para inalação.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
A dose libertada é 2,5 microgramas de tiotrópio por nebulização (uma dose corresponde a duas nebulizações) e é equivalente a 3,124 microgramas de brometo de tiotrópio
monohidratado.
A dose libertada é a dose disponível ao doente, após passagem pelo bocal do dispositivo de administração.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Solução para inalação.
Solução límpida e incolor para inalação.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas DPOC
Tiotrópio está indicado como tratamento broncodilatador de manutenção para alívio dos sintomas em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
Asma
O Spiriva Respimat está indicado como tratamento broncodilatador de manutenção complementar em doentes adultos com asma, atualmente medicados com a associação de manutenção de corticosteroides inalados (>800 µg de budesonida/dia ou equivalente) e
agonistas beta 2 de longa duração de ação, que tiveram um ou mais episódios de exacerbações graves, durante o ano anterior.
4.2.Posologia e modo de administração Posologia:
Este medicamento destina-se, apenas, a utilização por via inalatória. O cartucho só pode ser introduzido e utilizado no inalador Respimat (ver 4.2).
Duas nebulizações libertadas pelo inalador Respimat correspondem a uma dose terapêutica. A dose recomendada para os adultos é de 5 microgramas de tiotrópio, correspondentes a duas nebulizações do inalador Respimat, uma vez por dia, na mesma altura do dia.
O benefício completo do tratamento da asma só será observado após várias doses do medicamento.
Populações especiais:
Os doentes geriátricos podem usar brometo de tiotrópio na posologia indicada.
Os doentes com compromisso renal podem usar brometo de tiotrópio na posologia indicada. Para doentes com compromisso renal moderado a grave (depuração de creatinina < 50 ml/min, ver 4.4. e 5.2.).
Os doentes com compromisso hepático podem usar brometo de tiotrópio na posologia indicada (ver 5.2.).
População pediátrica: DPOC
Não existe utilização relevante de Spiriva Respimat em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Fibrose cística
A eficácia e segurança de Spiriva Respimat não foram ainda estabelecidas (ver secções 4.4 e 5.1).
Asma
A eficácia e segurança de Spiriva Respimat em crianças e adolescentes não foram ainda estabelecidas.
Modo de administração
Para assegurar a correta administração do medicamento, o doente deve ser instruído quanto ao uso do inalador por um médico ou outros profissionais de saúde.
Inalador Spiriva Respimat e cartucho Spiriva Respimat
1) Inserção do cartucho
Antes da primeira utilização, são necessários os seguintes passos (1 a 6):
1
1. Com a tampa de proteção verde (A) fechada, pressione o botão de segurança (E) enquanto puxa a base transparente (G).
2a
2b
2. Retire o cartucho (H) da embalagem. Pressione a extremidade mais estreita do cartucho para o interior do inalador até ouvir um clique a indicar que o cartucho está inserido no local correto (2a). O cartucho deve ser pressionado firmemente contra uma superfície firme para garantir que foi totalmente introduzido no inalador (2b).
O cartucho não será libertado com o inalador, ainda verá o anel prateado da extremidade inferior do cartuxo.
Não remova o cartucho depois de este ter sido introduzido no inalador.
3
3. Recoloque a base transparente (G). Não volte a retirar a base.
4
4. Segure o inalador Spiriva Respimat em posição vertical, com a tampa de proteção verde (A) fechada. Rode a base (G) na direção das setas pretas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
5
5. Abra totalmente a tampa de proteção (A).
6
6. Coloque o inalador Spiriva Respimat direcionado para baixo. Pressione o botão de libertação de dose (D). Feche a tampa de proteção (A).
Repita as etapas 4, 5 e 6 até visualizar uma “nuvem”.
Depois repita as etapas 4, 5 e 6 mais três vezes para assegurar que o inalador está preparado para utilização.
O inalador Spiriva Respimat está então pronto para ser utilizado. Estas etapas não influenciam o número de doses disponíveis. Após preparação, o inalador Spiriva Respimat está pronto para libertar 60 nebulizações (30 doses terapêuticas).
Utilização diária do inalador Spiriva Respimat
Apenas irá necessitar de utilizar o inalador uma vez por dia. Cada vez que o utilizar faça duas nebulizações.
I
I. Segure o inalador Spiriva Respimat em posição vertical, com a tampa de proteção (A) fechada, para evitar a libertação acidental de uma dose. Rode a base (G) na direção das setas pretas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
II
II. Abra totalmente a tampa de proteção (A). Expire lenta e profundamente e depois feche os lábios ajustando-os à volta da parte terminal do bocal, sem fechar os orifícios para passagem do ar (C). Posicione o inalador Spiriva Respimat direcionado para a parte anterior da garganta.
Enquanto inspira lenta e profundamente pressione o botão de libertação de dose (D) e continue a inspirar lentamente, o máximo que conseguir. Sustenha a respiração por 10 segundos, ou enquanto lhe for confortável.
III. Repita as etapas I e II para tomar a dose total.
Apenas irá necessitar de utilizar o inalador uma vez por dia. Feche a tampa de proteção (A) até voltar a utilizar novamente o inalador Spiriva Respimat.
Se o inalador Spiriva Respimat não tiver sido utilizado por mais de 7 dias, liberte uma nebulização direcionada para o chão. Se o inalador Spiriva Respimat não tiver sido utilizado por mais de 21 dias, repita as etapas 4 a 6 até ser visível uma “nuvem”. Depois repita as etapas 4 a 6 mais três vezes.
Quando obter um novo inalador Spiriva Respimat
O inalador Spiriva Respimat contém 60 nebulizações (30 doses terapêuticas).
O indicador de dose mostra aproximadamente a quantidade de medicação existente. Quando o indicador entra na área vermelha da escala, ainda existe, aproximadamente, medicação para 7 dias (14 nebulizações). É nesta altura que necessita de uma nova prescrição de inalador Spiriva Respimat.
Quando o indicador de dose atinge o fim da escala vermelha (ou seja, quanto todas as 30 doses tiverem sido utilizadas), o
inalador Spiriva Respimat está vazio e fecha automaticamente. Nesta altura, a base já não pode rodar mais.
O mais tardar 3 meses após utilização, o inalador Spiriva Respimat deve ser rejeitado, mesmo que nem toda a medicação tenha sido utilizada.
Limpe o bocal, incluindo a parte metálica no seu interior, apenas com um pano ou tecido húmido, pelo menos uma vez por semana.
Qualquer pequena descoloração no bocal não afeta o desempenho do inalador Spiriva Respimat.
Se necessário, limpe a parte exterior do inalador Spiriva Respimat com um pano húmido. 4.3. Contraindicações
Spiriva Respimat está contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao brometo de tiotrópio, atropina ou seus derivados, como por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio, ou a qualquer um dos excipientes (ver 6.1.).
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
O brometo de tiotrópio, enquanto broncodilatador de manutenção para administração única diária, não deve ser usado no tratamento inicial de episódios agudos de broncospasmo ou no alívio de sintomas agudos. Na eventualidade de um ataque agudo deve ser usado um agonista beta-2 de ação rápida.
Spiriva Respimat não deve ser utilizado em monoterapia (primeira linha) para a asma. Os doentes asmáticos devem ser advertidos a não interromper a terapêutica anti-inflamatória, ou seja, os corticosteroides inalados, após a introdução de Spiriva Respimat, mesmo quando os seus sintomas melhoram.
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata depois da administração de brometo de tiotrópio, solução para inalação.
Devido à sua atividade anticolinérgica, o brometo de tiotrópio deve ser utilizado com
precaução em doentes com glaucoma de ângulo estreito, hiperplasia da próstata ou obstrução do colo da bexiga.
Os medicamentos inalados podem provocar broncospasmo induzido pela inalação. Spiriva Respimat deve ser utilizado com precaução em doentes com distúrbios do ritmo cardíaco conhecidos (ver secção 5.1).
Dado que a concentração plasmática aumenta com a redução da função renal em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina ≤ 50 ml/min), o brometo de tiotrópio só deve ser utilizado se o benefício esperado exceder o risco potencial. Não existe experiência, a longo termo, em doentes com insuficiência renal grave (ver 5.2.).
Os doentes devem ser instruídos no sentido de impedir que a solução nebulizada entre para os olhos. Devem ser alertados de que tal pode resultar em precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito, dor ou desconforto oculares, visão temporariamente turva, halos visuais ou imagens coloridas associados a vermelhidão nos olhos, decorrente de congestão da conjuntiva e edema da córnea. Caso se desenvolva alguma combinação destes sintomas oculares, os doentes devem suspender a utilização de brometo de tiotrópio e consultar um médico especialista de imediato.
A xerostomia, que tem sido observada com a terapêutica anticolinérgica pode, a longo prazo, estar associada a cáries dentárias.
O brometo de tiotrópio não deve ser utilizado mais do que uma vez por dia (ver 4.9.).
Spiriva Respimat não está recomendado na Fibrose Cística (FC). Se utilizado em doentes com FC, Spiriva Respimat pode aumentar os sinais e sintomas da FC (por ex. acontecimentos adversos graves, exacerbações pulmonares, infeções do trato respiratório)
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Embora não tenha sido realizado nenhum estudo formal de interação farmacológica, o
brometo de tiotrópio tem sido utilizado concomitantemente com outros fármacos vulgarmente utilizados no tratamento da DPOC e da asma, incluindo broncodilatadores
simpaticomiméticos, metilxantinas e esteroides orais e inalados, anti-histamínicos,
mucolíticos, modificadores de leucotrienos, cromonas e tratamento anti-IgE sem evidência clínica de ocorrência de interações farmacológicas.
A coadministração de brometo de tiotrópio com outros fármacos contendo anticolinérgicos não se encontra estudada, pelo que não é recomendada.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez
Os dados disponíveis sobre a utilização de tiotrópio nas grávidas são muito limitados. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita a toxicidade reprodutiva com doses clinicamente relevantes (ver 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Spiriva Respimat durante a gravidez.
Amamentação
Desconhece-se se o brometo de tiotrópio é excretado no leite materno. Apesar de estudos em roedores terem demonstrado que a excreção de brometo de tiotrópio no leite materno ocorre apenas em pequenas quantidades, não é recomendada a utilização de Spiriva Respimat durante o aleitamento. O brometo de tiotrópio é uma substância de longa ação. A decisão de continuar/descontinuar o aleitamento ou continuar/descontinuar a terapêutica com Spiriva Respimat deve ser tomada ponderando o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica com Spiriva Respimat para a mulher.
Fertilidade
Dados clínicos sobre fertilidade não estão disponíveis para o tiotrópio. Um ensaio não-clínico realizado com tiotrópio não demonstrou indicação de qualquer efeito adverso na fertilidade (ver 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A ocorrência de tonturas ou visão turva pode influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança
Muitos dos efeitos indesejáveis listados podem ser atribuídos às propriedades anticolinérgicas do brometo de tiotrópio.
Tabela com o sumário das reações adversas
As frequências atribuídas aos efeitos indesejáveis abaixo descritos são baseadas nas taxas de incidência em bruto de reações adversas medicamentosas (ou seja, acontecimentos atribuídos ao tiotrópio) observadas no grupo do tiotrópio, selecionadas de 5 ensaios clínicos controlados com placebo na DPOC (2.802 doentes) e 6 ensaios clínicos controlados com placebo na asma (1.256 doentes), com períodos de tratamento desde 12 semanas até um ano.
A frequência foi definida de acordo com a seguinte convenção:
Muito frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 a <1/10); pouco frequente (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Classe de Sistemas de Órgãos / Designação MedDRA apropriada
Frequência DPOC
Frequência Asma Doenças do metabolismo e da nutrição
Desidratação Desconhecido* Desconhecido
Doenças do sistema nervoso
Tonturas Pouco frequente Pouco frequente
Cefaleias Pouco frequente Pouco frequente
Insónia Desconhecido* Pouco frequente
Afeções oculares
Glaucoma Raro Desconhecido
Aumento da pressão intraocular Raro Desconhecido
Visão turva Raro Desconhecido
Cardiopatias Fibrilhação auricular Pouco frequente Desconhecido
Palpitações Pouco frequente Pouco frequente
Taquicardia supraventricular Pouco frequente Desconhecido
Taquicardia Pouco frequente Desconhecido
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Tosse Pouco frequente Pouco frequente
Classe de Sistemas de Órgãos / Designação MedDRA apropriada Frequência DPOC Frequência Asma
Faringite Pouco frequente Pouco frequente
Disfonia Pouco frequente Pouco frequente
Broncospasmo Raro Pouco frequente
Laringite Raro Desconhecido
Sinusite Desconhecido Desconhecido
Doenças Gastrointestinais
Xerostomia Frequente Frequente
Obstipação Pouco frequente Raro
Candidíase orofaríngea Pouco frequente Pouco frequente
Disfagia Pouco frequente Desconhecido
Doença de refluxo gastroesofágico Raro Desconhecido
Cárie dentária Raro Desconhecido
Gengivite Raro Raro
Glossite Raro Desconhecido
Estomatite Raro Raro
Obstrução intestinal, incluindo íleo paralítico Desconhecido Desconhecido
Náusea Desconhecido Desconhecido
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos, Doenças do sistema imunitário
Erupção cutânea Pouco frequente Raro
Prurido Pouco frequente Raro
Edema angioneurótico Raro Raro
Urticária Raro Raro
Infeção/úlcera cutânea Raro Desconhecido
Secura cutânea Raro Desconhecido
Hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) Desconhecido Raro
Reação anafilática Desconhecido Desconhecido
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Edema das articulações Desconhecido Desconhecido
Perturbações renais e urinárias
Retenção urinária Pouco frequente Desconhecido
Disúria Pouco frequente Desconhecido
Infeção do trato urinário Raro Desconhecido
Em ensaios clínicos controlados na DPOC, os efeitos indesejáveis frequentemente observados foram efeitos indesejáveis anticolinérgicos, tais como xerostomia que ocorreu em
aproximadamente 3,2 % dos doentes. Na asma, a incidência de xerostomia foi de 1,2%. Em 5 ensaios clínicos na DPOC, a xerostomia conduziu à interrupção do tratamento em 3 dos 2.802 doentes a receber tiotrópio (0,1 %). Não foi notificada qualquer interrupção do
tratamento devido à xerostomia em 6 ensaios clínicos na asma (1.256 doentes).
Os efeitos indesejáveis graves consistentes com os efeitos anticolinérgicos incluem glaucoma, obstipação, obstrução intestinal, incluindo íleo paralítico, e retenção urinária.
Outras populações especiais
Pode ocorrer um aumento nos efeitos anticolinérgicos com o aumento da idade. Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97
Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage
E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
4.9 Sobredosagem
A administração de doses elevadas de brometo de tiotrópio pode dar origem a sinais e sintomas anticolinérgicos.
No entanto, não se registaram efeitos adversos anticolinérgicos sistémicos após a inalação de uma dose única de até 340 microgramas de brometo de tiotrópio, em voluntários saudáveis. Adicionalmente, para além da xerostomia/garganta seca e mucosa nasal seca, não foram observados efeitos adversos relevantes, após 14 dias de toma, utilizando doses de até 40 microgramas de tiotrópio, solução para inalação, em voluntários saudáveis, à exceção da redução pronunciada no fluxo salivar, observada a partir do 7º dia.
É improvável que ocorra intoxicação aguda por ingestão oral acidental de tiotrópio, solução para inalação, devido à fraca biodisponibilidade oral.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 5.1.2. - Aparelho Respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Antagonistas colinérgicos. Código ATC: R03B B04 Mecanismo de ação
O brometo de tiotrópio é um antagonista de longa ação específico dos recetores muscarínicos. Apresenta uma afinidade semelhante para os subtipos dos recetores muscarínicos M1 a M5. Nas vias aéreas, o brometo de tiotrópio liga-se de forma competitiva e reversível aos recetores M3 da musculatura lisa dos brônquios, antagonizando os efeitos colinérgicos
(broncoconstritivos) da acetilcolina, provocando o relaxamento da musculatura lisa dos brônquios. Este efeito revelou-se dose-dependente e apresentou uma duração superior a 24 horas. Na forma de um anticolinérgico N-quaternário, o brometo de tiotrópio é topicamente (bronco-) seletivo quando administrado por inalação, exibindo um intervalo terapêutico aceitável, antes de ocorrerem os efeitos anticolinérgicos sistémicos.
Efeitos farmacodinâmicos
A dissociação do tiotrópio, especialmente a partir dos recetores M3, é muito lenta, mostrando uma semivida de dissociação significativamente maior que o ipratrópio. A dissociação dos recetores M2 é mais rápida do que a dissociação dos recetores M3 o que, em estudos funcionais efetuados in vitro, revelou uma seletividade (cineticamente controlada) para o subtipo de recetores M3 relativamente aos M2. A elevada potência, a muito lenta dissociação dos recetores e a seletividade tópica na inalação traduzem-se clinicamente numa
broncodilatação significativa e prolongada em doentes com DPOC e Asma. Eficácia e segurança clínica na DPOC
O programa de desenvolvimento clínico de Fase III incluiu dois ensaios de 1 ano de duração, dois ensaios de 12 semanas de duração e dois ensaios de 4 semanas de duração, aleatorizados e com dupla ocultação, que incluíram 2901 doentes com DPOC (1038 tratados com 5
microgramas de tiotrópio). O programa de 1 ano de duração consistiu em dois ensaios
controlados por placebo. Os dois ensaios de 12 semanas de duração foram ambos controlados ativamente (ipratrópio) e por placebo. Todos os seis ensaios incluíram avaliações da função pulmonar. Adicionalmente, os dois ensaios de 1 ano de duração incluíram parâmetros de evolução do estado de saúde em termos de dispneia, qualidade de vida relacionada com a saúde e efeito nas exacerbações.
Nos ensaios supracitados, tiotrópio, solução para inalação, administrado uma vez por dia, associou-se a uma melhoria significativa da função pulmonar (volume expiratório máximo em 1 segundo e capacidade vital forçada) nos 30 minutos subsequentes à primeira toma,
comparado com o placebo (melhoria média no FEV1 aos 30 minutos: 0,113 litros; intervalo de confiança (IC) a 95%: 0,102 a 0,125 litros, p<0,0001). A melhoria da função pulmonar foi mantida por 24 horas no estado estacionário quando comparado com placebo (melhoria média no FEV1: 0,122 litros; IC a 95%: 0,106 a 0,138 litros, p<0,0001).
O estado estacionário farmacodinâmico foi atingido no espaço de uma semana.
Spiriva Respimat melhorou significativamente a PEFR (Pico da taxa de fluxo expiratório) de manhã e ao fim da tarde, conforme determinado através dos registos diários dos doentes,
quando comparado com placebo (melhoria média da PEFR: melhoria média de manhã 22 L/min; IC a 95%: 18 a 55 L/min, p<0,0001; ao fim da tarde 26 L/min; IC a 95%: 23 a 30 L/min, p<0,0001). A utilização de Spiriva Respimat resultou na redução da utilização do broncodilatador de emergência, quando comparado com placebo (redução média na utilização de terapêutica de emergência: 0,66 ocasiões por dia, IC a 95%: 0,51 a 0,81 ocasiões por dia, p<0,0001).
Os efeitos broncodilatadores de Spiriva Respimat mantiveram-se ao longo de um período de 1 ano de administração, sem qualquer evidência de tolerância.
Os seguintes efeitos no estado de saúde foram demonstrados nos ensaios de longa duração de 1 ano:
(a) O Spiriva Respimat melhorou significativamente a dispneia (conforme avaliado usando o Índice Transicional da Dispneia de Mahler) quando comparado com placebo (melhoria média: 1,05 unidades; IC a 95%: 0,73 a 1,38 unidades, p<0,0001). Esta melhoria manteve-se durante o período de tratamento.
(b) A melhoria na classificação média total da avaliação feita pelo doente sobre a sua Qualidade de Vida (medida utilizando o St. George's Respiratory Questionnaire) entre o Spiriva Respimat versus placebo no final dos dois ensaios de 1 ano de duração foi 3,5 unidades (IC a 95%: 2,1 a 4,9, p<0,0001). Uma redução de 4 unidades é considerada clinicamente relevante.
(c) Exacerbações da DPOC
Em três ensaios clínicos aleatorizados, duplamente cegos e controlados com placebo, com a duração de um ano, o tratamento com Spiriva Respimat resultou na redução significativa do risco de ocorrência de exacerbação da DPOC, comparativamente ao placebo. As exacerbações da DPOC foram definidas como “um conjunto de pelo menos dois acontecimento/sintomas respiratórios com uma duração de três dias ou mais, requerendo mudança do tratamento (prescrição de antibióticos e/ou corticosteróides sistémicos e/ou alteração significativa da terapêutica respiratória prescrita)”.
O tratamento com Spiriva Respimat resultou na redução do risco de hospitalização devido a exacerbação da DPOC (significativo no ensaio de exacerbações em larga escala com suficiente poder amostral).
A análise combinada de dois ensaios de fase III e a análise separada de um ensaio de exacerbação adicional é apresentada na Tabela 1. Foram permitidas todas as terapêuticas respiratórias concomitantes exceto os anticolinérgicos e os agonistas beta de longa duração, ou seja, agonistas beta de ação rápida, corticosteróides inalados e xantinas. No ensaio de exacerbação, os agonistas beta de longa duração foram permitidos como terapêutica adicional. Tabela 1: Análise estatística das Exacerbações da DPOC e Exacerbações de DPOC com Hospitalização em doentes com DPOC moderada a muito grave.
Ensaio (NSpiriva, Nplacebo) Endpoint Spiriva Respimat Placebo % Redução do Risco (95% IC) a valor de p
Dias para a primeira exacerbação de DPOC
160 a 86 a 29
(16 a 40)b
<0,0001b Taxa média de incidência de
exacerbação por doente ano
0,78 c 1,00 c 22 (8 a 33)c
0,002c Tempo até à primeira
exacerbação de DPOC com hospitalização 25 (-16 a 51)b 0,20b Análise combinada dos ensaios de fase III de 1 anod (670, 653)
Taxa média de incidência de exacerbação com
hospitalização por doente ano
0,09 c 0,11 c 20 (-4 a 38) c
0,096 c
Dias para a primeira exacerbação da DPOC
169 a 119 a 31
(23 a 37)b
<0,0001b Taxa média de incidência de
exacerbação por doente ano
0,69 c 0,87 c 21
(13 a 28)c
<0,0001c Tempo até à primeira
exacerbação da DPOC com hospitalização 27 (10 a 41)b 0,003b Ensaio de exacerbação de fase IIIb de 1 ano (1939, 1953)
Taxa média de incidência de exacerbação com
hospitalização por doente ano
0,12 c 0,15 c 19 (7 a 30)c
0,004c
a Tempo até ao primeiro acontecimento: dias de tratamento quando 25% dos doentes tinham pelo menos uma exacerbação da DPOC / exacerbação da DPOC com hospitalização. No ensaio A, 25% dos doentes a receber placebo tiveram uma exacerbação no 112º dia, enquanto que para o Spiriva Respimat 25% tiveram uma exacerbação no 173º dia (p=0,09); no ensaio B, 25% dos doentes a receber placebo tiveram uma exacerbação no 74º dia, enquanto que para o Spiriva Respimat 25% tiveram uma exacerbação no 149º dia (p<0,0001).
b As taxas de risco foram estimadas a partir do modelo de risco proporcional de Cox. A redução percentual do risco é 100 (1 - taxa de risco).
c regressão de Poisson. Redução do risco é 100 (razão de taxa - 1).
d A análise combinada foi especificada aquando do desenho dos ensaios. Os endpoints de exacerbação foram significativamente melhorados na análise individual dos dois ensaios de um ano.
Numa análise retrospetiva combinada dos 3 ensaios de um ano e de um ensaio de 6 meses controlados com placebo com Spiriva Respimat incluindo 6.096 doentes com DPOC, foi observado um aumento numérico na mortalidade por qualquer causa nos doentes tratados com Spiriva Respimat (68; taxa de incidência 2,64 casos por 100 doentes-ano) comparativamente com o placebo (51; taxa de incidência 1,98 casos por 100 doentes-ano), o que demonstra uma razão de taxas (intervalo de confiança de 95%) de 1,33 (0,93; 1,32) para o período de
tratamento previsto; o aumento da mortalidade foi observado em doentes com distúrbios conhecidos do ritmo cardíaco.
O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para a asma persistente incluiu dois ensaios de 1 ano, controlados com placebo, aleatorizados e de dupla ocultação, num total de 907 doentes asmáticos (453 tratados com Spiriva Respimat) medicados com uma associação de corticosteroides inalados (ICS) (>800 µ g de budesonida/dia ou equivalente) com um agonista beta-2 de longa duração de ação (LABA). Estes ensaios incluíram medições da função pulmonar e exacerbações graves como indicadores primários.
Ensaios “PrimoTinA-asthma”
Nos dois ensaios de 1 ano em doentes sintomáticos em tratamento de manutenção com, pelo menos, ICS (>800 µg de budesonida/ dia ou equivalente) + LABA, o Spiriva Respimat demonstrou uma melhoria da função pulmonar clinicamente relevante versus placebo, quando utilizado como terapêutica complementar ao tratamento de base.
À 24.ª semana, as melhorias médias nos valores do FEV1 pico e vale foram de 0,110 litros (IC a 95%: 0,063 a 0,158 litros, p<0,0001) e de 0,093 litros (IC a 95%: 0,050 a 0,137 litros, p<0,0001), respetivamente. A melhoria da função pulmonar foi mantida por 24 horas quando comparada com o placebo.
Nos ensaios PrimoTinA-asthma, o tratamento de doentes sintomáticos (N=453) com ICS+LABA +tiotrópio reduziu o risco de exacerbações de asma grave em 21% quando comparado com o tratamento de doentes sintomáticos (N=454) com ICS+LABA+placebo. A redução do risco no número médio de exacerbações de asma grave/doente ano foi de 20%. Este facto foi suportado por uma redução em 31% no risco de agravamento da asma e 24% de redução do risco no número médio de agravamentos da asma/doentes ano (ver Tabela 2). Tabela 2: Exacerbações em doentes sintomáticos em tratamento com ICS (>800 µg de budesonida/dia ou equivalente) +LABA (ensaios “PrimoTinA-asthma”)
Ensaio Endpoint Spiriva
Respimat, como terapêutica complementar a, pelo menos, ICSa+LABA (N= 453) Placebo, como terapêutica complementar a, pelo menos, ICSa+LABA (N= 454) % Redução do Risco (IC a 95%) Valor de p Dias até à 1.ª exacerbação grave de asma 282c 226c 21b (0, 38) 0,0343 Número médio de exacerbações graves de asma / doente / ano 0,530 0,663 20d (0, 36) 0,0458 Análise combinada de dois ensaios clínicos de Fase III de 1 ano de duração Dias até ao 1.º agravamento de asma 315c 181c 31b (18, 42) <0,0001
Número médio de agravamentos de asma / doente / ano 2,145 2,835 24d (9, 37) 0,0031 a >800 µg de budesonida/dia ou equivalente
b Taxa de risco, intervalo de confiança e valor de p estimados a partir do modelo de risco proporcional de Cox apenas com tratamento como efeito. A redução percentual do risco é 100 (1 - taxa de risco).
c Tempo até ao primeiro acontecimento: dias de tratamento quando 25%/50% dos doentes tinham pelo menos uma exacerbação / um agravamento de asma.
d A razão de taxas foi obtida através da regressão de Poisson com longa exposição (em anos) as offset. A redução do risco percentual é 100 (razão de taxas - 1)
População pediátrica DPOC
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos ensaios com Spiriva Respimat em todos os subgrupos da população pediátrica na
indicação DPOC, (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). Asma
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos ensaios com Spiriva Respimat em um ou mais subgrupos da população pediátrica no
tratamento da asma (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). Eficácia e segurança clínica na fibrose cística (FC):
O programa de desenvolvimento clínico na FC incluiu três ensaios clínicos multicêntricos em 959 doentes com idades iguais ou superiores a 5 meses. os doentes com menos de 5 anos usaram uma câmara expansora (AeroChamber Plus) com máscara facial e foram incluídos para avaliação apenas de segurança. Os dois ensaios de referência (ensaio de determinação da dose de fase II e ensaio confirmatório de fase III) compararam efeitos na função pulmonar (percentagem do valor previsto de FEV1, AUC 0-4h e FEV1 vale) de Spiriva Respimat (tiotrópio 5 µ g :469 doentes) versus placebo (315 doentes) em períodos com duração de 12 semanas, de dupla ocultação, aleatorizados; o segundo ensaio de referência de fase III incluiu também um período de extensão a longo prazo, aberto, até 12 meses. Nestes ensaios, todas as medicações respiratórias, exceto os anticolinérgicos, foram permitidas como tratamento concomitante, por exemplo, beta agonistas de longa duração de ação, mucolíticos e antibióticos.
Os efeitos na função pulmonar são apresentados na Tabela 3. Não foi observada melhoria significativa em parâmetros sintomáticos e no estado de saúde (exacerbações pelo
Questionário de sintomas sistémicos e respiratórios e qualidade de vida pelo Questionário de Fibrose Cística)
Tabela 3: Diferença média ajustada versus placebo para alterações absolutas desde a avaliação basal após 12 semanas
Fase II Fase III Todos os doentes (NSpiriva = 176, Nplacebo = 168) Todos os doentes (NSpiriva = 293, Nplacebo = 147) < 11 anos (NSpiriva = 95, Nplacebo = 47) < 12 anos (NSpiriva = 198, Nplacebo = 100) Média (95% IC) Valor de p Média (95% IC) Valor de p Média (95% IC) Média (95% CIC) FEV1AUC0-4h (%previsto)ª Alterações absolutas 3,,39 (1,,67, 5,,12) <0,001 1,64 (-0,27, 3,55) 0,092 -0,63 (-4,58, 3,32) 2,58 (0,50, 4,65) FEV1AUC0-4h (Litros) alterações absolutas 0,,09 (0,05, 0,14) <0,001 0,07 (0,02, 0,12) 0,010 0,01 (-0,07, 0,08) 0,10 (0,03, 0,17) FEV1 vale (%previsto)ª alterações absolutas 2,22 (0,38, 4,06) 0,018 1,40 -0,50, 3,30 0,150 -1,24 (-5,20, - 271) 2,56 (0,49, 4,62) FEV1 vale (Litros) alterações absolutas 0,06 (0,01, 0,11) 0,028 0,07 (0,02, 0,12) 0,012 -0,01 (-0,08, 0,06) 0,10 (0,03, 0,17) ª Endpoints coprimários
Todas as Reações Adversas a Medicamentos (RAM) observadas em ensaios com FC são conhecidos efeitos indesejáveis do tiotrópio (ver 4.8). Os acontecimentos adversos mais frequentemente observados durante o período de 12 semanas em dupla ocultação, considerados relacionados, foram tosse (4,1%) e boca seca (2,8%)
O número e percentagem de doentes que notificaram acontecimentos adversos (AA)
relevantes na fibrose cística, independentemente da relação, são apresentados na Tabela 4. Os sinais e sintomas considerados como manifestações de fibrose cística aumentaram
numericamente, embora não de forma estatisticamente significativa, com o tiotrópio, sobretudo em doentes com idade igual ou inferior a 11 anos.
Tabela 4: Percentagem de doentes com AA relevantes para a fibrose cística por grupo etário, durante 12 semanas de tratamento, independentemente da relação (Fase II e Fase III
agrupados) ≤11 anos ≥ 12 anos Nplacebo = 96 NSpiriva = 158 Nplacebo = 215 NSpiriva = 307 Dor abdominal 7,3 7,0 5,1 6,2 Obstipação 1,0 1,9 2,3 2,6
Síndrome obstrução intestinal distal
Aumento da expetoração 1,0 5,1 5,6 6,2
Exacerbações 10,4 14,6 18,6 17,9
* “Síndrome de obstrução intestinal distal” e “aumento de expetoração” são termos
preferenciais MedDRA. “Infeções do trato respiratório” é o termo MedDRA agrupado de alto nível. “Dor abdominal”, “Obstipação” e “Exacerbações” são conjuntos de termos
preferenciais MedDRA.
Trinta e quatro (10,9%) doentes aleatorizados para placebo e 56 (12,0%) doentes aleatorizados para Spiriva Respimat apresentaram um acontecimento adverso grave.
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos ensaios com Spiriva Respimat no subgrupo de doentes pediátricos com menos de 1 ano de idade.
5.2 Propriedades farmacocinéticas a) Introdução Geral
O brometo de tiotrópio é um composto nitrogenado quaternário aquiral, pouco solúvel em água. O brometo de tiotrópio está disponível sob a forma de solução para inalação, a qual é administrada pelo inalador Respimat. Aproximadamente 40% da dose inalada é depositada nos pulmões, o órgão alvo, sendo a restante quantidade depositada no trato gastrointestinal. Muitos dos dados de farmacocinética que se descrevem em seguida foram obtidos com doses superiores às recomendadas para terapêutica.
b) Características gerais da substância ativa após administração do medicamento
Absorção: Após a inalação da solução por voluntários jovens saudáveis, os dados relativos à excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistémica. Com base na estrutura química do composto (composto nitrogenado quaternário) e em experiências efetuadas in-vitro prevê-se que o brometo de tiotrópio seja fracamente absorvido no trato gastrointestinal (10-15%). As soluções orais de brometo de tiotrópio apresentam uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se prevê que os alimentos influenciem a absorção deste composto nitrogenado quaternário.
No estado estacionário, os picos dos níveis plasmáticos de brometo de tiotrópio em doentes com DPOC foram de 10,5-11,7 pg/ml quando determinados 10 minutos após a administração de uma dose de 5microgramas, libertada pelo inalador Respimat, tendo diminuído
rapidamente e seguindo o modelo multicompartimental. As concentrações plasmáticas no estado estacionário foram 1,49-1,68 pg/ml. O pico de 5,15 pg/ml dos níveis plasmáticos de brometo de tiotrópio em estado estacionário foi atingido 5 minutos após a administração da mesma dose a doentes asmáticos.
Distribuição: O fármaco apresenta um grau de ligação às proteínas plasmáticas de 72% e um volume de distribuição de 32L/kg. Desconhece-se a concentração local no pulmão, mas o modo de administração sugere a presença de concentrações substancialmente mais elevadas a nível pulmonar. Estudos efetuados no rato mostraram que o brometo de tiotrópio não
Biotransformação: O grau de biotransformação é reduzido. Tal é evidenciado perante a excreção urinária de 74% de substância inalterada depois da administração de uma dose por via intravenosa a voluntários jovens saudáveis. O éster brometo de tiotrópio é clivado de modo não enzimático no álcool (N-metilscopina) e no composto ácido (ácido
ditienilglicólico), que são inativos nos recetores muscarínicos. Experiências efetuadas in vitro com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que se dá a
metabolização de algum fármaco adicional (<20% da dose depois da administração por via intravenosa) por oxidação dependente do citocromo P450 (CYP) e subsequente conjugação do glutatião numa variedade de metabolitos de Fase II.
Estudos in-vitro em microssomas hepáticos demonstraram que a via enzimática pode ser inibida pelos inibidores CYP 2D6 (e 3A4), quinidina, cetoconazol e gestodeno. Por conseguinte, os CYP 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação de uma reduzida parte da dose. Mesmo em concentrações supraterapêuticas, o brometo de tiotrópio não inibe os CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A em microssomas hepáticos humanos.
Eliminação: A semivida de eliminação terminal do brometo de tiotrópio é de 5 a 6 dias após inalação em voluntários saudáveis e em doentes com DPOC. A semivida efetiva foi de 34 horas em doentes asmáticos. A depuração total foi de 880 ml/min após administração por via intravenosa em voluntários jovens saudáveis, com uma variabilidade interindividual de 22%. Quando administrado por via intravenosa, o brometo de tiotrópio é excretado
predominantemente na urina, sob a forma inalterada (74%). Após a inalação da solução, por voluntários saudáveis, a excreção urinária é de 20,1-29,4% da dose, sendo o restante,
essencialmente, fármaco não absorvido no intestino que é eliminado pelas fezes. Em doentes asmáticos, 11,9% (0,595 µg) da dose é excretada sob a forma inalterada na urina, num período de 24 horas após a dose em estado estacionário. A depuração renal do brometo de tiotrópio excede a depuração da creatinina, indicando secreção para a urina.
Linearidade/não linearidade: O brometo de tiotrópio apresenta uma farmacocinética linear no intervalo terapêutico após a administração por via intravenosa, após inalação de pó seco e após inalação de solução.
c) Características nos doentes
Doentes geriátricos: Conforme previsto para todos os fármacos com excreção
predominantemente renal, a idade avançada foi associada a uma redução da depuração renal de brometo de tiotrópio (326 ml/min em doentes com DPOC < 58 anos a 163 ml/min em doentes com DPOC > 70 anos) que pode ser explicada por uma redução da função renal. A excreção de brometo de tiotrópio na urina após inalação diminuiu de 14% (voluntários jovens saudáveis) para cerca de 7% (doentes com DPOC); no entanto, as concentrações plasmáticas não sofreram alterações significativas com o avançar da idade em doentes com DPOC,
quando comparadas com a variabilidade inter e intraindividual (aumento de 43% na AUC0-4h após inalação de pó seco). A exposição ao brometo de tiotrópio não revelou alterações
relacionadas com a idade em doentes asmáticos.
Doentes com insuficiência renal: À semelhança do que se verifica com todos os outros fármacos que sofrem excreção predominantemente renal, a insuficiência renal foi associada a um aumento das concentrações plasmáticas do fármaco e a uma redução da sua depuração renal, tanto após perfusão intravenosa como após inalação de pó seco. A insuficiência renal ligeira (CLCR 50-80 ml/min), que se observa frequentemente em doentes idosos, aumentou
ligeiramente as concentrações plasmáticas de brometo de tiotrópio (aumento de 39% na AUC0-4h após perfusão intravenosa). Em doentes com DPOC apresentando insuficiência renal moderada a grave (CLCR <50 ml/min), a administração de brometo de tiotrópio por via intravenosa resultou na duplicação das concentrações plasmáticas (aumento de 82% na AUC0-4h), facto que foi confirmado pelas concentrações plasmáticas registadas após a inalação de pó seco e também após a inalação da solução através do inalador Respimat. Em doentes asmáticos com insuficiência renal moderada (CLCR 50-80 ml/min), a administração de brometo de tiotrópio por inalação não resultou no aumento relevante da exposição, comparativamente a doentes com função renal normal.
Doentes com insuficiência hepática: Não se prevê que a insuficiência hepática exerça
qualquer influência significativa sobre a farmacocinética do brometo de tiotrópio. O brometo de tiotrópio é excretado predominante por via renal (74% em voluntários jovens saudáveis) e clivagem não enzimática simples do éster em compostos farmacologicamente inativos. Doentes pediátricos:
Não existiram doentes pediátricos no programa DPOC (ver 4.2). Os doentes pediátricos foram estudados como parte do programa clínico da FC, também abrangendo adultos.
Após a inalação de 5 µg de tiotrópio, o nível de tiotrópio no plasma, em doentes com FC, no estado estacionário 5 minutos pós-dose, foi de 10.1 pg / ml decrescendo depois rapidamente. A fração da dose disponível em doentes com FC <5 anos de idade que utilizaram a câmara expansora foi cerca de 3 a 4 vezes inferior à observada em doentes com FC de 5 ou mais anos. A exposição ao tiotrópio foi relacionada com o peso corporal em doentes com FC < 5 anos. d) Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica
Não existe uma relação direta entre a farmacocinética e a farmacodinâmica. 5.3 Dados de segurança pré-clínica
Muitos dos efeitos observados em estudos convencionais de segurança farmacológica,
toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva podem ser explicados pelas propriedades anticolinérgicas do brometo de tiotrópio. Em animais foram observados redução do consumo de alimentos, inibição do ganho de peso corporal, secura da boca e nariz, redução da produção de lágrima e saliva, midríase e aumento da frequência cardíaca. Outros efeitos relevantes observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram: irritação discreta do trato respiratório no rato e murganho, evidenciada por rinite e alterações epiteliais da cavidade nasal e laringe, e prostatite juntamente com depósitos proteináceos e litíase a nível vesical em ratos.
Em ratos jovens, expostos a partir de 7 dias após o nascimento até à maturidade sexual, as mesmas alterações farmacológicas diretas e indiretas foram observadas nos estudos de dose repetida, bem como a rinite. Não foi observada toxicidade sistémica assim como não foram observados efeitos toxicologicamente relevantes sobre os principais parâmetros de
desenvolvimento, traqueal, ou desenvolvimento de órgãos chave.
Só foi possível demonstrar a existência de efeitos prejudiciais relativamente à gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal, utilizando doses tóxicas
para a mãe. O brometo de tiotrópio não foi teratogénico no rato ou coelho. Num estudo geral sobre reprodução e fertilidade no rato, não houve indicação de qualquer efeito adverso na fertilidade ou performance de acasalamento, tanto nos progenitores tratados como nas suas ninhadas, em qualquer dose. Observaram-se alterações respiratórias (irritação) e urogenitais (prostatite) e toxicidade reprodutiva com níveis de exposição local ou sistémica superiores a cinco vezes o nível de exposição terapêutica. Os estudos de potencial carcinogénico e genotóxico não revelaram qualquer perigo para o ser humano.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Cloreto de benzalcónio Edetato dissódico Água purificada
Ácido clorídrico a 3,6% (para ajuste de pH) 6.2 Incompatibilidades
Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos.
Prazo de validade após primeira utilização: 3 meses. 6.4 Precauções especiais de conservação
Não congelar.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Tipo e material do recipiente em contacto com o medicamento:
A solução é colocada num cartucho de polietileno/ polipropileno com fecho de polipropileno selado por um anel de silicone. O cartucho é envolvido por um cilindro de alumínio.
Tamanhos de embalagem e dispositivos fornecidos:
Embalagem simples: 1 inalador Respimat e um cartucho com 60 nebulizações (30 doses terapêuticas);
Embalagem dupla: 2 embalagens simples, cada contendo 1 inalador Respimat e um cartucho com 60 nebulizações (30 doses terapêuticas);
Embalagem tripla: 3 embalagens simples, cada contendo 1 inalador Respimat e um cartucho com 60 nebulizações (30 doses terapêuticas);
Embalagem óctupla: 8 embalagens simples, cada contendo 1 inalador Respimat e um cartucho com 60 nebulizações (30 doses terapêuticas).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: 5114111 - Embalagem simples: 1 inalador Respimat e 1 cartucho.
Nº de registo: 5116009 - Embalagem dupla: 2 embalagens simples, cada contendo 1 inalador Respimat e 1 cartucho.
Nº de registo: 5116017 - Embalagem tripla: 3 embalagens simples, cada contendo 1 inalador Respimat e 1 cartucho.
Nº de registo: 5116025 - Embalagem óctupla: 8 embalagens simples, cada contendo 1 inalador Respimat e 1 cartucho.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 09 de junho de 2008 Data da última renovação: 08 de julho de 2013
