PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS CENTRO DE ESTUDOS AVANÇADOS E FORMAÇÃO INTEGRADA
ESPECIALIZAÇÃO EM FISIOTERAPIA PEDIÁTRICA E NEONATAL DA UTI À REABILITAÇÃO NEUROLÓGICA
Efeitos Adversos da Terapia com Óxido Nítrico Inalatório em Neonatologia Adverse Effects of Inhaled Nitric Oxide Therapy in Neonatology Neonatology
Amanda Barbosa Faria Couto1, Patrícia Pinheiro Souza2
1Fisioterapeuta Especialista em Fisioterapia Pediátrica e Neonatal pelo Centro de Estudos Avançados e Formação Integrada- CEAFI Pós Graduação, Brasília/ DF- Brasil.
2Fisioterapeuta Especialista em Neuropediatria pela Universidade Federal de São Carlos, MestrandaemDesenvolvimento Motor pela Universidade de Brasília.
RESUMO
INTRODUÇÃO:Nas últimas décadas houve uma otimização do uso do óxido nítrico inalatório nas patologias que evoluem com uma hipertensão pulmonar em pediatria e neonatologia, sendo que, há efeitos tóxicos pouco abordados e ainda desconhecidos. A toxicidade do óxido nítrico inalatórioinclui metahemoglobinemia, efeitos citotóxicos pulmonares, produção aumentada de dióxido de nitrogênio e alterações no sistema surfactante pulmonar. OBJETIVOS:Ressaltar o uso do óxido nítrico inalatório e suas aplicações clínicas, enfatizando seus efeitos adversos e toxicidade, para que a interpretação clínica seja mais cautelosa e que se possa evitar tais efeitos. MATERIAIS E MÉTODOS: O presente estudo baseou-se em um levantamento literário científico no período de 1997 até os dias atuais, tendo como fonte de pesquisa artigos nas bases de dados PUBMED, SCIELO e LILACS. Foram utilizadas também livros de Pediatria e Ventilação Mecânica. RESULTADOS:O óxido nítrico apresenta um papel dúbio, às vezes benéfico, outras vezes prejudicial ao organismo, conforme sua concentração e ou a depuração tecidual. O efeito rebote, o aumento da metahemoglobina e a formação de compostos como o peroxinitrito e dióxido de nitrogênio, são variáveis biológicas detectáveis durante seu uso; mas, sua escolha deve ser criteriosa,com aplicação de protocolos para a sua utilização e com acompanhamento rigoroso do quadro clínico apresentado. CONCLUSÃO: Há poucos estudos relacionados com a toxicidade do óxido nítrico inalatório em pediatria. Alguns estudos observaram efeitos clínicos relacionados com a retirada abrupta do gás, como a hipertensão pulmonar rebote. A utilização de protocolos foi citada em vários artigos como sendo imprescindível às unidades de terapia intensiva, já que o efeito da terapia depende do momento da sua introdução, para garantir sua eficácia na otimização da oxigenação. São indicadas dosagens de metahemoglobina antes, durante, e após a terapia, assim como também a cada aumento da dose de óxido nítrico inalatório. Recomenda-se mais pesquisas clínicas e resultados experimentais baseados em evidências para prevenir, tratar e reduzir os riscos associados a essa terapia. DESCRITORES: óxido nítrico inalatório e pediatria, cuidados intensivos, ventilação mecânica, hipertensão pulmonar.
ABSTRACT
INTRODUCTION: In the past decades,there has been an improvement in the use of inhaled nitric oxide, in the pathologies that evolve with a pulmonary hypertension in pediatrics and neonatology, and there is little discussed and toxic effects still unknown. The toxicity of inhaled nitric oxide include methaemoglobinaemia, pulmonary cytotoxic effects, increased production of nitrogen dioxide and changes in pulmonary surfactant system. OBJECTIVES: To describe the use of inhaled nitric oxide and its clinical applications, emphasizing its adverse effects and toxicity, so that the clinical interpretation is more cautious and that we can avoid such effects. MATERIALS AND METHODS: This study was based on a scientific literature survey from 1997 to the present day, and as a source of research articles in PUBMED, and LILACS SCIELO. They were also used books of Pediatrics and Mechanical Ventilation. RESULTS: Nitric oxide has a dubious role, sometimes beneficial, sometimes harmful to the body, as their concentration and or tissue clearance. The rebound effect, increasing and methemoglobin formation of compounds such as peroxynitrite and nitrogen dioxide are detectable biological variables during use; but your choice should be careful with application protocols for its use and strict monitoring of the clinical picture presented. CONCLUSION: There are few studies on the toxicity of inhaled nitric oxide in pediatrics. Some clinical studies have found effects associated with abrupt removal of the gas as rebound pulmonary hypertension. The use of protocols was cited in several articles as essential to intensive care units, since the effect of the therapy depends on the time of its introduction, to ensure its effectiveness in optimizing oxygenation. Methemoglobin dosages are indicated before, during, and after therapy, as well as each increasing dose of inhaled nitric oxide. It is recommended further clinical research and experimental results based on evidence to prevent, treat and reduce the risks associated with this therapy. KEY WORDS: inhaled nitric oxide and pediatrics, intensive care, mechanical ventilation, pulmonary hypertension.
INTRODUÇÃO
O óxido nítrico (NO) foi descrito pela primeira vez, em 1980, por Furchgott e Zawadski, e, em 1987, Palmer, Ferrige e Moncada o identificaram como fator relaxante derivado do endotélio, uma substância que atua na parede dos vasos sanguíneos provocando relaxamento endotelial e consequente dilatação1,2.
Atualmente, o NO constitui um dos mais importantes mediadores de processos intra e extracelulares, atuando como mensageiro (ou sinalizador inter e intracelular) e como toxina, atuando em inúmeros processos patológicos. Este radical livre, gasoso, inorgânico, incolor, que possui sete elétrons do nitrogênio e oito do oxigênio, tendo um elétron desemparelhado, possui meia-vida extremamente curta, de cerca de 6 a 10 segundos, sendo, então, por meio de reação com oxigênio, oxidado em dióxido de nitrogênio (NO2)2,3.
O NO2 é um gás altamente citotóxico que em solução aquosa é convertido em ácido nítrico e nitroso2. A toxicidade se faz presente particularmente em situações de estresse oxidativo, geração de intermediários do oxigênio e deficiência do sistema antioxidante. Além disso, pode formar complexos com metais, como por exemplo na sua ligação com a hemoglobina férrica, formando posteriormente a metahemoglobina. Quando há uma deficiência na enzima que catalisa (metahemoglobina redutase), como ocorre em neonatos, o efeito tóxico pode ser preocupante1,2,3.
Os nitratos orgânicos e a nitroglicerina são antigos conhecidos como tratamento das patologias coronarianas, como na Angina Pectoris, da insuficiência cardíaca congestiva, da hipertensão pulmonar e de outras patologias vasculares, por atuarem na musculatura lisa da parede endotelial dos vasos e promoverem o relaxamento destes. Posteriormente, vários pesquisadores concluíram que o NO era a molécula efetora comum a todos os nitro- vasodilatadores, que resultava na dilatação das artérias coronárias, estabelecendo assim a importância da molécula de NO, endógeno ou exógeno, no processo de relaxamento vascular4.
Por ser altamente solúvel, sua molécula endógena exerce efeitos parácrinos em diversos tecidos, como regulação do tono vasomotor, neurotransmissão, resposta imune e aderência de células inflamatórias à parede dos vasos5.O NO pode ser ofertado de forma exógena, pela inalação do gás, sendo denominado óxido nítrico inalatório (NOi), e sua atuação resulta na vasodilatação pulmonar seletiva5,6,7.
O efeito rebote, o aumento da metahemoglobina e a formação de compostos como o peroxinitrito e NO2 são variáveis biológicas detectáveis, altamente citotóxicas, que são produzidas durante a terapia com NOi. Essa revisão bibliográfica dará ênfase aos efeitos biológicos e tóxicos dessa terapia com o NOi, com o intuito de fornecer informações às equipes de terapia intensiva pediátricas, com uma linguagem clara, correlacionando fisiologia e indicações clínicas.
MATERIAIS E MÉTODOS
O presente estudo baseou-se em um levantamento literário científico no período de 1997 até os dias atuais, tendo como fonte de pesquisa livros e artigos nas bases de dados PUBMED, SCIELO e LILACS. As palavras chaves utilizadas foram: óxido nítrico inalatório e pediatria, cuidados intensivos, ventilação mecânica, hipertensão pulmonar.
Na busca inicial por meio de recursos próprios das bases de dados, foram excluídos estudos realizados com adultos, que não tenham sido publicados em inglês ou português (Etapa I). Após essa busca inicial, foi realizada avaliação baseada no título, resumo e palavra-chave, acrescentando-se o seguinte critério de inclusão: artigos baseados na aplicação clínica de NOi, considerações gerais sobre o NOi, protocolos de aplicação do oxido nítrico e ventilação mecânica protetora, e, como critério de exclusão, teses acadêmicas (Etapa II). A análise dos textos completos (Etapa III) foi realizada buscando entender a toxicidade do NOi nas diversas patologias pediátricas que decorrem com hipertensão pulmonar, nos diferentes órgãos sistêmicos, que sob ventilação mecânica invasiva, com condições mínimas de apresentar dados quantitativos. Os artigos de revisão incluídos, 26 no total, apresentaram pelo menos, um dos seguintes critérios de inclusão: foram identificadas fontes de estudos primários, o processo usado para selecionar estudos para avaliação detalhada foi relatado, e critérios para a avaliação da qualidade dos estudos foram detalhados. Foram excluídos 13 artigos durante essa pesquisa,10 por tratarem de patologias em adultos e não abordaram efeitos tóxicos da terapia, 3 por estarem na língua chinesa. Neste artigo, o estudo foi restringido aos efeitos e toxicidade do NOi administrado conjuntamente ao tratamento de patologias que decorrem de alterações pulmonares na pediatria, devido a amplitude do tema e sua alta complexidade.
RESULTADOS E DISCUSSÃO O óxido nítrico
O NO é produzido por várias células do organismo, sendo essencial em inúmeras funções orgânicas. Nos vasos sanguíneos, sua formação contínua pelas células endoteliais promove o relaxamento da musculatura lisa subjacente, produzindo vasodilatação. No sistema imune, macrófagos, quando estimulados, produzem grande quantidade de NO, que funciona como uma molécula Killer, destruindo células-alvo e microrganismos. O NO atua também em outros sistemas, tais com o sistema nervoso central, gastrointestinal, respiratório, cardíaco e genitourinário7.
A atuação do NO nos vasos sanguíneos é a mais estudada e quando mensageiro exerce funções diversas como: antitrombótico, proteção à isquemia, anti-aterosclerótico, inibição de
proliferação do músculo liso bem como antiadesivo plaquetário. O tônu vascular v é normalmente mantido por uma constante liberação de quantidades mínimas de NO, sempre que há um aumento do atrito exercido pelas células circulantes sobre a camada endotelial do vaso,resultando em uma discreta vasodilatação. Além disso a pressão sanguínea e o fluxo pulsátil contribuem para regular a liberação de NO em condições fisiológicas. Quando o organismo o reconhece como toxina, sua ação nos vasos sanguíneos será a indução do choque séptico, inflamação, extravasamento microvascular e até mesmo aterosclerose3,4,5,6,7.
No coração o NO mensageiro melhora a perfusão coronariana, antagoniza as contrações da musculatura lisa vascular e inibe a ativação plaquetária 2,3.
No sistema renal o NO mensageiro participa do feedback túbulo glomerular, e quando atua como toxina pode levar a glomerulonefrite, com infiltração leucocitária e aumento da permeabilidade vascular e consequente proteinúria.A maior parte do NOi é excretada na urina na forma de nitrato3,4.
No sistema nervoso central é um neurotransmissor com capacidade potencializadora, atuando na memória e no aprendizado, regulando o fluxo sanguíneo cerebral, a secreção neuroendócrina, o controle visual e olfativo. Devido suas características de alta difusibilidade, como já citado, o NO é capaz de penetrar no citoplasma celular diretamente, sem necessidade de receptores de membrana e, sendo assim não fica estocado, mas é sintetizado sob demanda, levando a respostas rápidas e precisas. E quando atua como toxina apresenta um alto poder de neurotoxicidade, relaciona-se com os sintomas de: hiperalgesia, enxaqueca e aumento da irritabilidade3,4.
O NO têm papel de mensageiro na glândula supra adrenal e no pâncreas na secreção endócrina e exócrina, e como toxina irá destruir as células ß que constituem 65-70% das células insulares em um pâncreas normal e formam as ilhotas de Langerhans8.
No intestino o NO mensageiro irá regular o fluxo sanguíneo, peristaltismo, secreção, exócrina, proteção da mucosa, antimicrobiano e antiparasitário. Seu efeito tóxico no intestino leva à dano na mucosa (hemorragia digestiva) e mutagênese3.
O NO também faz parte do arsenal de primeira defesa do organismo com ação antibactericida, antiparasitária e antiviral. Nestes casos, ele atua em concentrações maiores do que as de mensageiro, sendo tóxico aos microrganismos invasores. A produção dessa molécula tem um papel benéfico e um papel prejudicial na resposta imune do hospedeiro e no processo inflamatório. A resposta do hospedeiro à infecção ou a uma lesão envolve recrutamento de leucócitos e liberação de mediadores inflamatórios como o fator de necrose tumoral e as interleucinas9,10. Com isso o NO endógeno é ativado e sintetizado em altos níveis e formando o peroxinitrito, o qual pode provocar danos celulares, incluindo agregação plaquetária, coagulação intravascular disseminada, peroxidação lipídica e dano mitocondrial. Assim o NO atua como toxina conforme a concentração e o tecido em questão, devendo ainda ser considerada a capacidade de depuração tecidual2,3,4,7,9,10.
Atuação do NO sistema bronco-pulmonar
O NO produzido pelos pulmões (endógeno) mantém a pressão da artéria pulmonar baixa no repouso e durante o exercício, controla a distribuição do fluxo sanguíneo pulmonar, opõe-se à vasodilatação hipóxica pulmonar, e regula a resposta pulmonar a vasoconstrictores
endógenos e exógenos. O NO endógeno liberado pelos nervos pode controlar o tono broncomotor, enquanto que o liberado pelo epitélio brônquico pode diminuir a formação de edema submucoso2.
Uma vez absorvido pelo organismo, o NO (endógeno e o exógeno) passa pelo leito capilar pulmonar, onde se combina com a hemoglobina saturada de 60% a 100% de oxigênio. Nesta saturação de oxigênio, o gás liga-se, predominantemente, à oxihemoglobina, para produzir metahemoglobina e nitrato. O NO é rápida e especificamente inativado pela hemoglobina, já que sua meia-vida é curta, fazendo com que seu efeito vasodilatador fique restrito à vasculatura pulmonar e não haja efeitos sistêmicos2,3,4.
Além dos efeitos hemodinâmicos, o NOi pode exercer ações anti-inflamatórias e antitrombóticas generalizadas sobre leucócitos e plaquetas. Essas ações são dose dependentes, de forma que tanto o excesso, quanto a deficiência do gás, têm sido implicados na gênese ou na evolução de muitas doenças importantes. Em altas concentrações (mais que 80-100 partes por milhão) o NOi tem efeitos pró-inflamatórios e pró-oxidantes, aumentando a produção macrofágica de fator de necrose tumoral2,9,10,11. Em até 80 partes por milhão (ppm), o gás parece diminuir o número e atividade dos neutrófilos pulmonares. A dose de 50 ppm parece, também, reduzir a migração de neutrófilos no compartimento vascular para a via aérea e inibir a quimiotaxia. O NOi pode inibir diretamente a adesão neutrofílica às células endoteliais10,11.
Os efeitos do NOi na função dos macrófagos pulmonares são desconhecidos e representam o foco dos estudos atuais. Weinberger10 e colaboradores, realizaram um estudocom ratos expostos a NOi e, tiveram como resultado, um aumento expressivoda produção de NO2 e NO por macrófagos pulmonares. As alterações no equilíbrio desses mediadores no pulmão, logo após a inalação, podem provocar danos nos tecidos e/ou alterações no sistema imunológico.
Aplicações clínicas do óxido nítrico inalatório e forma de administração
O NOi é uma alternativa nos tratamentos de hipoxemia aguda e patologias que decorrem da hipertensão pulmonar em pediatria devido ao seu alto grau de seletividade à circulação pulmonar. Ele atua como um vasodilatador pulmonar potente e seletivo sem diminuir a resistência vascular sistêmica necessária para controle hemostático e hemodinâmico do organismo. No espaço intravascular, combina-se com hemoglobina para formar metahemoglobina, que impede a vasodilatação sistêmica2,3,4. NOi melhora a relação ventilação/perfusão por entrar em alvéolos não ventilados redirecionando o fluxo sangüíneo pulmonar através da dilatação adjacente das arteríolas pulmonares12. Vários estudos randomizados13,14,15,16 afirmam que o uso de NOi no tempo certo reduz de maneira significativa a necessidade de realizar Circulação por Membrana Extra-Corpórea (ECMO) para correção da hemodinâmica.
O NOi pode ser administrado durante ventilação convencional com pressão positiva ou na ventilação de alta frequência (VAF), tanto oscilatória, como de jato. Pode também ser usado em ventilação não invasiva com pronga nasal17,18,19. Geralmente esse gás é aplicado na ventilação pulmonar invasiva, é a forma mais segura e indicada. A administração por cânula nasal está ainda em estudo, principalmente como forma terapêutica de administração domiciliar para o tratamento da hipertensão pulmonar primária. A administração de NOi
segue protocolo estabelecido que deve ser aplicado sob rigorosa monitorização. Em síntese, uma fração inspirada de NOi é continuamente liberada, via fluxômetro, diretamente dentro do ramo inspiratório do circuito do ventilador, distalmente ao umidificador, a 30 centímetros do tubo traqueal. As concentrações de NOi e de NO2 são continuamente medidas por meio de sensor eletroquímico ou de quimiluminescência a partir de amostras de gás obtidas o mais perto possível do tubo traqueal17.
O alarme audiovisual do monitor de NOi deve ser mantido em um ppm acima da dose de NOi administrada e no nível máximo de NO2 de 3 ppm. Desta forma, torna-se necessário a intervenção do médico para definir valores em que ocorram uma interrupção do tratamento. Entretanto, ressalta-se que os limites de concentração de NO e NO2 são ajustados em fábrica para valores menores, respectivamente, 30 ppm e 4,0 ppm, com isso se a concentração dos gases for elevada será emitido um alarme visual e sonoro sem interromper o tratamento. O NO reage com o O2 do ar para formar o NO2, um gás extremamente tóxico com um nível máximo permitido em ambiente de trabalho de 4 ppm, conforme legislação brasileira. A velocidade de conversão é altamente dependente da concentração de NO, portanto, fontes de NO com altas concentrações devem ser evitadas, a concentração administrada ao paciente deve ser mantida tão baixa quanto a terapia permitir e o sistema de administração do gás deve misturar o NO rápida e eficaz para manter sua concentração ao nível terapêutico, onde a produção de NO2 ocorrerá em uma velocidade muito menor. Assim os valores de alarme devem ser estabelecidos com a equipe, para que os sinais sonoros não sejam ignorados, garantindo a dose adequada tanto de NOi e, controlar a formação de NO220.
A duração do tratamento com essa terapia é muito variável, podendo cursar em algumas horas ou até mesmo várias semanas6,10,12,13,28.A dose inicial ideal de NOi é de 20 ppm; entre 5 a 20 ppm a resposta é efetiva. Com o uso contínuo, ocorre sensibilização da circulação pulmonar, com risco de rebote da hipertensão pulmonar persistente quando é retirada a droga. Os autores recomendam o uso precoce de NOi, antes que altas concentrações de oxigênio sejam usadas ou que os parâmetros do ventilador estejam em níveis elevados. A exposição a 100% de oxigênio, mesmo por curtos períodos, pode causar disfunção vascular e redução na resposta ao NOi,bem como facilitar a formação de peroxinitritos, que são oxidantes potentes e altamente citotóxicos, causando danos às células pulmonares21.
Uma vez que o NOi foi iniciado, tentativas de desmamedevemser feitas a cada 12 a 24 horas , utilizando um protocolo objetivo e acompanhamento gasométrico com todas as medidas; assim como a resposta fisiológica à diminuição da dose, bem como a interrupçãodo NOi, devem ser criteriosamente analisadas. O NOi deve ser interrompido após um julgamento de 30 minutos se nenhum efeito benéfico ter sido documentado (ou seja, a melhoria na cianose, gradiente transpulmonar e / ou o débito cardíaco)22.
Usado em casos de insuficiência respiratória e hipertensão pulmonar, sua eficácia está comprovada e aprovada como terapia para neonatos, de termo ou acima de 34 semanas de idade gestacional, pela FDA (US Food and Drug Administration), a partir do ano 2000. Após sua introdução, houve redução nas indicações de ECMO nessa faixa etária 22,23.
A resposta aoNOi depende do momento de sua introdução. A exposição precoce ao gás, no curso da lesão pulmonar aguda, induzida por sepse, associa-se à redução da infiltração leucocitária e menor grau de lesão oxidativa pulmonar23,24.
O NO pode produzir diversas substâncias tóxicas. Na presença de oxigênio (O2) é oxidado em NO2, um gás altamente citotóxico, que em solução aquosa é convertido em ácido nítrico e nitroso. Têm observado, que grande parte da toxicidade do NO deve-se à formação do NO2 a partir de sua reação com o O2. Durante a terapia com NOi podemos evitar a inalação do NO2, utilizando determinadas concentrações de NO e O2,que levem a uma baixa taxa de conversão para NO2 (a velocidade de oxidação é dependente da concentração de O2 e do quadrado da concentração de NO). O NO2 produz dano pulmonar oxidativo, resultando na geração de radicais livres que podem oxidar aminoácidos e iniciar peroxidação lipídica na membrana celular. A lesão pulmonar é caracterizada por aumento da água extravascular pulmonar, extravasamento de eritrócitos, hiperplasia de pneumócitos do tipo II e acúmulo alveolar de fibrina, células polimorfonucleares e macrófagos2. Quando o NO é armazenado em cilindros com nitrogênio puro (N2), não há formação de NO27.
A reação do NO com a hemoglobina produz metahemoglobina. Níveis de metahemoglobina 2 % acima do total de hemoglobina podem prejudicar a liberação do oxigênio e piorar a hipóxia tecidual. Os níveis de metahemoglobina devem ser avaliados antes de começar a administração do gás, depois de uma hora e a qualquer aumento da dose. Após estabilização, a monitorização pode ser diária25. A metahemoglobina é a forma não funcional oxidada da hemoglobina na forma férrica (Fe+3). Isto aumenta a sua afinidade pela molécula de oxigênio ligado. Assim, além dametahemoglobina não se ligar ao oxigênio, ela desvia a curva de dissociação da hemoglobina parcialmente oxidada para a esquerda prejudicando também a liberação de oxigênio para os tecidos. O diagnóstico de metahemoglobinemia deve ser suspeitado, quando há cianose em pacientes que apresentam valores normais da pressão arterial de oxigênio na gasometria arterial. Classicamente há discordância entre os valores da oxigenação aferidos através da gasometria arterial e daoximetria de pulso, uma vez que este último método não é capaz de captar a hemoglobina na sua forma oxidada. Quando é atingido o nível tóxico, o NOi deve ser interrompido25.
O efeito rebote é a piora da oxigenação e a hipertensão pulmonar que ocorre após retirada abrupta do gás. Tal fenômeno se explica pelo fato de que, o NO exógeno, neste caso o NOi, pode diminuir a produção pulmonar endógena do gás. É fundamental elaborar protocolo para a retirada lenta do gás e evitar interrupção acidental ou falhas na administração, programando sistemas de reserva e de NOidurante períodos de desconexão com o ventilador14,17.
A literatura apresenta relatos cada vez mais frequentes sobre o uso do sildenafil (ViagraR) no tratamento da hipertensão pulmonar de diversas causas e, principalmente, a hipertensão arterial pulmonar idiopática. Seu uso para potencializar a ação do NOi e, facilitar sua retirada, tem sido usado com sucesso em esporádicos relatos de casos. O sildenafil é uma droga facilmente disponível, ativa por via oral e de custo baixo. A expectativa para o emprego do sildenafil em situações semelhantes é animadora26,27.
Como efeito colateral dessa terapia, também são descritas alterações na função plaquetária, o que pode levar a sangramentos, efeitos carcinogênicos, ou teratogênicos. A administração do NOi em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave e hipertensão pulmonar, deve ser extremamente cautelosa, pois a vasodilatação determina a elevação do fluxo sanguíneo pulmonar, podendo aumentar muito a pré-carga7. Com relação aos efeitos desconhecidos no pulmão imaturo, ainda faltam mais estudos que especifiquem e correlacionem o tempo da terapia com NOi7.
As interações clínicas com outras medicações utilizadas no tratamento da insuficiência respiratória não podem ser excluídas. O NOi tem sido administrado em conjunto com
dopamina, dobutamina, corticóides, surfactante e ventilação de alta frequência sem interações detectáveis2,24.
O uso dessa terapia NOi está contraindicado para recém-nascidos, com cardiopatias dependentes de shunt direito-esquerdo, e em presença de deficiência de metahemoglobinaredutase congênita ou adquirida5. Na cardiopatia congênita, onde há obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo, com interrupção do arco aórtico, da estenose crítica da aorta, da síndrome de hipoplasia do ventrículo esquerdo ou da disfunção ventricular esquerda severa são cardiopatias de contraindicação absoluta a esta terapia com NOi. Estes recém-nascidos são propensos a ter hipertensão pulmonar venosa devido as altas pressões atriais esquerdas e, sem correção da anormalidade subjacente, o uso de NOi pode agravar o edema pulmonar14,21
O uso em recém-nascidos com peso inferior à 750 gramas e, com idade gestacional inferior a 34 semanas, não é seguramente indicado. Os baixos níveis de atividade da enzima (guanilato ciclase solúvel), que é alvo do NO, durante a fase canalicular e início da fase sacular, são os prováveis responsáveis pela má resposta ao NOi observada nos neonatos extremos12,13,14,21. Outro estudo de meta análise concluiu que o uso precoce de NOi em recém-nascidos juntamente com a administração de surfactante exógeno, diminui o riscos de ECMO/morte, reduz a progressão da hipoxemia refratária do neonato e minimiza o tempo de internação hospitalar15. A terapia com o NOi é benéfica e, menos grave, na hipoxemia refratária moderada do neonato, dada por meio de suporte respiratório não-invasivo, com fração de oxigênio mais baixa, porém ainda requer investigação futura15. Há relatos de que altas doses podem piorar a função do surfactante no recém nascido, enquanto, que baixas doses podem melhorá-la e até mesmo aliviar o estresse oxidativo15,28,29.
A displasia broncopulmonar está associada com o aumento, a longo prazo, da morbidade respiratória. O NOi dado para reduzir morbidade nos prematuros extremos, não reduz a prevalência de displasia broncopulmonar e tem efeitos incertos sobre resultado a longo prazo. Há um estudo multicêntrico de Durrmeyer16 e colaboradores, ainda em andamento, com 696 crianças sobreviventes de um grupo de 792 no ínicio do estudo, todas prematuras de gestação de 29 semanas, apresenta como resultado que NOi à 5 ppm no início do curso da doença respiratória não está associado com mudanças nos resultados do desenvolvimento neurológico ou respiratório, ao longo de 2 anos de idade corrigido para prematuridade. Todas estas crianças ainda estão sendo avaliadas, até 7 anos de idade, quando então, serão realizadas avaliações adicionais. Esse artigo traz um estudo amplo e que pode elucidar grandes questões a respeito do uso de NOi nos prematuros extremos, por estar ainda em desenvolvimento, aguardaremos seus resultados conclusivos.Ensaios clínicos têm avaliado o seu papel na gestão de prematuros ≤34 semanas de idade gestacional , com resultados variados e inconstantes; portanto é recomendado o uso seguro em prematuros acima de 34 semanas de idade gestacional 16, 28,29.
Deve haver precaução com o uso de NOi em presença de anemia, trombocitopenia, leucopenia ou distúrbios de coagulação; em presença de edema pulmonar ou infecção pulmonar aguda; e nos pacientes com disfunção ventricular esquerda grave, os quais somente poderão receber o NOi em combinação com outros agentes que melhorem o desempenho
ventricular esquerdo 7.
De forma a proteger os profissionais de saúde expostos à inalação de NOi no ambiente da UTI, é necessária adequada ventilação, com livre circulação do ar, de forma a minimizar a
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Há tempo, o NO é estudado como a molécula endógena que interage em vários mecanismos celulares, com inúmeros aspectos importantes, relacionados não somente ao controle da musculatura lisa do endotélio vascular pulmonar, mas também, sendo um marcador celular importante em vários mecanismos biológicos. O enfoque principal deste trabalho de revisão bibliográfica foi o NOi ofertado na ventilação mecânica, invasiva ou não, aos pacientes pediátricos e os efeitos adversos oriundos dessa terapia.
Todos os efeitos adversos citados são facilmente detectados na análise clínica do hemograma, associando a algum exame de imagem, que elimine cardiopatias incompatíveis ao NOi. A aplicação correta, a dosagem utilizada deve ser criteriosamente monitorada, assim como o possível desmame deve evoluir com a regressão do quadro e melhora dos sintomas. É mais seguro e indicado, o uso do NOi na Hipertensão Pulmonar Persistente e nos casos de Insuficiência Respiratória, seja por sepse ou por outra patologia parenquimatosa associada. As crianças de escolha para receberem essa terapia são as crianças nascidas a termo e prematuros superior a uma idade gestacional de 34 semanas e, peso superior 750 gramas.
Prematuros extremos continuam sendo o enfoque principal de pesquisas, com resultados inconclusivos e, portanto, não se candidatam à essa terapia. Todos os artigos afirmaram a importância de um protocolo a ser estabelecido nas Unidades de Terapia Intensiva em Pediatria, sendo necessário excluir as condições que contraindiquem o uso do NOi na criança de escolha. Sugere-se então mais pesquisas dessa terapia com NOi em outras patologias para elucidar a evolução clínica, bem como o uso em prematuros extremos e seus custos/benefícios a curto e a longo prazo.
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Endereço para correspondência: Amanda B. F. Couto
QNL 12 Conj. H Casa 06, Taguatinga Norte Brasília –DF
CEP:72156-208
