This is a supplement to the manuscript entitled Intensive versus Moderate

This is a supplement to the manuscript entitled “Intensive versus Moderate

Alveolar Recruitment for Lung Protection After Cardiac Surgery: a

Randomized Clinical Trial” (Leme et al.)

4

This supplement includes: 5

1. the original protocol (page 2), 6

2. the final statistical analysis plan (page 22), and 7

3. the final protocol as published in the ClinicalTrials.gov (page 26). 8

Original version of the protocol

(as first submitted to the local independent Ethic Committee)

11 12

13

PROJETO DE PESQUISA CLÍNICA

Estudo comparativo entre duas estratégias de ventilação

28

mecânica, protetora e convencional, no pós-operatório imediato

29

de cirurgia cardíaca.

InCor-HCFMUSP

São Paulo -2008

Índice

53

Informações gerais

54

Título:

55

Estudo comparativo entre duas estratégias de ventilação mecânica, protetora e convencional, 56

no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca. 57

58

Pesquisador executante:

59

Dra Márcia Souza Volpe – Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica 60

Endereço: Rua Cristiano Viana, 463, apt. 153. Pinheiros – CEP:05411-000 61

62

Pesquisador responsável:

63

Dra Filomena Regina Barbosa Gomes Galas – Médica/ Assistente UTI cirúrgica 64

65

Co-pesquisadores - InCor

66

Alcino Costa Leme – Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica 67

Clarice Shiguemi Hashizume – Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica 68

Rafael de Moraes Ianotti – Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica 69

Dra Emília Nozawa – Fisioterapeuta/ Chefe UTI cirúrgica 70

Dra Maria Ignêz Z. Feltrim – Fisioterapeuta/ Diretora 71

Dra Ludhmila Abrahão Hajjar - Médica/ Assistente UTI cirúrgica 72

Dr Marcelo Britto Passos Amato - Médico 73

74

Setores envolvidos no estudo

75

Serviço de Fisioterapia – InCor 76

UTI Cirúrgica 77

79

1. Introdução

80

O manuseio cirúrgico do paciente submetido à cirurgia cardíaca assim como os 81

procedimentos realizados no pós-operatório (PO) vêm sendo estudados e aprimorados ao 82

longo dos últimos anos, contribuindo para a redução da morbidade e mortalidade destes 83

pacientes1_. 84

A atelectasia pulmonar representa um risco potencial de morbidade no pós-operatório, 85

sendo a sua incidência estimada entre 50 e 90% em pacientes adultos submetidos à anestesia 86

geral2,3. 87

A presença de colapso de tecido pulmonar provoca diminuição da capacidade residual 88

funcional com, conseqüente, aumento do shunt pulmonar, hipoxemia importante, diminuição 89

da complacência pulmonar e aumento do trabalho respiratório. 90

Múltiplos fatores são responsáveis pelo surgimento de atelectasias podendo ser 91

categoricamente divididos em três grupos: 1- compressão mecânica do parênquima pulmonar; 92

2- absorção do conteúdo gasoso alveolar; 3- disfunção do sistema surfactante4_. 93

A presença de hipoxemia em pacientes no PO de cirurgia cardíaca e com 94

comprometimento da função ventricular é considerada extremamente prejudicial, uma vez 95

que, alterações como acidose metabólica e aumento da freqüência cardíaca (esperadas em 96

uma situação de hipoxemia) deprimem o miocárdio e aumentam seu consumo de oxigênio5. 97

No entanto, recentemente Reis Miranda e colaboradores ressaltaram que os pacientes 98

no PO de cirurgia cardíaca apresentam um quadro de resposta inflamatória pulmonar muito 99

mais importante do que a simples presença de atelectasias6. Enquanto pacientes submetidos à 100

anestesia geral possuem uma diminuição de 25% de sua capacidade residual funcional (CRF), 101

pacientes submetidos a revascularização do miocárdio (RM) apresentam diminuição de até 102

50%. Os autores acreditam que este quadro de disfunção pulmonar importante seja resultado 103

de dois eventos nocivos aos pulmões: 1- o procedimento cirúrgico cardíaco (em associação 104

ou não à circulação extracorpórea) e 2- a estratégia de ventilação mecânica adotada. 105

O conceito de que a ventilação mecânica adotada desde o procedimento cirúrgico 106

cardíaco e durante o período de PO imediato possa ser responsável e/ou intensificar a injúria 107

pulmonar ainda é muito incipiente. 108

Já o conceito de lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica em pacientes com 109

lesão pulmonar aguda (LPA) e/ou SARA (Síndrome da Angústia Respiratória Aguda) está 110

bem solidificado há anos7. Com a constatação de que a ventilação mecânica pode aumentar 111

ou induzir lesão pulmonar nesses pacientes, contribuindo com o aumento da sua mortalidade, 112

surgiu o conceito da estratégia de ventilação mecânica protetora7-9_{. Atualmente, o principal} 113

objetivo da ventilação mecânica em pacientes com SARA/LPA é manter uma troca gasosa 114

aceitável sem causar lesão adicional aos pulmões. 115

Os principais elementos de uma estratégia de ventilação considerada protetora são a 116

limitação da distensão pulmonar (volumes correntes ≤ 6ml/Kg e delta de pressões ≤ 16 117

cmH2O) e a manutenção de um volume pulmonar expiratório final suficiente para evitar o 118

colapso alveolar e, assim, evitar a re-abertura alveolar a cada ciclo respiratório10. 119

Apesar do conceito e uso de estratégias protetoras no PO de cirurgia cardíaca ainda 120

serem recentes, alguns resultados interessantes já podem ser encontrados na literatura. 121

Em 2005, Zupancich e colaboradores mostraram que em pacientes no PO de RM uma 122

estratégia de ventilação mecânica protetora (baseada no uso de baixo volume corrente e altos 123

valores de PEEP [positive end expiratory pressure]) em comparação a uma estratégia com 124

altos volumes correntes e baixos valores de PEEP resultou em menores concentrações de 125

interleucina (IL)-6 e IL-8 no plasma e no lavado broncoalveolar11. Os autores concluíram que 126

a adoção de uma estratégia de ventilação protetora parece atenuar a resposta inflamatória 127

sistêmica e pulmonar em pacientes submetidos à RM. 128

Reis Miranda e colaboradores, em 2005, mostraram que o uso de uma estratégia 129

protetora em pacientes no PO de RM minimizou a redução da CRF em relação aos pacientes 130

submetidos à estratégia de ventilação convencional12. Além disso, nenhum dos pacientes 131

submetidos à estratégia protetora apresentou saturação de oxigênio em ar ambiente menor do 132

que 90% no terceiro dia de PO, enquanto que, no grupo submetido à estratégia convencional, 133

cerca de 40% dos pacientes apresentaram hipoxemia. 134

No InCor - HCFMUSP, a estratégia de ventilação mecânica adotada no PO imediato 135

de cirurgia cardíaca é estabelecida segundo uma rotina que foi instituída anos atrás. Condutas 136

com o objetivo de melhorar a troca gasosa, como, uso de valores mais altos de PEEP e/ou de 137

manobras de recutamento alveolar, são adotadas apenas após a constatação de hipoxemia por 138

meio de avaliação gasométrica13. Além disso, o conceito de proteger o tecido pulmonar da 139

lesão induzida pela ventilação mecânica é restrito a limitação do uso de altas pressões 140

inspiratórias nas vias aéreas, sem grandes preocupações com a adoção de estratégias que 141

possam minimizar a ocorrência de possíveis complicações pulmonares no pós-operatório. 142

Portanto, baseado nas evidências científicas atuais, faz-se necessário a realização de 143

um estudo que verifique se a adoção de uma estratégia de ventilação protetora no PO 144

imediato de cirurgia cardíaca resulta em menor incidência de complicações pulmonares, que 145

poderá implicar em menor tempo de internação em unidade de terapia intensiva e internação 146

hospitalar com, conseqüentemente, redução do ônus do tratamento. 147

148

149

2. Objetivos

150

Objetivo primário:

151

• Analisar o impacto de duas estratégias de ventilação mecânica, protetora e 152

convencional, em pacientes no PO imediato de cirurgia cardíaca sobre a 153

incidência de complicações pulmonares. 154

155

Objetivos secundários

156

• Comparar as duas estratégias em relação aos seus efeitos sobre mecânica 157

pulmonar, troca gasosa, disfunção do sistema surfactante e hemodinâmica. 158

• Identificar o impacto das duas estratégias sobre o tempo de internação em 159

unidade de terapia intensiva e hospitalar. 160

162

3. Plano de estudo

163

4.1 Local de estudo

164

Este estudo será realizado nas unidades de terapia intensiva cirúrgica do InCor – 165 HCFMUSP. 166 167 4.2 Amostra 168 • Critérios de inclusão 169

Pacientes no POI de RM, troca ou plástica de valva aórtica ou mitral, idade > 18 e < 170

80 anos, ausência de cirurgia cardíaca prévia e doença pulmonar prévia, fração de ejeção de 171

ventrículo esquerdo > 35%, CEC < 120 minutos, pressão de artéria pulmonar média < 35 172

mmHg, IMC < 35 Kg/m2, volemia ajustada (delta de pressão de pulso [dPP] < 13%, em ritmo 173

sinusal e sob sedação ou raising legs negativo) e relação PaO2/FiO2 < 250. 174

• Critérios de exclusão 175

Instabilidade hemodinâmica (PAM<60mmHg), necessidade de noradrenalina 176

>2μg/Kg/min, arritmias agudas, sangramento associado a instabilidade hemodinâmica, 177

necessidade de re-operação e/ou assistência circulatória mecânica, presença de fístula 178

broncopleural, pneumotórax e/ou drenos borbulhantes, suspeita de alteração neurológica. 179

180

4.3 Monitorização hemodinâmica e respiratória

181

Os pacientes serão monitorizados conforme rotina padrão da unidade. Os traçados 182

gráficos e valores numéricos das variáveis hemodinâmicas e a concentração expirada de CO2 183

(EtCO2) serão visualizados em um monitor digital (Dixtal). 184

As variáveis hemodinâmicas analisadas serão: freqüência cardíaca (FC), pressões 185

arteriais sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), obtidas por meio de um cateter 186

arterial invasivo, saturação periférica de oxigênio (SpO2) e pressão venosa central (PVC). 187

As variáveis respiratórias (freqüência respiratória [f], volume corrente exalado 188

[VCEX], pressão de platô [PPLATÔ], complacência do sistema respiratório [CSR], resistência das 189

vias aéreas [RVA] e presença de auto-PEEP) serão obtidas na tela do ventilador (Galileo Gold 190

- Hamilton). 191

O cálculo da dPP (variável estabelecida como critério de inclusão) será feito no 192

monitor Dixtal que possui uma ferramenta específica para sua realização14. No momento do 193

cálculo o VC ajustado no ventilador será aumentado para 10mL/Kg e a f mantida em 12 irpm. 194

Após o cálculo, o VC e a f serão reajustados nos valores iniciais. 195

196

4.4 Protocolo

197

Os pacientes serão inicialmente ventilados no modo assisto controlado com VC de 198

8mL/Kg (peso ideal), freqüência respiratória de 12 irpm, relação I:E de 1:2, pausa inspiratória 199

de 10%, PEEP de 5 cmH2O e FiO2 de 0,6. Após a devida monitorização será coletada uma 200

amostra sanguínea para gasometria arterial. Caso o paciente atenda aos critérios de inclusão 201

será realizada a randomização por sorteio (envelope fechado) para um dos dois grupos do 202

estudo. 203

204

• Obtenção da curva pressão/volume (curva P/V) 205

Após a randomização, os pacientes serão desconectados do ventilador por 10 206

segundos (homogeneização da história pulmonar). Em seguida será realizada uma curva P/V 207

do tipo fluxo contínuo, utlizando-se uma ferramenta do ventilador Galileo Gold, que atinge 208

uma pressão inspiratória máxima de 40 cmH2O e utiliza uma FiO2 1,0. 209

Ao término da curva P/V os pacientes serão ventilados de acordo com os parâmetros 210

iniciais por cinco minutos e, em seguida, serão ventilados de acordo com o grupo de estudo 211

sorteado. 212

Após 4 horas de ventilação do protocolo, uma segunda curva P/V será obtida. 213

Durante a obtenção das curvas P/V os pacientes não deverão apresentar comando 214

neural respiratório, portanto, se necessário, os pacientes serão sedados (fentanil 0,5 - 2μg//Kg 215

intravenoso em bolus) e curarizados (cisatracúrio 0,8 mg/Kg) por um curto período que não 216

prolongará o tempo de ventilação mecânica invasiva. 217 218 • Grupos do estudo: 219 1- Grupo protetor 220

Inicialmente será realizado o procedimento de aspiração endotraqueal e instalado um 221

sistema fechado de aspiração. Em seguida, os pacientes serão submetidos a uma manobra de 222

recrutamento alveolar (MRA) por dois minutos em pressão controlada com PEEP 30 cmH2O, 223

delta de pressão (diferença entre a pressão inspiratória e a PEEP) de 15 cmH2O, freqüência 224

respiratória de 15 irpm, FiO2 para manter a SpO2 > 92%. Após a manobra, os pacientes serão 225

ventilados por um período mínimo de quatro horas em pressão controlada (modo assisto 226

controlado), com uma pressão inspiratória (PI) necessária para garantir um VC exalado ≤ 227

6mL/Kg, respeitando um delta de pressão ≤ 16 cmH2O, PEEP 12 cmH2O, f para manter um 228

EtCO2 entre 35 e 40 mmHg e relação I:E de 1:2. 229

230

2- Grupo convencional 231

Inicialmente será realizado o procedimento de aspiração endotraqueal e instalado um 232

sistema fechado de aspiração. Em seguida, os pacientes serão submetidos a uma MRA 233

realizada na modalidade pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) que consistirá em 234

três insuflações sustentadas de 20 cmH2O, com duração de 30 segundos cada, com FiO2 a 235

0,6. Nos primeiros dois intervalos de cada manobra de 30 segundos, o ventilador será 236

convertido para a modalidade inicial com VC de 8 mL/Kg, com PEEP de 5 cmH2O, FiO2 de 237

0,6, f de 12 irpm, durante cinco ciclos. Após a terceira insuflação de 30 segundos, o 238

ventilador será convertido para a modalidade volume controlado (modo assisto controlado) 239

com VC de 8 mL/Kg, respeitando uma PPLATÔ < 32 cmH2O, f para manter um EtCO2 entre 35 240

e 40 mmHg, PEEP de 8 cmH2O, FiO2 para manter uma SpO2 ≥ 92%, relação I:E de 1:2, 241

pausa inspiratória de 10% e onda de fluxo decrescente por um período mínimo de quatro 242

horas. 243

244

• Considerações para ambos os grupos 245

O aumento da freqüência respiratória durante o período de quatro horas será limitado 246

até a detecção de auto-PEEP visualizado por meio da análise da curva de fluxo no tempo. 247

Caso ocorra desconexão acidental do ventilador os pacientes serão submetidos à nova 248

MRA de acordo com o seu grupo de estudo. 249

Durante o período de ventilação por quatro horas, caso o paciente apresente agitação 250

psicomotora ou assincronia com o ventilador caracterizada por freqüência respiratória > 30 251

irpm e/ou expiração forçada, será feito sedação intermitente (fentanil 0,5 - 2μg/Kg 252

intravenoso em bolus). 253

A FiO2 será reduzida até 0,4 de acordo com a oximetria de pulso tolerando-se uma 254

SpO2 ≥92%. 255

Após o período de quatro horas, os pacientes serão ventilados no modo ventilação 256

mandatória intermitente sincronizada (SIMV) com pressão suporte (PS) de 15 cmH2O e será 257

iniciado o desmame da ventilação mecânica conforme protocolo da instituição (anexo 1). 258

Assim que o paciente apresentar os critérios exigidos para interrupção da ventilação 259

invasiva será extubado e fará uso de oxigenoterapia para manter uma SpO2 ≥ 92%. 260

261

4.5 Coleta de dados

262

As variáveis hemodinâmicas (FC, PAS, PAD, PAM, PVC) e ventilatórias (CSR, RVA, 263

PPLATÔ, VCEX, f, EtCO2) serão coletadas no momento basal (pré randomização), nos 264

primeiros 15 e 30 minutos após a intervenção (tempo zero) e a cada uma hora após o tempo 265

zero até a extubação do paciente. 266

A gasometria arterial será analisada no momento basal, 15 minutos e 4 horas após o 267

início do período de ventilação do protocolo. 268

Durante a realização da MRA serão registrados os menores valores de PAM e PVC 269

atingidos e o tempo necessário para recuperação dos seus valores iniciais após a interrupção 270

da manobra. 271

A incidência de complicações pulmonares será avaliada de acordo com escala de 1 a 4 272

(por um investigador cego ao estudo) segundo a definição de Kroenke e colaboradores (anexo 273

2)15. A complicação pulmonar será considerada clinicamente significante quando apresentar 2 274

ou mais itens de grau 2 ou 1 item dos graus 3 ou 4, conforme estudo de Hulzebos e 275

colaborades que a utilizaram para caracterizar a incidência de complicações pulmonares no 276

PO de RM16. 277

Os dados de radiografia de tórax (analisada por um investigador cego ao estudo), 278

SpO2 em ar ambiente, intensidade de dor na ferida operatória (avaliada utilizando-se escala 279

analógica visual), necessidade de uso de ventilação não invasiva, exercícios com pressão 280

positiva e o número de sessões de fisioterapia realizados serão registrados durante os cinco 281

primeiros dias de pós-operatório. Esses dados complementarão a análise para o levantamento 282

de incidência de complicações pulmonares. 283

Serão registrados o tempo de ventilação mecânica invasiva, de internação em unidade 284

de terapia intensiva e de internação hospitalar. 285

286 287

4.6 Fluxograma do protocolo: seqüência de eventos e coleta de dados.

289 290 291 4.7 Método estatístico 292 • Tamanho da amostra 293

Considerando-se uma incidência de 30% de complicações pulmonares no PO de 294

cirurgia cardíaca e uma diferença entre os grupos do estudo de 15% para alcançar um poder 295

estatístico de 90% e assumindo como significativo um α < 0,05 o tamanho da amostra 296

necessária será de 322 pacientes. 297

Uma análise interina será realizada quando estiverem incluídos 160 pacientes, ou seja, 298 50% da amostra. 299 300 • Análise estatística 301

A análise estatística será realizada utilizando-se o programa SPSS. Os dados serão 302

expressos em média e desvio padrão. As variáveis dos dois grupos serão comparadas por 303

meio do Teste T de Student ou Mann-Whitney no caso de distribuição não paramétrica. As 304

variáveis funcionais serão avaliadas entre si ao longo do tempo pelo teste de Análise de 305

Variância (ANOVA) two-way para medidas repetidas ou de Kruskal Wallis (distribuição não 306

paramétrica). O nível de significância será fixado em 0,05. A duração da internação UTI/ 307

hospitalar será analisada com a curva de Kaplan-Meyer e Log-Rank tests. 308

4.8 Riscos envolvidos

310

A nova estratégia de ventilação mecânica proposta, intitulada de protetora, para o PO 311

imediato de cirurgia cardíaca oferece riscos mínimos ao paciente. 312

A literatura sobre uso de manobras de recrutamento alveolar e valores moderados de 313

PEEP em pacientes no pós-operatório e com lesão pulmonar aguda é extensa. Embora 314

existam resultados contraditórios em relação aos seus benefícios, atualmente recomenda-se o 315

uso de estratégias para minimizar o colapso alveolar desde o intra-operatório17. 316

Além disso, o uso de manobras de recrutamento alveolar e valores moderados de 317

PEEP são adotados freqüentemente no InCor sem prejuízos aos pacientes13,18. 318

Embora a nova manobra de recrutamento proposta seja distinta da manobra realizada 319

atualmente (pressão controlada versus CPAP, respectivamente) existem estudos mostrando 320

que o recrutamento realizado em pressão controlada resulta em menor repercussão 321

hemodinâmica do que o realizado em CPAP, o que contribui para justificar a segurança do 322 estudo proposto19. 323 324 4.9 Orçamento 325

Os exames laboratoriais e complementares fazem parte da rotina de pós-operatório da 326

instituição não implicando em custos adicionais. 327

Não serão necessárias a contratação de recursos humanos e a aquisição de materiais 328

permanentes ou de consumo para a realização deste projeto de pesquisa. 329

330 331

4. Referências bibliográficas

332

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Anesth Analg 2007;104:384 –90. 391

Anexo 1 – Fluxograma de desmame da ventilação mecânica

393 394

395 396

Anexo 2. Definição de complicações pulmonares no pós-operatório (adaptado de Kroenke e 397

colaboradores)15_. 398

399

Definição de complicações pulmonares no pós-operatório Grau 1

Tosse seca

Microatelectasias: achados pulmonares anormais e T > 37,5°C sem outra causa documentada; radiografia de tórax normal ou indisponível

Dispnéia sem causa documentada Grau 2

Tosse produtiva sem causa documentada

Broncoespasmo que resulte em mudança na terapia

Hipoxemia: gradiente alvéolo arterial > 29 e dispnéia ou sibilos

Atelectasias: confirmada pela radiografia de tórax e T > 37,5°C ou achados pulmonares anormais Hipercarbia transitória necessitando de intervenção

Reação adversa a medicação pulmonar Grau 3

Derrame pleural com necessidade de toracentese

Suspeita de pneumonia: evidência radiológica sem confirmação bacteriológica

Pneumonia confirmada: evidência radiológica com confirmação do organismo patológico (cultura ou Gram stain)

Pneumotórax

Re-intubação resultando em um período de ventilação < 48 horas Grau 4

Insuficiência ventilatória: ventilação no PO imediato ou re-intubação com um período de ventilação > 48 horas

Statistical Analysis Plan

(This is the final version of the statistical analysis plan after changes in the original one

404

described in section 4.7, page 14, written in Portuguese.)

Primary Outcome and Analyses

406

• Severity of pulmonary complications in the post-operative period. 407

Participants will be followed for the duration of hospital stay, an expected average 408

stay of 12 days after surgery. Severity of pulmonary complications will be analyzed using a 409

score of pulmonary complications adapted from previous publications 1,2, with 5 degrees, 410

where the higher one means death before hospital discharge, and degree (4) means the need 411

of mechanical ventilation for more than 48 hours after surgery, or after reintubation. The 412

comparison will use this ordinal variable, representing the highest score achieved during the 413

post-operative period. The comparison between arms will be made through ordinal regression 414

and Mann-Whitney U test. 415

416

Power and Sample Size

417

The study was designed to have 90% power to detect a difference in the incidence of 418

major pulmonary complications between the Moderate-RS (expected incidence of 30% 1,3) 419

and Intensive-RS (expected incidence of 15%), at a two-sided alpha error of 5%. This 420

generated the sample size of 322 patients, rounded to 320. 421

422

Interim Analyses

423

An independent data and safety monitoring committee will perform an interim 424

analysis after enrollment of 50% of patients (N=160). The analysis was designed to assess 425

safety, by considering two secondary outcomes: hospital mortality and barotrauma incidence. 426

The significance level planned for this safety analysis is P=0.01, for any of secondary 427

outcomes Regarding the main outcome, there was no stopping rule for efficacy or futility. 428

Thus, if there was no side effects, they trial has to be completed, and the final analysis will 429

not be adjusted for multiplicity, keeping the overall significance level of P=0.05. 430

Pre-specified Secondary Outcomes and Analysis

432

• Length of ICU stay - defined as the time from the day of surgery up to ICU discharge, 433

an expected average of 6 days, and maximum censoring at day 28 after surgery. 434

Length of ICU stay will be analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-Rank test), 435

where the time to event will be the time of discharge from the ICU. The censoring 436

will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the ICU will be censored 437

as not discharged from ICU at day 28. 438

• Length of hospital stay – defined as time from the day of surgery up to Hospital 439

discharge, an expected average of 12 days, and maximum censoring at day 28 after 440

surgery. 441

Length of hospital stay will be analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-Rank 442

test), where the time to event is the time of discharge from the Hospital. The 443

censoring will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the Hospital 444

will be censored as not discharged from Hospital at day 28. 445

• Incidence of barotrauma – analyzed during five days after surgery and confirmed by 446

X-ray. It will be tested with Chi-Squred or Fisher exact test. 447

• Hospital mortality - analyzed from the day of surgery up to Hospital discharge or 448

hospital death, with no maximum censoring. 449

Hospital mortality will be tested with logistic regression or Chi-Squared test. 450

451

Exploratory Analysis

452

Baseline characteristics, follow-up of physiological variables and clinical outcomes 453

will be compared on an intention-to-treat basis according to randomized study strategy. 454

Continuous variables will be compared using t-tests or repeated measures ANOVA, looking 455

for interactions between strategy and time (All patients are planned to have a common and 456

standardized baseline assessment, before changing ventilator settings. This reference will be 457

the first level for the time-factor used in the two-way ANOVA). Categorical variables will be 458

compared using Fisher’s exact test or likelihood-ratio tests. Adjustments for multiplicity of 459

comparisons (Bonferroni) are planned to be applied for the post-hoc secondary outcomes, but 460

not for the primary outcome or for the pre-specified secondary outcomes. 461

A two-sided P-value <0.05 will be considered significant for all outcomes analyzed, 462

including those submitted to multiplicity correction. The statistical analysis will be performed 463

using SPSS version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). 464

Final protocol as published in the ClinicalTrials.gov

(Protocol modifications were: 1) tidal volume in the control arm was reduced from 8 to

467

6 ml/kg/ibw, and 2) PEEP in the experimental arm was increased from 12 to 13 cmH2O)

468 469

Intensive Alveolar Recruitment Protocol After Cardiac Surgery

471

Sponsor: University of São Paulo, São Paulo, Brazil

472

Collaborator: InCor – Heart Institute, São Paulo, Brazil

473

Clinical Trials.gov identifier: NCT01502332

474

Published on December, 2011

475 476

Official Title: Comparison of Two Protective Mechanical Ventilation Strategies After

477

Cardiac Surgery: Aggressive Versus Moderate Alveolar Recruitment Strategies 478

479

Purpose

480

The purpose of this study is to evaluate prospectively the impact of two protective 481

mechanical ventilation strategies, both using low-tidal volume ventilation (6 mL/kg/ibw) 482

after cardiac surgery. The study will select patients presenting signals of deficient gas 483

exchange (PaO2/FIO2 < 250 at a PEEP of 5 cmH2O) in the immediate post-operative period. 484

An aggressive alveolar recruitment protocol applying opening pressures of 45 cmH2O, 485

followed by ventilation with PEEP = 13 cmH2O, will be compared to the standard alveolar 486

recruitment protocol of the institution, where an opening pressure of 20 cmH2O in the 487

airways is followed by ventilation with PEEP = 8 cmH2O. After a stabilizing period of four 488

hours of controlled mechanical ventilation, the patients will follow the routine weaning 489

protocol and physiotherapy protocol of the institution. 490

491

Background and Study Hypothesis

The postoperative period of cardiac surgery is associated with the development of 493

pulmonary complications 1. Functional residual capacity can be reduced up to 50% and 494

pulmonary volumes may be decreased until three months after surgery 4. 495

Lung injury is the result of pulmonary inflammation (activated by cardiopulmonary 496

bypass, the surgical procedure itself and ischemia-reperfusion injury), the adopted 497

mechanical ventilation strategy and a consequence of previous cardiac and/or pulmonary 498

dysfunction 5,6. 499

The use of protective mechanical ventilation strategies with low tidal volumes since 500

the immediate postoperative period, or since the operating room, has been shown to attenuate 501

and prevent lung injury in previous studies with high-risk patients 4,6,7. 502

A more complex topic, however, has been the proof of the additional benefit of 503

alveolar recruitment maneuvers during the brief period of mechanical ventilation after 504

surgery. While the experimental evidence suggests that the use of an open lung approach 505

could minimize the shearing forces in the lung parenchyma, enhancing the protection 506

afforded by low tidal volume ventilation 8-10_{, innumerous concerns about the hemodynamic} 507

side effects, and the possibility of barotrauma have prevented the routine use of intensive 508

alveolar recruitment protocols 11,12_{. Another matter of concern is the net efficacy of a} 509

recruitment maneuver applied in the post-operative period, instead of the intra-operative 510

period 4_. 511

Thus, this study will compare the impact of two protective mechanical ventilation 512

strategies, both using low-tidal volume ventilation (6 mL/kg/ibw) after cardiac surgery, in a 513

selective population of patients presenting signals of deficient gas exchange (PaO2/FIO2 < 514

250 at a PEEP of 5 cmH2O) in the immediate post-operative period. In a previous study at 515

this institution, this subgroup of patients was shown to be at higher risks of postoperative 516

pulmonary complications (ref?). During the short period of controlled mechanical ventilation 517

after the patient arrival from the operating theater, an aggressive alveolar recruitment 518

protocol applying opening pressures of 45 cmH2O, followed by ventilation with PEEP = 13 519

cmH2O, will be compared to the standard alveolar recruitment protocol of the institution, 520

where an opening pressure of 30 cmH2O in the airways is followed by ventilation with PEEP 521

= 8 cmH2O. After a stabilizing period of four hours of controlled mechanical ventilation, the 522

patients will follow the routine weaning protocol and physiotherapy protocol of the institution 523

The study hypothesis is that the aggressive alveolar recruitment strategy might help in 524

the reversal of collapse created during the surgery and short term mechanical ventilation 525

during anesthesia and patient transportation. Previous studies have shown that this effect may 526

extend to the post-extubation period, impairing lung function for a few days. 527

Thus, we will test if the effect of an aggressive alveolar recruitment protocol will be 528

translated in a better lung compliance, better gas exchange, and fewer pulmonary 529

complications in the post-operative periods (this latter is going to be our primary outcome). 530

Analysis of the length of stay will be also scrutinized, consisting in our secondary outcome. 531

All hemodynamic complications will be reported, since we can also anticipate that events of 532

hemodynamic impairment may be more frequent in the aggressive recruitment arm, 533

eventually obscuring the expected benefits. 534

535

Methods/ Design

536

This is a prospective single-center open randomized controlled trial comparing 537

moderate to aggressive alveolar recruitment strategies after cardiac surgery. 538

539

Eligibility criteria

540

Inclusion Criteria: only patients meeting all criteria may be included 541

• Immediate postoperative period of myocardial revascularization and/or heart valve 542

surgery (aortic and/or mitral) 543

• Age > 18 years and < 80 years 544

• No previous pulmonary disease 545

• Left ventricular ejection fraction > 35% 546

• Body mass index < 40 kg/m2 547

• Oxygen index (PaO2/FiO2) < 250 548

• Corrected volemic status (negative raising legs mean arterial pressure [MAP] 549

variation < 10%) 550

• Written inform consent 551 552 Exclusion Criteria: 553 • MAP < 60mmHg 554 • Noradrenaline > 2 micrograms/Kg/min 555 • Acute arrhythmias 556

• Blooding associated to hemodynamic instability 557

• Need of re-surgery and/or mechanical circulatory assistance 558

• Suspicion of neurological alteration 559

• Chest tube with persistent air leak 560

561

Randomization and study treatment

562

All postoperative patients will be admitted to the intensive care unit (ICU) and will be 563

ventilated with volume-controlled ventilation, VT=6 ml/Kg/pbw, FiO2 of 60% and PEEP of 5 564

cmH2O. After confirming all entry criteria, patients will be randomly assigned, in a 1:1 ratio, 565

to one of two treatment arms. 566

• Experimental arm: Intensive Alveolar Recruitment Group 567

Recruitment with opening pressures of 45 cmH2O in the airways, followed by 568

ventilation with PEEP = 13 cmH2O, during 4 hours of protective mechanical ventilation with 569

VT = 6 mL/kg/ibw. 570

• Active comparator arm: Moderate Alveolar Recruitment 571

Recruitment with opening pressures of 20 cmH2O in the airways, followed by 572

ventilation with PEEP = 8 cmH2O, during 4 hours of protective mechanical ventilation with 573

VT = 6 mL/kg/ibw. 574

After a stabilizing period of four hours of controlled mechanical ventilation, the 575

patients will follow the routine weaning protocol and physiotherapy protocol of the 576

institution. 577

578

Primary Outcome Measures

579

• Severity of pulmonary complications in the post-operative period 580

[Time Frame: Participants will be followed for the duration of hospital stay, an 581

expected average stay of 12 days after surgery]. Score of pulmonary 582

complications adapted from previous publications 1,2, with 5 degrees, where the 583

higher one means death before hospital discharge, and degree (4) means the need 584

of mechanical ventilation for more than 48 hours after surgery or after 585

reintubation. The comparison will use this ordinal variable, representing the 586

highest score achieved during the post-operative period. The comparison between 587

arms will be made through the Mann-Whitney U test. 588

589

Secondary Outcome Measures

• Length of ICU stay [Time Frame: From the day of surgery up to ICU discharge, an 591

expected average of 6 days, and maximum censoring at day 28 after surgery] Days 592

since surgery until ICU discharge, analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-Rank 593

test), where the time to event is the time of discharge from the ICU. The censoring 594

will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the ICU will be censored 595

as not discharged from ICU at day 28. 596

• Length of hospital stay [Time Frame: From the day of surgery up to Hospital 597

discharge, an expected average of 12 days, and maximum censoring at day 28 after 598

surgery] Days since surgery until Hospital discharge, analyzed through Kaplan-Meyer 599

curves (log-Rank test), where the time to event is the time of discharge from the 600

Hospital. The censoring will be performed at 28 days. Patients dying before leaving 601

the Hospital will be censored as not discharged from Hospital at day 28. 602

• Incidence of barotrauma [Time Frame: Five days after surgery] Confirmed by X-ray. 603

Test with logistic regression. 604

• Hospital mortality [Time Frame: From the day of surgery up to Hospital discharge or 605

death, an expected average of 12 days, with no maximum censoring] Deaths occurred 606

during hospital stay, tested with logistic regression. 607

608

Estimated Enrollment

609

The study was designed to have 90% power to detect a difference in the incidence of 610

major pulmonary complications between the Moderate (expected incidence of 30%) and 611

Intensive arm (expected incidence of 15%), at a two-sided alpha error of 5%. This generated 612

the sample size of 322 patients, rounded to 320. 613

615

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616 617

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