Departamento de Química
SÍNTESE DE 3-ARILCUMARINAS POR ARILAÇÃO FOTOREDOX COM [Ru(bpy)3]2+
Aluno: Yanne Szirovicza Chagas Lopes Orientador: Camilla Djenne Buarque
Introdução
A catálise fotoredox refere-se à ocorrência da transferência de elétrons fo-toinduzidos em reações de redução e oxidação, onde o fotocatalisador excitado pela luz é capaz de doar ou receber elétrons, promovendo assim reações de oxirredução. Essa descoberta permitiu a formação de ligações não tradicionais em reações orgânicas1. Os fotocatalisadores usualmente utilizados são com-postos organometálicos, e geralmente são os polipiridínicos de rutênio como o Ru(bpy)3+2 (Figura 1) e irídio2.
Figura 1: Complexo polipiridínico de rutênio
Em 1984 foi observado o uso destes complexos na síntese do ácido fenantreno-9-carboxílico através da reação de Pshorr catalisada por Ru(bpy)3+2 mediada por luz visível (Esquema 1)3. Enfim, a busca por novas aplicações de catá-lise fotoredox tornou-se um dos principais focos de obtenção de metodologias inovadoras na síntese orgânica4
Os complexos metálicos de Ru+2 possuem o sistema d6 e ligantes polipiridí-nios com orbitais aceptores π*. Quando ocorre a excitação pela luz, a absorção de um fóton na região do visível é o que ocasiona a transferência de elétron do orbital dπ do metal para o orbital π* do ligante polipiridínico, levando ao estado excitado (Esquema 2)5.
A ativação da molécula orgânica ocorre no processo de transferência de carga metal-ligante, onde ocorre a oxidação e redução do metal e ligante respectiva-mente (Figura 2).
Figura 2: Processo MLCT
elétron nos orbitais t2g. Nesses casos o estado de oxidação do rutênio é alterado e o composto retorna ao seu estado fundamental (Figura 3).
Figura 3: Oxidação e redução do complexo excitado
A formação de ligações C-C sp2 são de grande importância na química or-gânica. Uma das maneiras de realizar arilações é a reação de Meerwein, onde ocorre o acoplamento entre um sal de diazônio catalisado por cobre e compos-tos insaturados. A variação deste método é conhecida como Reação de Pschorr (Esquema 3), onde o mecanismo radicalar é discutido para esses dois casos por oxidação de cobre(I) em cobre(II).6
Porém, esta reação apresentada acima apresenta desvantagens, dentre as quais podem-se citar o baixo rendimento e a formação de produtos secundá-rios. Outro método para a obtenção de radicais aril é por meio da fotoindução (Esquema 4), que possibilita iniciar transformações orgânicas com alta seleti-vidade, como demostrado por MacMillan. Esses radicais arílicos se ligam a ligações C=C via mecanismo de transferência de um elétron (SET)(Figura 7)7.
Nesse trabalho, escolheu-se utilizar esse tipo de catálise para obtenção de arilcumarinas substituídas de interesse farmacológico. Elas são fortes candi-datos a fármacos aintivirais, uma vez que elas apresentam duas importantes características estruturais que conferem atividade farmacológica não somente antiviral, como também antioxidante, antimicrobiana e antitumoral: o anel aro-mático, capaz de promover interações hidrofóbicas, como interação π - π, e o grupo lactona, cujos dois átomos de oxigênio são capazes de realizar ligações de hidrogênio com receptores e enzimas.8 Na Figura 4 são apresentados dois exemplos de 3-arilcumarinas com potencial ação anti-HIV9.
Figura 4: 3-arilcumarinas candidatas a fármacos
As atividades imunológicas apresentada por elas, estão relacionadas também a inibição da monoamina oxidase (MAO) e propriedades antimicrobiano, anti-tumoral, anti-diabéticas, antiviral (Figura 5) e antioxidantes10.
Objetivo
O principal objetivo desse projeto foi realizar a síntese de 3-arilcumarinas através de arilações fotoredox de cumarinas com o fotocatalisador [Ru(bpy)3]2+, visando a aplicação como antivirais e na posterior síntese de cumestanos e aza-cumestanos.
Metodologia
Para as reações de arilação fotorredox, foram preparados sais de diazônio e cumarina substituídas.
A 6-nitrocumarina 2 foi obtida pela nitração da cumarina 1 com uma so-lução sulfonítrica. Em seguida foi realizada a redução do produto nitrato 2 com hidrazina 24% catalisada por Ni Raney , dando origem a 6-aminocumarina 3.(Esquema 5)
Foi preparado também a partir da 7-hidroxicumarina ou umbeliferona 4 ob-tida comercialmente. Através de uma reação de metilação com iodeto de metila, dando origem a 7-metóxicumarina 5 (Esquema 6)
O sal de diazônio foi obtido a partir da diazotização da anilina comercial através de NaNO2 e HBF4 , para obter o composto 6 estável e de fácil armaze-namento. As reações de arilação (Esquema 7) entre sal de diazônio 6 e cumarina
7 foram realizada empregando o complexo [Ru(bpy)3(PF6)2 como fotocatali-sador , em condições anidras e sob irradiação de luz azul por excitação do Ru. Antes da realização desta reação foi necessário flambar o vial, onde foi feito a reação, para garantir que o sistema estaria seco e esta foi realizada m atmosfera modificada.
Obteve-se também a arilação da cumarina 7 comercial com o sal de diazônio 9 comercial gerando o produto 10 , utilizado o fotocatalisador de [Ru(bpy)3]2+, em condições anidras sob irradiação de luz azul por excitação de Ru (Esquema 8). Antes da realização desta reação foi necessário flambar o vial, onde foi feito a reação, para garantir que o sistema estava seco e esta reação foi feita em atmosfera modificada.
A obtenção dos azacumestanos 9 foi planejada em uma rota de duas etapas empregando a catálise fotorredox para a obtenção da ligação C-C (Esquema 9) . Onde a etapa final envolve a ciclização redutiva via reação de Candogan-Sundberg, onde finalmente será obtido os azacumestanos 11.
Posteriormente foi preparado duas 2-nitroanilinas (Esquema 10) substituídas para futuramente fazer sais de diazônio e realizar a arilação. A primeira foi feita a partir da nitração da p-toluidina 12a e segunda da nitração da p-anisidina 12b.
Resultados Parciais
Primeiramente foi realizado a síntese do sal de diazônio 6 (Esquema 11) a partir da anilina 13, disponível comercialmente. Este sal foi de fácil preparo, após o tempo de reação terminar havia um sólido formando, porém este sólido continha impurezas, sendo assim este foi dissolvido em acetona e depois re-cristalizado em éter. Foi obtido um produto sólido de coloração cinza tendo o rendimento de 75%.
Foi feito também a síntese do sal de diazônio 9 com a anilina comercial 13, sendo o produto 9 um sólido branco onde foi obtido um rendimento de 85% (Esquema 12). O sólido obtido após o tempo reacional foi dissolvido em acetona e posteriormente foi recristalizado em éter.
O sal de diazônio 9 preparado anteriormente foi usado para realizar a arila-ção da cumarina 7 , obtendo um rendimento de 62% (Esquema 13), sendo este produto um sólido branco.
A formação do produto foi confirmado pelo RMN (Figura 6), onde observar todos os hidrogênios das regiões aromáticas e ao se comparar com o RMN da cumarina foi observado que o que era um dubleto se transformar em um singleto referente ao hidrogênios do alceno, mostrando que houve sim uma arilação, ocorrendo então a perda de um átomo de hidrogênio.
Figura 5: RMN-1H do composto 10 em DMSO-d6
Obteve a cumarina substituídas 2 através da nitração de 1 segundo metodo-logia de Erb et al (2014) , onde foi possível obter um rendimento de 75% sendo este um sólido branco. E em seguida, utilizou-se a 6-nitrocumarina obtida an-teriormente para produzir a 6-aminocumarina 3 através da redução com uma solução de hidrazina 24% e o catalisador Niquel Raney, seguindo uma meto-dologia previamente desenvolvida pelo grupo de pesquisa, sendo possível obter 3,que é um sólido amarelado com rendimento de 88%.(Esquema 6)
A confirmação da formação da 6-nitrocumarina, se dá através do espectro de RMN (Figura 7) onde foi possível identificar os 3 sinais do H aromático na região de 7,6- 8,5 ppm indicando um anel trisubstituído.
Figura 6: RMN-1H do composto 2 em DMSO-d6
A formação da 6-aminocumarina foi confirmada pelo mesmo método, onde foi possível identificar o sinal referente a amina ente 3,6-4,0.
Figura 7: RMN-1H do composto 3 em DMSO-d6
Para a obtenção da 7-metoxicumarina foi feito a metilação com iodeto de metila (Esquema 14), dando um sólido levemente amarelado com 95% de ren-dimento.
Para a obtenção da 2-nitro-p-toluidina 11a foi feito a nitração com uma mis-tura sufonítrica na p-toluidina 10a, onde se obteve rendimento de 53% , sendo
A nitração da p-toluidina é confirmanda pelo espectro de RMN (Figura 9) onde, foi observado tanto os sinais da amina, metila e do hidrogênios aromáti-cos.
Figura 8: RMN-1H do composto 11a em DMSO-d6
Na obtenção do sólido laranja 2-nitro-p-anisidina 11b, foi feito a nitração com ácido nítrico na p-anisidina 10b, onde se obteve rendimento de 50% (Es-quema 16).
Também foi possível confirmar a nitração da p-anisidina pelo espectro de RMN (Figura 10).
Figura 9: RMN-1H do composto 11b em DMSO-d6
Posteriormente foi feito a otimização da reação da cumarina 7 comercial com o sal de diazônio 6. A tabela de otimização (Tabela 1) foi baseada na metodo-logia proposta por Schroll et al(2012). Foram escolhidos três solventes polares, em condição anidra, onde podê-se observar o melhor resultado para o DMSO. Foi observado a formação de nitrobenzeno em todos os solventes analisados, essa formação prejudica o rendimento da reação. Isso ocorre devido à abstração de H das moléculas do solvente provocada pelo radical 2-nitrofenil. O segundo fator analisado foi a concentração do fotocatalisador, sendo observado que com 2 mol% se obtém o melhor rendimento. O aumento da concentração para 4 mol% não surtiu efeito no rendimento, indicando que altas concentrações po-dem vir a prejudicar a reação. Por fim, foi constatado que a reação com apenas 1 hora de duração atinge o rendimento de 62%, sendo este produto um sólido amarelo.
Figura 10: GG-MS do composto 8
Foi possível também obter a confirmação do produto da fotoredox pelo RMN (Figura 12) de carbono 13.
Figura 11: RMN-13C do composto 8 em DMSO-d6
Conclusão
Sendo assim, foi possível chegar a otimização a metodologia da reação fo-toredox ,confirmar a formação dos produtos desejados via RMN e obter o pro-duto com 62% purificado. Serão feitas reações fotoredox com as cumarinas substituídas mostradas acima e também com o sais de diazônio providos do 2-nitroanilina com substituições, para a formação tantos dos produtos
azacu-mestanos como das arilações da cumarina, as quais passaram por testes farma-cológicos para testar se há um potencial bioativo para Herpes.
Referências Bibliográficas
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