Novos an(coagulantes para
tratamento da TVP e TEP
Daniel Mendes Pinto
Angiologia e Cirurgia Vascular
Hospital Mater Dei
Simpósio sobre Atualização em An<coagulação – Hospital Mater Dei Abril -‐ 2013
Declaração de Conflito de Interesses:
Warfarina Fondaparinux Idraparinux Danaparóide Apixabana Rivaroxabana Heparina HBPM Lepirudina Desirudina Bivalirudina Argotraban Dabigatrana
Drogas an<coagulantes
Warfarina Fondaparinux Idraparinux Danaparóide Apixabana Rivaroxabana Heparina HBPM Lepirudina Desirudina Bivalirudina Argotraban Dabigatrana
Drogas an<coagulantes
disponíveis no Brasil – ABR/2013
An<coagulantes
Inibidores do fator Xa
o inibição indireta:
• HBPM, heparina • Danaparóide • Fondaparinux
o inibição direta:
• pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga) • Rivaroxabana, Apixabana
Inibidores da trombina
o inibição indireta: heparina
o inibição direta:
• dabigatrana, argotrabana • hirudina, bivalirudina
Inibição de fatores vit.K
dependentes
An<coagulantes
Inibidores do fator Xa
o inibição indireta:
• HBPM, heparina
• Danaparóide
• Idraparinux
• Fondaparinux
o inibição direta:
• pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga)
• Rivaroxabana, Apixabana
Inibidores da trombina
o inibição indireta: heparina
o inibição direta:
• dabigatrana, argotrabana • hirudina, bivalirudina
Inibição de fatores vit.K
dependentes
An<coagulantes
Inibidores do fator Xa
o inibição indireta: • HBPM, heparina • Danaparóide • Idraparinux • Fondaparinux o inibição direta:
• pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga) • Rivaroxabana, Apixabana
Inibidores da trombina
o inibição indireta: heparina o inibição direta:
• Dabigatrana, Argotrabana
• Hirudina, Bivalirudina
Inibição de fatores vit.K
dependentes
Novos an<coagulantes
(abr/2013)
Inibidores do fator Xa
o inibição indireta:
• HBPM, heparina
• Danaparóide • Idraparinux
• Fondaparinux
o inibição direta:
• pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga)
• Rivaroxabana, Apixabana
Inibidores da trombina
o inibição indireta: heparina o inibição direta:
• Dabigatrana, Argotrabana • Hirudina, Bivalirudina
Inibição de fatores vit.K
dependentes
Inibidores do Fator Xa
•
ponto de convergência das vias
intrínseca e extrínseca
•
Inibidores indiretos: catalisam a inibição do fator Xa
pela formação de complexo com a an<trombina
o an<trombina inibe a trombina e o fator Xa
o heparina: facilita a inibição causada pela an<trombina através da
mudança de sua conformação
•
Inibidores diretos
o ligam-‐se ao sí<o a<vo e impedem sua ação
Inibidores da Trombina
•
Inibidores indiretos
o Heparinas
o Fondaparinux
o aumentam a ação inibidora da
an<rombina
•
Inibidores diretos
An<coagulantes
(abr/2013)
Inibidores do Fator Xa Inibidores da Trombina
Diretos
Indiretos Indiretos Diretos
Rivaroxabana Apixabana Fondaparinux HPBM HNF HNF HBPM Dabigatrana Bivalirudina Hirudina Antagonista vit K Warfarina
Heparina
•
1916. MacLean
•
1918. Howell e Holt
•
mistura heterogênea de
polissacarídeos
(pertencentes aos sulfatos de
glicosaminoglicanos)
•
15.000 dáltons
•
comprimento médio de cadeia de
50 resíduos de açúcar
Heparina de Baixo Peso Molecular
•
Despolimerização da heparina
Ação da heparina
Fonte: drugline.org
•
inibidor indireto da trombina (requer um cofator)
•
heparina-‐an<trombina à ação mais rápida da AT
Ação da heparina
Complexo heparina-‐AT
Fator II (Trombina)
Fator Xa
Fator IXa
Fator XIa
Fator XIIa
An<-‐vitamina K
(Warfarina)
•
Fatores vit K dependentes
o II, VII, IX, X
Fondaparinux
Fondaparinux
•
Pentassacarídeo sinté<co
•
Inibição indireta do fator Xa
o aumento da ação da an<trombina
•
Estudo MATISSE (Buller HR, Ann Intern Med 2004)
Fondaparinux
(Arixtra
®)
Dose (tratamento do TEV):
•
7,5 mg/d (de 50 a 100 kg)
•
5,0 mg/d (abaixo de 50 kg)
Dose profilá<ca
•
2,5 mg/dia
•
Não há relato de plaquetopeia
Rivaroxabana
(Xarelto ®
)
•
Inibidor direto do fator Xa,
compe<<vo, reversível
•
Aprovado para uso:
o profilaxia da TVP após cirurgia ortopédica (quadril e joelho)
o tratamento da TVP e EP
Rivaroxabana
•
Pico de ação em 2 a 4 h
•
Meia vida: 6 a 7 h
•
Biodisponibilidade 80%
•
Alta ligação a proteínas plamá<cas (> 90%)
•
Eliminação
o 1/3: urina
Rivaroxabana
ESTUDOS PUBLICADOS
• EINSTEIN DVT (NEJM 2010)
o prevenir recorrência de VTE após evento agudo
• EINSTEIN PE (NEJM 2012)
o pacientes com EP hemodinamicamentes estáveis
• ROCKET (Patel, NEJM 2011)
o prevenção de AVC e embolia na FA não valvular
o taxa similar de sangramentos, porém, menor incidência de hemorragia intracraniana e
eventos fatais
• RECORD (Turpie, Lancet 2009)
o profilaxia em cirurgia ortopédica
• MAGELLAN (Cohen, NEJM 2013)
o profilaxia de TEV em pacientes clínicos
o não-‐inferior à enoxaparina para eventos trombó<cos
Rivaroxabana
Aspectos prá<cos
•
Profilaxia de TEV após cirurgia
de quadril e joelho:
o 10 mg/d
o 2 semanas para cirurgia de joelho, 5 semanas para cirurgia quadril
o inicial 6 a 10 h após a cirurgia
•
Tratamento da TVP ou embolia pulmonar
o 15 mg BID – 21 dias
o 20 mg/d – até completar o ciclo de tratamento
•
Prevenção de eventos na FA não valvular
Rivaroxabana
Aspectos prá<cos
•
Taxa de sangramento
o após cirurgia de quadril/joelho: 4,9% a 10,5%
o sangramentos maiores: < 1%
o durante o tratamento da TVP ou EP: 23%
o sangramento maiores: <0,7%
•
Não há relato de toxicidade hepá<ca
•
Efeitos colaterias mais fequentes: náusea, vômitos,
cons<pação
Rivaroxabana
Aspectos prá<cos
REVERSÃO DO EFEITO
•
Carvão a<vado
•
Derivados sanguíneos
(porém, se dados na literatura)o
complexo protrombínico, Fator VIIIa recombinante
Apixabana
(Eliquis®)
•
Indicado somente para
profilaxia TEV após cirurgia
de quadril e joelho
•
2,5 mg, 2 comprimidos/dia
•
Inibidor direto da trombina,
compe<<vo, sele<vo
•
Aprovado para uso
o profilaxia da TVP após cirurgia ortopédica
(quadril e joelho)
o prevenção secundária após episódio de
tromboembolismo venoso o fibrilação atrial não valvular
Dabigatrana
Dabigatrana
(Etexilato de dabigatrana, Pradaxa ®
)
•
Altamente polar e lipofóbico
•
Baixa biodisponibilidade (6-‐7%)
o absorção reduzida com inibidores bomba de
prótons, comida
•
Pico de ação: 2 h
•
Meia vida: 12 a 17 h
Dabigatrana
Associação com an<-‐plaquetários
•
Doses habituais de Dabigatrana e AAS 100 mg/d: não houve
aumento de sangramentos.
•
Trial RE-‐LY (FA não valvular) e RE-‐MEDY (para TEV) doses de
até 100 mg de AAS foram permi<das
•
Associação com
clopidogrel
ou outras
(enopiridinas
: contra-‐
Dabigatrana
•
RECOVER Trial
(Schulman NEJM 2009)o Avaliar profilaxia secundária na TVP
o Tratamento inicial com heparina+warfarina
o Após 5 dias de heparina, RNI entre 2 e 3
por dois dias consecu<vos, pacientes randomizados entre
• DABIGATRANA 150 mg bid X Warfarina
o Dabigatrana não foi inferior à warfarina
•
RELY Trial
(Connoly NEJM 2009)o FA não valvular
o Dabigatrana não foi inferior à warfarina, média de 2 anos
o Taxas anuais de AVCi e embolia foram menores com Dabigatrana (NS)
o Sangramentos maiores foram menos frequentes com Dabigatrana,
principalmente hemorragia cerebral (p<0,01)
Dabigatrana
•
Profilaxia prolongada após 6 meses
•
de tratamento da TVP ou EP
RE-‐MEDY Trial: dabigatrana x warfarina
RE-‐SONATE Trial: dabigatrana x placebo
Schulman, NEJM 2013
o Dabigatrana não inferior a warfarina
o Maior incidência de síndrome coronariana aguda em comparação com
warfarina
Dabigatrana
Aspectos prá<cos
Doses
o 150 mg ou 220 mg uma vez ao dia para
profilaxia após cirurgia de quadril ou joelho
o 150 mg bid: profilaxia da TVP após o tratamento inical com heparina
o 110 mg ou 150 mg bid para FA não valvular.
Dabigatrana
Aspectos prá<cos
Toxicidade
o Dose e efeito acumula<vos com baixa do Cl Crea<nina
o Toxicidade hepá<ca desconhecida
(lembrar exemplo da Ximelagatrana)
o Em comparação com warfarina, houve aumento de evento
Dabigatrana
Reversão do efeito an<coagulante
•
50% do efeito termina em 12 a 18h
•
25% do efeito permanece após 24h
•
2 dias de suspensão parece ser o tempo seguro para
Dabigatrana
Reversão do efeito an<coagulante
MANEJO DA HEMORRAGIA AMEAÇADORA:
•
Empírico: fator VIIa recombinante, complexo protrombínico
•
Plasma fresco congelado: não altera os efeitos da droga; ú<l
somente em coagulopa<a dilucional
•
Hemodiálise: medida mais eficaz
o redução de 62% em 2 h
Sumário
Tratamento da Trombose Venosa Profunda e
Embolia Pulmonar
1.
Heparina + Warfarina
2.
Fondaparinux + Warfarina
3.
Rivaroxabana
Sumário
TVP e EP
1.
Heparina e Warfarina
Sumário
TVP e EP
2. Fondaparinux e Warfarina
•
Boa opção para tratamento
ambulatorial
o menor custo em relação a HBPM
Sumário
TVP e EP
3. Rivaroxabana
• 15 mg bid por 21 dias
• 20 mg/d até completar o tratamento
•
Simplifica o tratamento em
pacientes hospitalizados
•
Boa opção para tratamento
ambulatorial
(exceto gestantes, idade < 18 anos e
> 85 anos, insuf renal e hepá<ca)
Sumário
TVP e EP
4. Heparina + Warfarina + Dabigatrana
•
Tratamento inicial deve ser
feito com heparina
•
Tratamento prolongado:
o menor risco de sangramento em relação a warfarina
