RELATÓRIO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA SOBRE O PROJETO:

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CEA – USP – RAE 17P19

RELATÓRIO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA SOBRE O PROJETO:

“Capacidade funcional, vasodilatação periférica e variáveis clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca.”

Júlia Maria Pavan Soler Eduardo Edamatsu

Rubens Elias Francischetti Alasmar

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CENTRO DE ESTATÍSTICA APLICADA – CEA

TÍTULO: Relatório de análise estatística sobre o projeto: “Capacidade funcional,

vasodilatação periférica e variáveis clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca.”

PESQUISADORA: Dra. Lígia M. Antunes Corrêa

ORIENTADORES: Dr. Gustavo Correia e Dr. Alfredo Mansur

INSTITUIÇÃO: Instituto do Coração (Incor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de

Medicina da Universidade de São Paulo

FINALIDADE: Publicação

RESPONSÁVEIS PELA ANÁLISE: Júlia Maria Pavan Soler

Eduardo Edamatsu

Rubens Elias Francischetti Alasmar

REFERÊNCIA DESTE TRABALHO: SOLER, J. M. P., EDAMATSU, E. e ALASMAR, R.

E. F. (2017). Relatório de Análise Estatística sobre o Projeto: “Capacidade

funcional, vasodilatação periférica e variáveis clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca”. São Paulo, IME-USP. (RAE – CEA – 17P19).

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FICHA TÉCNICA

REFERÊNCIAS:

Bussab, W.O. e Morettin, P.A. (2011). Estatística Básica. 9.ed. São Paulo: Editora Saraiva. 576p.

Cleveland, W. S. (1979). Robust Locally Weighted Regression and Smoothing Scatterplots. Journal of the American Statistical Association, 74, 829-836.

Diggle, P.J., Heagerty, P., Liang, K.Y. and Zeger, S.L. (2002). Analysis of Longitudinal

Data, 2nd edition. Oxford: Oxford University Press. 379p.

Friedman, J.H., Trevor, H. and Tibshirani, R. (2010). Regularization Paths for Generalized Linear Models via Coordinate Descent. Journal of Statistical Software, 33. Issue 1, 22p.

James, G., Witten, D., Hastie, T. and Tibshirani, R. (2013). An Introduction to

Stastistical Learning with Aplications in R. London: Springer, 441p.

McCullagh, P., Nelder, John A. (1989) Generalized Linear Models. London:Chapman and Hall/CRC. 532p.

McKee, P.A., Castelli, W.P., McNamara, P.M. and Kannel, W.B. (1971). The Natural History of Congestive Heart Failure: The Framingham Study, New England Journal of

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Piña I.L., Apstein C.S., Balady G.J., Belardinelli R., Chaitman B.R., Duscha B.D., Fletcher B.J., Fleg J.L., Myers J.N. and Sullivan M.J. (2003). Exercise and heart failure: A statement from the American Heart Association Committee on exercise, rehabilitation, and prevention. US National Library of Medicine National Institutes of Health, 107, 1210-1225.

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PROGRAMAS COMPUTACIONAIS UTILIZADOS

Excel 2016 for Windows; Word 2016 for Windows; R for Windows, versão 3.3.3.

Rstudio for Windows, versão 1.0.136.

TÉCNICAS ESTATÍSTICAS UTILIZADAS

Análise Descritiva Unidimensional (03:010) Análise de Regressão Clássica (07:020) Outros (07:990)

ÁREA DE APLICAÇÃO

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RESUMO

A insuficiência cardíaca (IC) é uma causa comum de hospitalização. Apesar do progresso nos estudos na área de fisioterapia e possíveis tratamentos (clínica e terapêutica), essa síndrome continua contribuindo para os elevados índices de mortalidade em países do mundo inteiro. Para o diagnóstico da doença, alternativamente, variáveis hemodinâmicas vêm sendo mais testadas como, por exemplo, o fluxo sanguíneo muscular (FSM). Essa informação pode ser mensurada mais facilmente, porém ainda precisa ser mais estudada, dado que a literatura não é clara sobre quais fatores estão associadas ao FSM de um paciente com IC. No presente estudo será investigado se há alguma relação entre o FSM e o consumo de oxigênio (VO₂), o qual já está bem documentado na literatura como fator de diagnóstico da IC. Devido à grande quantidade de variáveis e um pequeno número de pacientes, o foco do estudo reside em selecionar as características que estão mais associadas a cada uma das variáveis de diagnóstico. A análise sugere que os fatores que influenciam a variação do FSM não são necessariamente os mesmos para o 𝑉𝑂2, sendo que para a primeira as variáveis que mais se destacaram foram Noradrenalina, diâmetro diastólico da cavidade do ventrículo esquerdo, dose de Espironolactona e a Etiologia Idiopática e para a segunda variável de diagnóstico foram IMC, colesterol total, plaquetas e tamanho da cavidade do átrio esquerdo. Para ambas as variáveis analisadas, o sexo teve papel fundamental para refinar os resultados dos modelos, pois apresentou interação com diversas variáveis, corroborando a existência da diferença entre homens e mulheres que sofrem da síndrome.

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Sumário

1. Introdução ... 9

2. Metodologia ... 10

2.1 Descrição do estudo ... 10

2.2 Organização do banco de dados ... 11

3. Descrição das variáveis ... 12

3.1 Variáveis demográficas ... 12 3.2 Variáveis clínicas ... 12 3.3 Variáveis do Ecocardiograma ... 13 3.4 Variáveis Laboratoriais ... 14 3.5 Variáveis Medicamentosas ... 15 4. Análise Descritiva ... 15 4.1 Variáveis Demográficas ... 16 4.2 Variáveis Clínicas ... 16 4.3 Variáveis Ecocardiograma ... 18 4.4 Variáveis Laboratoriais ... 19 4.5 Variáveis Medicamentosas ... 22 5. Análise Inferencial ... 22

5.1 Seleção inicial de variáveis ... 22

5.1.1 Seleção inicial de variáveis preditoras ajustadas por sexo ... 23

5.1.2 Seleção inicial de variáveis preditoras ajustadas por etiologia ... 26

5.2 Seleção por stepwise ... 26

5.3 Seleção por lasso e ridge ... 30

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Apêndice A - Tabelas ... 39

Apêndice B – Figuras ... 67

Apêndice C – Tabelas da Análise Inferencial ... 136

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1. Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma das maiores causas de hospitalização no mundo. Apesar dos avanços nos estudos sobre a fisiopatologia e os possíveis tratamentos, essa síndrome continua contribuindo para os elevados índices de morbimortalidade em países desenvolvidos ou em desenvolvimento, inclusive o Brasil. Dados do Sistema Único de Saúde (SUS) mostram que a IC é a causa mais frequente de internação por doença cardiovascular, com o aumento progressivo nas taxas de mortalidade em pacientes mais idosos. Os sintomas mais comuns da insuficiência cardíaca são a dispneia e intolerância a um certo grau de esforço.

Variáveis hemodinâmicas e clínicas vêm sendo as mais utilizadas para o estudo e diagnóstico da doença. Uma delas é o fluxo sanguíneo muscular (FSM), é considerado como uma alternativa à análise do volume de oxigênio 𝑉𝑂2, usualmente adotada para finalidade de diagnóstico, mas que exige a realização de um teste cardiopulmonar para a obtenção dos valores necessários. Nesse sentido, o FSM pode ser mensurada mais facilmente e com o paciente em repouso, tornando o diagnóstico da IC mais rápido e prático. Apesar dessa possível vantagem, o uso do FSM para esse fim é pouco estudado e a literatura não é clara sobre quais características estão associadas ao FSM de um paciente com IC.

O objetivo do estudo é verificar se existe associação entre o FSM e o consumo de oxigênio VO2 com base na seguinte hipótese de pesquisa: existindo um maior fluxo sanguíneo, espera-se também que haja um maior volume de oxigênio sendo transportado, o que implica em um maior consumo do gás. Assim, em pacientes com IC, será investigado como certas características influenciam o VO2 bem como a FSM e, a partir disso, buscar-se-á estabelecer evidências que suportem a hipótese da pesquisa.

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2. Metodologia

2.1 Descrição do estudo

Neste estudo, pacientes que procuraram o Incor para atendimento clínico foram avaliados na Unidade Clínica de Ambulatório Geral e, aqueles que receberam o diagnóstico de IC de diferentes etiologias, foram encaminhados para tratamento regular na unidade de ambulatório do Incor. O diagnóstico de IC foi realizado com base nos critérios de Framingham (Mckee et. al., 1971) e para a confirmação da síndrome foram necessárias a presença de no mínimo dois critérios maiores, ou um maior e dois menores.

Os critérios maiores foram dispneia paroxística noturna, ortopnéia, turgência jugular, estertores pulmonares cardiomegalia observada na radiografia do tórax, edema agudo de pulmão, terceira bulha cardíaca, aumento da pressão venosa central (maior que 16 cm no átrio direito), tempo circulatório (maior que 25 segundos), edema pulmonar e congestão hepática ou cardiomegalia detectada na autópsia. Os critérios menores foram edema de tornozelo bilateral, tosse noturna, dispneia aos esforços habituais, hepatomegalia, derrame pleural e taquicardia (maior que 120 batimentos por minuto).

Para participar do estudo, o paciente teve que atender aos seguintes critérios de inclusão:

• Idade superior a 18 anos; • Diagnosticado com IC;

• Estar em condições para a realização do teste ergoespirométrico em esteira.

Além dos critérios de inclusão, os candidatos não foram elegíveis para o estudo caso se encaixassem em um dos itens abaixo:

• Possuir IC de etiologia chagásica;

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menos de um ano;

• Pacientes com marca-passo cardíaco; • Pacientes com doença pulmonar grave;

• Hipertensão arterial descontrolada (pressão arterial sistólica superior a 180 mm Hg e (ou) pressão arterial diastólica superior a 110 mm Hg);

• Pacientes diabéticos descompensados ou com neuropatia diabética;

• Pacientes já recrutados e participantes de outros protocolos científicos institucionais. Por fim, os pacientes foram submetidos à avaliação médica cuidadosa que incluiu a anamnese, exames físicos e complementares pertinentes à avaliação diagnóstica e funcional. O indivíduo considerado elegível foi informado do estudo, e tendo assentido em participar, leu, concordou e assinou o termo de consentimento livre e esclarecido.

O teste ergoespirométrico foi realizado em uma bicicleta eletromagnética com protocolo de incremento contínuo de carga de 5 a 10 W a cada minuto. Após estar posicionado no aparelho, o paciente foi conectado a uma válvula com transdutor de volume ao mesmo tempo em que era realizada preensão nasal por meio do prendedor adequado. O consumo de oxigênio (VO2) e a produção de 𝐶𝑂2 foram obtidos a partir da análise de ventilação pulmonar e das concentrações dos gases expirados. O VO2 pico foi obtido no pico do exercício, ou seja, quando o indivíduo se encontrava em exaustão. O paciente atingia esse estágio quando sintomas de fadiga, dispneia ou angina progressiva os tornassem inábeis para a continuação do teste.

O FSM do antebraço foi mensurado por meio da pletismografia de oclusão venosa no braço não dominante, o qual foi elevado acima do nível do coração para assegurar uma drenagem venosa adequada.

2.2 Organização do banco de dados

Inicialmente foram enviadas duas bases de dados pelos pesquisadores, uma com informações do teste ergoespirométrico e outra com dados clínicos, laboratoriais, do ecocardiograma e dos medicamentos ingeridos. O arquivo final com todas as informações das duas bases de dados continha 280 colunas (variáveis), as quais

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passaram por uma seleção prévia feita pelos pesquisadores considerando as mais pertinentes para o estudo. Ao final desta seleção, restaram 56 variáveis.

No total destas duas bases de dados havia 113 pacientes no estudo, porém 33 deles apresentaram algum padrão de observação faltante; sete deles sem registro de valores do VO2 em pelo menos um dos instantes (repouso, intermediário ou pico), 19 sem valor de FSM e sete sem registro das duas variáveis (VO₂ e FSM). Deste modo, nas análises individuais de cada variável foi respeitado o número de observações disponíveis, 106 e 94, para do VO2 e FSM, respectivamente, e no caso das análises relacionando ambas as variáveis, 80 pacientes foram considerados.

3. Descrição das variáveis

Abaixo são listadas todas as variáveis do estudo:

3.1 Variáveis demográficas

• Sexo: sexo do paciente (masculino ou feminino); • Idade: idade do paciente (em anos).

3.2 Variáveis clínicas

• IMC: índice de massa corpórea (em kg/m²); • Etiologia: indica a possível causa da IC:

– Alcoólica; – Idiopática; – Isquêmica;

– HAS (hipertensão); – Periparto.

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segundo as categorias: – 1: Grande esforço; – 2: Médio esforço;

– 3: Leve esforço ou repouso.

• Hipertensão arterial: indica se o paciente tem hipertensão arterial (sim ou não); • Circunferência abdominal (em cm);

• Etilismo: variável que classifica o uso de bebida alcoólica da pessoa segundo as categorias: – Não etilista; – Ex - etilista; – Etilista. • Tabagismo: – Tabagista; – Ex-tabagista; – Não tabagista.

• Diabetes: indica se o paciente tem diabetes melito (sim ou não); • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (%).

3.3 Variáveis do Ecocardiograma

• Fluxo sanguíneo muscular (FSM) (mL/min por 100 g de tecido); • Diâmetro sistólico da cavidade do ventrículo esquerdo (mm); • Diâmetro diastólico da cavidade do ventrículo esquerdo (mm); • Tamanho da cavidade do átrio esquerdo (mm);

• Disfunção diastólica do ventrículo esquerdo; • Hipertensão Pulmonar;

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3.4 Variáveis Laboratoriais • Colesterol Total mg/dL; • Colesterol HDL (mg/dL); • Colesterol LDL (mg/dL); • Colesterol não HDL (mg/dL); • Triglicérides (mg/dL); • Glicemia (mg/dL); • Hemoglobina glicada (%);

• Dosagem de sódio sérico (mEQ/L); • Dosagem de potássio sérico (mEQ/L);

• Dosagem de cálcio ionizado sérico (mMol/L); • Dosagem de fósforo sérico (mMol/L);

• Dosagem de magnésio sérico (mMol/L); • Hemoglobina sérica (g/dL);

• Linfócitos (mm³); • Plaquetas (mm³);

• Proteína C reativa Hipersensível (mg/L); • Ácido úrico (mg/dL);

• Albumina (g/dL);

• Creatinase fração MB (ng/mL); • Fibrinogênio (u.m.);

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• Troponina (mL/ng);

• Peptídeo natriurético cerebral (BNP) (pg/mL); • Noradrenalina (pg/mL);

3.5 Variáveis Medicamentosas

• Enalapril; sem relações • Carvedilol (Dose); – 12,5 a 100,0 mg. • Furosemida; • Espironolactona (Dose) – 25 a 100 mg. • Losartana; • Atorvastatina; • Sinvastatina; 4. Análise Descritiva

Foi feita uma análise descritiva do VO2 e do FSM em função das demais variáveis do estudo por meio de de gráficos e tabelas com estatísticas resumo. Para o estudo de 𝑉𝑂2, foram utilizados gráficos de perfis de média (Diggle et al., 2002) e boxplot (com a indicação dos pontos - dotplot) (Bussab e Morettin, 2011) para o FSM.

Como indicado na literatura, a condição de avaliação "pico" do consumo de oxigênio VO2 é a que mais responde à influência de outras variáveis. Os gráficos de perfis de médias de VO2 confirmam, de forma descritiva, esse resultado pois, exceto na condição de pico, para basal e intermediária não há grandes diferenças na sua variação

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média em função das demais variáveis. Assim, somente o instante de pico de 𝑉𝑂₂ será associado a FSM, isto é, os gráficos de dispersão foram construídos cruzando 𝑉𝑂₂ pico e FSM.

4.1 Variáveis Demográficas

Quanto ao sexo, 31% dos participantes do estudo são feminino e 69% masculino (Tabela A.1), sendo a idade média igual a 50 anos. A Tabela A.3 apresenta estatísticas descritivas da idade por sexo.

A Figura B.2 mostra que o valor de consumo médio de oxigênio na condição de pico para pacientes masculinos é maior do que para o grupo feminino (médias de 20,4 e 18,2 respectivamente). Já analisando os valores de FSM entre os sexos, essa diferença é menos pronunciada, como mostrado na Figura B.3, sendo o valor mediano de FSM para o sexo masculino maior em quase 1mL/min em relação ao valor das pacientes do sexo feminino.

Na Figura B.4, observando a disposição dos pontos e o ajuste da curva suavizada Loess (Cleveland, 1979), não se nota uma relação linear entre as duas variáveis de interesse. Para a idade, nota-se na Figura B.5 que para pacientes com idade abaixo de 40 anos, o consumo de oxigênio é maior do que para o restante. Em relação ao FSM, não se observa diferença importante entre os valores medianos (1,7 e 2,2, para os sexos feminino e masculino, respectivamente).

4.2 Variáveis Clínicas

Para pacientes com IMC abaixo de 26kg/m², o VO2 no pico é maior do que pacientes com IMC maior que 26kg/m² (Figura B.8). Com o FSM é possível perceber um comportamento inversamente proporcional entre as categorias do IMC e o FSM, mesmo que de forma sutil (Figura B.9).

Com relação às categorias de etiologia (Figura B.11), pode-se dizer que pacientes que foram alcoólatras têm um desempenho, em média, melhor no pico do que os demais, porém vale ressaltar que nesta categoria, existem somente pacientes do sexo Masculino, o que pode viesar a informação. Para a classificação periparto é difícil determinar se seus

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valores médios são realmente mais elevados, visto que existem somente dois pacientes nesta categoria, que por sua vez também estão somente na categoria do sexo feminino. Quanto ao FSM (Figura B.12), não é possível determinar um padrão marcante de diferenças entre as categorias.

Na Figura B.11 é possível notar que os pacientes etilistas e ex-etilistas têm maior média de 𝑉𝑂₂ do que os não etilistas no instante de pico, enquanto para os valores de FSM, não se nota, descritivamente, tendências de diferenças relevantes.

Com relação ao Tabagismo, pacientes que são ex-tabagistas têm um valor médio de FSM levemente maior que os não fumantes (Figura B.24). Com relação ao VO2 no pico e nos gráficos de dispersão, não é possível notar algum padrão de relação entre as variáveis.

Na Figura B.27, percebe-se que pacientes portadores de diabetes mellitus têm um valor médio de consumo de oxigênio menor que os não portadores. Para o FSM, também nota-se uma média menor para os diabéticos em relação aos não diabéticos. Observando a Figura B.28, nota-se que o ajuste da curva suavizada para diabéticos (em vermelho) está um pouco abaixo da de não diabéticos (em azul), sendo que também a curva está mais perto da origem. Isso dá indícios de que as duas variáveis, provavelmente, resultam em prognósticos semelhantes para os pacientes com relação às medidas de VO2 e FSM. Para a análise da variável FEVE foi sugerido pelos pesquisadores a divisão por sexo, sabendo que existe uma diferença já consolidada na literatura. As Figuras B.29 e B.30 evidenciam esse resultado, pois é possível observar que pacientes do sexo feminino não têm valores de VO2 muito distintos no pico entre as categorias de FEVE, como também não há um crescimento considerável após o período intermediário. Já para pacientes do sexo masculino, a diferença dos valores médios é semelhante, porém, o crescimento dos valores médios de VO2 do intermediário para o pico é maior.

O valor médio de FSM para pacientes do sexo feminino com FEVE menor que 30% é maior em relação às pacientes com valores entre 30 e 40% que, por sua vez, é maior que o observado para pacientes com FEVE de 40% ou mais, ressaltando, no entanto, que somente 4 pacientes se enquadram nessa categoria. A variável clínica de

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Hipertensão arterial não demonstrou relações fortes com nenhuma das variáveis resposta de interesse (Figura B.17 e B.18).

4.3 Variáveis Ecocardiograma

Pacientes que possuem um diâmetro diastólico menor que 62 mm possuem valor médio de VO2 maior que os demais que apresentam diâmetro acima de 62 mm (Figura B.35). Em relação ao FSM, observou-se um comportamento diferente relativamente ao sexo dos pacientes (Figura B.36).

Pacientes do sexo feminino que possuem um diâmetro diastólico menor que 62mm têm FSM mediano mais baixo em relação aos pacientes do mesmo sexo com diâmetro acima de 62mm.

Pacientes do sexo masculino com valores acima ou abaixo de 65mm têm valores medianos iguais, porém, a distribuição dos pacientes com diâmetro menor está mais concentrada abaixo da mediana enquanto os que possuem diâmetro acima de 65mm estão mais concentrados em valores acima da mediana.

Pacientes do sexo masculino que possuem o tamanho da cavidade do átrio esquerdo abaixo da mediana (45mm para homens) têm valores médios de VO2 no pico maiores que aqueles do mesmo sexo, porém, com o diâmetro acima de 45mm. Já para o sexo feminino, a relação é a mesma, porém, com valor mediano de diâmetro igual a 39,5mm referente ao sexo feminino, diferenciando no valor de VO2 entre os pacientes que estão abaixo e acima dessa mediana.

Observando a Figura B.38 e Tabela A.29, nota-se que a categoria de pacientes que não possuem disfunção diastólica tem poucos pacientes, sendo então difícil estabelecer qualquer padrão.

Com relação ao FSM (Figura B.39), os dotplots mostram que os valores medianos entre os pacientes com e sem disfunção parecem ser semelhantes, ressaltando que, tanto para sexo masculino como para feminino, o número de pacientes com disfunção é bem maior comparado com os que não têm.

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A Figura B.44 permite notar que pacientes com ou sem insuficiência mitral ao doppler não apresentaram diferenças na média de VO2 em nenhum dos instantes, tanto para o sexo masculino como para o sexo feminino. Com relação ao FSM (Figura B.45), observa-se que os valores medianos dentro de cada sexo são semelhantes, porém, entre os sexos são diferentes.

Pacientes do sexo masculino com hipertensão pulmonar apresentaram maior diferença no valor médio de VO2 no pico comparado com aqueles que não possuem hipertensão. Já para o sexo feminino, não é possível notar o mesmo comportamento (Figura B.47).

Para a variável FSM, é difícil notar algum padrão marcante na Figura B.48 dado que há um volume considerável de dados faltantes (Tabela A.29).

4.4 Variáveis Laboratoriais

As medidas dos minerais séricos (sódio, potássio, cálcio, fósforo e magnésio), em relação ao VO₂, não apresentaram diferenças visíveis (da Figura B.50 à Figura B.64) e, mesmo os pacientes com valor de sódio sérico entre 130 a 135mEQ/L e com valores mais elevados de VO2, também não podem ser considerados diferentes, pois o número de indivíduos em sua categoria é muito reduzido (3 pessoas, indicadas na Tabela A.36). Já para o FSM, o sódio sérico aparenta ser diretamente proporcional à concentração de sódio sérico (desconsiderando a categoria de 130 a 135mEQ/L que possui poucos indivíduos). Para o cálcio, fósforo e magnésio, o comportamento é semelhante ao do sódio.

Com relação à Hemoglobina sérica, pacientes de ambos os sexos têm valores médios de VO2 distintos entre as três categorias de concentração, denotadas na Figura B.65. No caso dos pacientes do sexo masculino, concentrações maiores de hemoglobina levam a consumos de oxigênio maiores. Para o sexo feminino não é possível dizer o mesmo no caso de pacientes com 15g/dL ou mais, pelo fato de ter uma única pessoa com esta concentração.

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Analisando o FSM (Figura B.66), a única diferença está nos valores para pacientes do sexo feminino com 13,5 a 15g/dL relativamente aos com menos que 13,5g/dL e mesmo assim, o número de indivíduos na categoria com maior concentração é reduzido, merecendo cuidados na análise dessa tendência.

Para os linfócitos, a categoria de pacientes com 2000 a 2500 mm³ e com menos que 1500mm³ tem um valor médio de VO₂ no pico menor comparado com aqueles com valores de linfócitos entre 1500 a 2500mm³. Em relação ao FSM, não é possível detectar diferenças em função dos linfócitos.

Pacientes com volume de plaquetas entre 200 e 250mm³ têm maior média de 𝑉𝑂₂ no pico, enquanto aqueles com 300mm³ têm menor consumo médio de oxigênio, indicando um comportamento que não é linear, conforme pode ser observado na Figura B.71. O mesmo não é verificado na Figura B.72 relativamente à variável FSM, pois a relação do volume de plaquetas com o FSM aparenta ser maior com concentrações abaixo de 200mm³. Para as outras categorias, a variabilidade e o número de unidades amostrais dos dados inviabiliza tomar decisões mesmo que descritivamente.

Tanto para o colesterol HDL como para o colesterol total, quanto maior a concentração em mg/dL no paciente, melhor é seu consumo de oxigênio médio no momento de pico do teste, o que não se observa no LDL, considerando que as categorias "Ótimo" e "Desejável" não têm diferença nos valores médios de VO2 e o número reduzido de observações nas demais categorias (Figura B.74, B.77 e B.80). Analisando as figuras B.75, B.78 e B.81, não se nota uma relação marcante com as concentrações de colesterol e FSM.

Nas figuras B.86 e B.87, a relação da concentração de triglicérides nos pacientes com 𝑉𝑂₂ no pico é prejudicada dado que as categorias de valores muito altos possuem poucas observações. O mesmo ocorre para os valores de FSM.

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Analisando a Figura B.95, percebe-se uma diferença notável no valor de consumo médio de oxigênio elevado para pacientes com valores de proteína C reativa menores que 2mg/L em comparação com os demais, porém, nenhuma associação é observada com relação aos valores de FSM (Figura B.96).

Pacientes de ambos os sexos que tenham concentrações altas de ácido úrico (maior que 5.8 para homens e maior que 6,7 para mulheres) têm um VO₂ baixo (Figura B.99), enquanto valores elevados de consumo de oxigênio estão associados aos demais pacientes com concentrações abaixo de 5,8 e 6,7 para homens e mulheres, respectivamente.

Valores médios de 𝑉𝑂₂ no pico mais elevados estão associados a pacientes com valores mais baixos de fibrinogênio, visível na Figura B.107. O comportamento dessa variável com o FSM é semelhante, com exceção das pessoas que têm 500u.m. ou mais de fibrinogênio, que apresentaram valor mediano de FSM próximo ao das pessoas com 200 a 300u.m.

Observa-se na Figura B.113 que pacientes com valores de BNP mais concentrados consumiram, em média, menos oxigênio no estágio de pico em comparação com os pacientes que têm valores de concentração abaixo de 150pg/mL. Com relação ao FSM, não é possível notar alguma associação com o BNP (Figura B.114). Diferentemente dos demais casos, a Figura B.116 mostra que o valor médio de 𝑉𝑂₂ foi maior no estágio intermediário para pacientes que possuem valores de noradrenalina entre 400 e 500pg/mL, sendo que, no restante, não foi possível notar diferenças.

Para as demais variáveis clínicas, troponina, creatinase fração MB, Albumina, Hemoglobina glicada, Glicemia e Colesterol não HDL, não foi possível detectar alguma relação marcante por meio dos gráficos analisados.

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4.5 Variáveis Medicamentosas

Dentre todos os medicamentos, o Carvedilol foi o que mais distinguiu os valores das variáveis resposta entre os pacientes (Figura B.122). Pacientes que usavam o medicamento com doses menores que 25mg apresentaram valores de VO2no pico em média maior que aqueles usando o mesmo medicamento com doses entre 25 e 75mg. Os pacientes que usavam mais que 75mg do medicamento apresentaram valores de 𝑉𝑂₂ médio bem próximos aos que tinham doses menores que 25mg, porém a quantidade de pessoas nesta categoria é pequena, o que dificulta a assertividade desta afirmação.

Na Figura B.123 os valores medianos de FSM para cada categoria de dose ficaram bem próximos, indicando que não deve haver relação entre elas.

Para os demais medicamentos, não parece haver diferenças para os valores de 𝑉𝑂₂ no pico ou de FSM entre pacientes que usavam ou não estes medicamentos.

5. Análise Inferencial

Nesta etapa da análise serão utilizadas técnicas estatísticas que buscam validar as características observadas na análise descritiva. Com a finalidade de fazer uma seleção de variáveis preditoras para o FSM e o VO2, um primeiro problema que deve ser levado em consideração é o grande número de variáveis (48) em relação ao número de indivíduos (80) presentes no estudo. O número de variáveis diminuiu para 28 após uma seleção inicial feita em conversa com os pesquisadores. Ainda assim, para evitar problemas de falta de ajuste de modelos incluindo todas as variáveis preditoras conjuntamente, será feita uma primeira seleção de variáveis a partir do ajuste de modelos incluindo cada variável preditora individualmente.

5.1 Seleção inicial de variáveis

De acordo com a literatura da área, os pesquisadores do estudo têm interesse em avaliar o efeito de variáveis preditoras para FSM e VO2 ajustadas por sexo e etiologia da IC. A primeira informação tem relevância pelo fato de ser esperado que homens e mulheres possuam medidas ecocardiográficas diferentes, o que foi verificado em alguns

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casos na análise descritiva (Figura B.38, por exemplo). A consideração da segunda variável justifica-se pelo fato de indivíduos com diferentes etiologias poderem apresentar condições clínicas diferentes. Na estratégia de seleção de variáveis adotada neste trabalho será utilizado um primeiro filtro considerando ajustes para cada variável de diagnóstico, FSM e VO2, em função das demais variáveis individualmente. Nesse caso, e considerando modelos que vêm sendo adotados para as variáveis resposta, será adotado um modelo linear sob premissas clássicas (normalidade, independência, homocedasticidade (McCullagh et al. 1989)). Todos os ajustes terão obrigatoriamente, além da variável preditora, a inclusão da variável sexo bem como o correspondente efeito de interação. A seleção de variáveis consiste em duas etapas:

1) Ajuste do modelo com a interação;

2) Caso a interação não seja significativa será ajustado o modelo reduzido, sem o termo de interação.

A inclusão do termo de interação se justifica pelo efeito diferenciado no valor médio das variáveis de interesse a depender do sexo. Nese passo da análise, para verificar a significância de cada variável preditora individualmente, será fixado um nível de significância de 10% para o valor-p do termo de interação, caso contrário passa-se à avaliação do efeito principal da variável preditora, na presença de sexo (independentemente da significância desse fator). O procedimento será repetido na modelagem de FSM.

Ao final dessa fase prévia, espera-se reduzir o número de variáveis preditoras que entrarão conjuntamente no ajuste para finalidade de seleção do modelo mais parcimonioso.

5.1.1 Seleção inicial de variáveis preditoras ajustadas por sexo

A Tabela 1 contém os resultados para o modelo em que o 𝑉𝑂₂ é a variável resposta. A primeira coluna se refere à variável preditora em que desejamos verificar o efeito individual, a segunda coluna contém o nível descritivo (valor-p) referente ao termo

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de interação. Observa-se nessa coluna que apenas os modelos com tamanho da cavidade de átrio esquerdo e colesterol HDL tiveram termo de interação significante. Para as demais variáveis, o modelo reduzido, sem o termo de interação, foi ajustado com os respectivos valores-p presentes na terceira coluna da tabela. As variáveis que contêm a palavra Sim na última coluna tiveram algum valor-p abaixo de 10%, logo serão consideradas na continuação da análise.

Tabela 1: Variáveis selecionadas para VO2 no pico Modelo

p-valor interação

p-valor efeito

principal Selecionada

Ácido úrico 0,74 0,03 Sim

Tam. Cavidade átrio esquerdo 0,06 - Sim

BNP (brain natriuretic peptide) 0,13 0,24 Não

Dose de Carvedilol 0,23 0,32 Não

Classe Funcional 0,53 0,71 Não

Colesterol Total 0,72 0,03 Sim

Diabetes Melito 0,40 0,19 Não

Disfunção diastólica do VE * 0,60 0,16 Sim

Dose Espironolactona 0,55 0,96 Não

Etiologia * 0,47 0,54 Não FEVE 0,95 0,62 Não Fibrinogênio 0,13 <0,01 Sim Colesterol HDL 0,07 - Sim Idade 0,68 0,17 Não IMC 0,92 <0,01 Sim

Insuficiência mitral ao Doppler 0,92 0,58 Não

Colesterol LDL 0,97 0,05 Sim

Linfocitos 0,72 0,88 Não

Noradrenalina 0,48 0,37 Não

Plaquetas 0,69 0,05 Sim

Proteína C-reativa Hipersensível 0,63 0,07 Sim

Tabagismo 0,62 0,90 Não

Diâmetro diastólico da cavidade do

VE 0,78 0,16 Não

* Foi considerado a categoria que resultou no menor p-valor

A Tabela 2 possui os resultados para o FSM e tem a mesma interpretação da tabela anterior. Em comparação com a Tabela 1, observa-se que algumas variáveis foram selecionadas especificamente para FSM ou para VO₂, por exemplo, ácido úrico, BNP e

(25)

dose de espironolactona. O IMC é a única variável selecionada para as duas variáveis respostas.

Tabela 2: Seleção inicial de variáveis para o FSM. Modelo

p-valor interação

p-valor efeito

principal Selecionada

Ácido úrico 0,95 0,26 Não

Tam. Cavidade átrio esquerdo 0,36 0,28 Não

BNP (brain natriuretic peptide) 0,03 - Sim

Dose de Carvedilol 0,55 0,92 Não

Classe Funcional 0,28 0,69 Não

Colesterol Total 0,63 0,91 Não

Diabetes Melito 0,71 0,02 Sim

Disfunção diastólica do VE * 0,85 0,57 Não

Dose Espironolactona 0,05 - Sim

Etiologia * 0,20 0,05 Sim FEVE 0,05 - Sim Fibrinogênio 0,48 0,16 Não Colesterol HDL 0,84 0,73 Não Idade 0,84 0,62 Não IMC 0,58 0,01 Sim

Insuficiência mitral ao Doppler 0,60 0,22 Não

Colesterol LDL 0,72 0,79 Não

Linfocitos 0,69 0,41 Não

Noradrenalina 0,57 0,02 Sim

Plaquetas 0,92 0,47 Não

Proteína C-reativa Hipersensível 0,58 0,59 Não

Tabagismo 0,40 0,59 Não

Diâmetro diast. da cavidade do VE 0,03 - Sim

* Foi considerado a categoria que resultou no menor p-valor

Uma análise de diagnóstico do ajuste desses modelos relativamente às suposições impostas (normalidade, independência e homocedasticidade) foi realizada. Finalizada essa primeira seleção de variáveis, o próximo passo é ajustar um único modelo para cada variável resposta, FSM e VO₂, com todas as variáveis selecionadas na análise

(26)

dos efeitos individuais. Para obter esses ajustes, serão utilizados três métodos para determinar o modelo "final": stepwise, lasso e ridge.

5.1.2 Seleção inicial de variáveis preditoras ajustadas por etiologia

Com a Etiologia, foi feita a mesma metodologia para seleção de variáveis para podermos prosseguir com a análise através dos métodos de seleção.

Na Tabela C.1, nota-se que o número de variáveis que são selecionadas individualmente para o 𝑉𝑂₂ é maior que aquele para FSM (Tabela C.2), tal como foi notado na seleção usando sexo na interação com cada variável explicativa. Vale ressaltar que para o FSM, idade e noradrenalina foram significantes, o que não ocorre para o 𝑉𝑂₂, sendo que a interação de etiologia com idade foi significante, enquanto que a significância da noradrenalina foi detectada apenas no ajuste do modelo sem o termo de interação.

Nos casos em que tentou-se ajustar um modelo com outra variável categórica (tabagismo, diabetes melito e disfunção diastólica do VE) não foi possível obter os resultados de interesse. Esse fato ocorreu pois não haviam indivíduos o suficiente nas categorias cruzadas das duas variáveis, por exemplo, não havia nenhum paciente isquêmico e diabético. Na Tabela C.1 esses casos estão com um “X” marcado no lugar das estimativas que deveriam ser obtidas.

5.2 Seleção por stepwise

Com o objetivo de buscar o melhor conjunto de variáveis preditoras, o procedimento stepwise tem sido comumente utilizado na literatura por automaticamente ajustar e comparar uma sequência de modelos de regressão, em que, em cada passo, uma variável é adicionada ou excluída. Neste sentido, foi adotado o critério de Akaike (McCullagh et al. 1989) para determinar a inclusão ou exclusão de uma dada variável preditora. Outro ponto importante é a natureza de cada uma das variáveis, correspondendo a unidades de medida diferentes. Para uniformizar a escala das

(27)

variáveis contínuas será utilizada a variável padronizada nos ajustes a seguir (James et al. 2013). A variável padronizada (VP) é definida da seguinte forma:

𝑉𝑃 =(𝑉𝑎𝑟𝑖á𝑣𝑒𝑙 − 𝑚é𝑑𝑖𝑎) 𝑑𝑒𝑠𝑣𝑖𝑜 𝑝𝑎𝑑𝑟ã𝑜

Na Tabela C.3 estão listadas as variáveis selecionadas pelo método stepwise para o 𝑉𝑂2. A análise de diagnóstico (Figura D.1) mostra a presença de alguns pontos de alavanca, ou seja, observações que podem estar influenciando uma ou mais estimativas obtidas; logo optamos por ajustar novamente o modelo retirando individualmente cada uma das observações identificadas como possíveis pontos influentes. No total foram feitos três ajustes, sendo que o modelo em que se retira o indivíduo identificado pelo número 2 mostrou uma análise de diagnóstico satisfatória, portanto, ele foi desconsiderado na análise. A Tabela 3 contém as estimativas do modelo ajustado sem o indivíduo citado, e a análise de diagnóstico é apresentada na Figura D.2. Adotando-se um nível de significância de 5%, percebe-se que a variável IMC passa a ser estatisticamente não significante (nível descritivo igual a 7%) em comparação ao observado na Tabela C.3. Vale destacar que esse indivíduo (número 2) possui um valor observado fora do padrão observado justamente na variável IMC (51,9kg/m2_).

Para a interpretação dos resultados, deve-se entender primeiramente o que representa o intercepto. Este termo corresponde ao indivíduo de referência, que contém características apresentadas na Tabela 4. Como padronizamos as variáveis e a categoria de referência é o sexo feminino, a estimativa do intercepto igual a 18,68 corresponde ao

(28)

valor esperado de 𝑉𝑂₂ para pacientes do sexo feminino com valores das demais variáveis contínuas iguais à respectiva média da Tabela 4.

Dos resultados da Tabela 3, pode-se fazer as seguintes interpretações:

• um aumento de aproximadamente 6kg/m2_{do IMC (indivíduo com IMC igual a} 34,4kg/m2_{) implica em uma redução esperada de 1,09ml/kg-min do VO}

2, mantidas fixadas as demais variáveis do modelo;

• para pacientes do sexo masculino, o aumento de 6,6 mm do tamanho da cavidade do átrio esquerdo implica em uma redução esperada de 1,39ml/Kg-min do VO2, mantidas fixadas as demais variáveis do modelo;

• para pacientes do sexo feminino, a alteração da mesma característica acima implica em um aumento esperado de 0,36ml/kg-min do VO2, mantidas fixadas as demais variáveis do modelo.

Para as demais variáveis contínuas, a interpretação é análoga à feita para o IMC.

Tabela 3: Estimativas do modelo com Step AIC para VO2 pico (sem ind. 2)

Parâmetro Estimativa Erro Padrão valor p

Intercepto 18,68 1,01 0,00 IMC -1,09 0,60 0,07 Colesterol total 1,09 0,51 0,04 Plaquetas -0,93 0,53 0,09 Sexo masculino 1,31 1,23 0,29 Átrio esquerdo 0,36 0,87 0,68

Sexo masculino/Átrio esquerdo -1,75 1,05 0,10

Tabela 4: Valores e categorias das variáveis do indivíduo de referência

Variável Média Desvio padrão

IMC 28,2 5,9

Diâmetro da cavidade do átrio esquerdo 43,7 6,6

Colesterol total 176,2 37,4

Plaquetas 272,9 78,0

(29)

Para o FSM, os resultados das estimativas das variáveis estão na Tabela C.7. Na Figura D.3, a análise de resíduos evidencia o mesmo problema visto para o VO2, logo foi necessário ajustar novamente o modelo retirando uma a uma as observações candidatas a ponto de alavanca. Para os três indivíduos influentes, o modelo retirando apenas o paciente identificado pelo número 2 apresentou análise de resíduos satisfatória, logo será considerado o modelo sem este paciente.

A Tabela 5 possui as características do indivíduo de referência, e os resultados do modelo sem o indivíduo 2 estão na Tabela 6, mas diferentemente do que foi visto para o VO2, a variável IMC não teve seu nível descritivo alterado a ponto de afetar a conclusão referente à significância da variável no ajuste. Essa situação ocorreu para o termo de interação entre Sexo e dose de espironolactona.

Tabela 5: Valores e categorias das variáveis do indivíduo de referência sem o indivíduo 2 FSM.

IMC 28,2 5,9

Diâmetro diastólico da cavidade do VE 65,8 8,3

Noradrenalina 518,2 296,6

Dose de Espironolactona 38,9 16,8

Sexo Feminino - -

Não diabético - -

(30)

Tabela 6: Estimativas do modelo com Step AIC para FSM (sem ind. 2).

Parâmetro Estimativa Erro Padrão valor p

Intercepto 2,10 0,21 0,00

Noradrenalina 0,21 0,09 0,02

IMC -0,14 0,11 0,21

Diâm. Diastólico da cavidade do VE 0,32 0,17 0,06

Espironolactona - dose 0,30 0,16 0,07

Diabetes melito - diabético -0,38 0,23 0,10

Sexo masculino 0,26 0,21 0,22

Etiologia Idiopática -0,35 0,22 0,12

Etiologia Isquêmica 0,13 0,23 0,57

Sexo masculino/diâm. diastólico do VE -0,43 0,20 0,03 Sexo masculino/Espironolactona - dose -0,40 0,20 0,05

Os resultados do modelo sem o paciente citado estão na Tabela 8. Pode-se fazer as seguintes interpretações de cada estimativa (mantendo fixados os valores das demais variáveis):

• um aumento de aproximadamente 300pg/mL de noradrenalina implica em um aumento esperado de 0,21L/min do FSM;

• o fato do paciente ter diabetes melito implica em uma redução esperada de 0,38L/min do FSM;

As demais variáveis categóricas e contínuas são interpretadas da mesma forma como feito acima respectivamente com diabetes e noradrenalina.

5.3 Seleção por lasso e ridge

Alternativamente, na seleção de variáveis preditoras para VO2 e FSM consideraremos também as técnicas de ajuste por Lasso e Ridge. Estas técnicas são recomendadas em situações em que o tamanho amostral é reduzido e o número de variáveis preditoras é elevado, sendo útil usar estratégias que forcem que estimativas sejam levadas para zero (James et al., 2013). O ajuste Lasso regulariza e penaliza o procedimento de mínimos quadrados para obtenção das estimativas dos coeficientes de

(31)

regressão fazendo com que apenas algumas variáveis permaneçam no modelo, ou seja, terão valores não nulos dos respectivos coeficientes. Já o segundo método, regressão Ridge, somente a regularização do processo de estimação é realizado, não permitindo que nenhuma variável tenha o respectivo coeficiente com valor nulo. Em termos gerais, quanto mais longe do valor zero o valor do parâmetro estiver, maior será a importância da variável na predição do VO2 ou FSM.

A seleção Ridge para a variável VO2 pico resultou em poucas variáveis que possuem valores relativamente próximos de zero. No caso, o coeficiente de sexo se mostrou como o maior dos positivos, o que indica ter uma relação de aumento esperado de VO2 para pacientes do sexo masculino comparado com o paciente que possui as medidas da Tabela 7 e fixando as demais variáveis. Considerando as variáveis com maior valor de estimativa obtida pelo método Ridge, obtém-se as interpretações a partir da Tabela 8.

Tabela 7: Valores e categorias das variáveis do indivíduo de referência

IMC 28,5 5,9

FEVE 32,1 8,6

Diâmetro diastólico da cavidade do VE 65,9 8,3 Tamanho da cavidade do átrio esquerdo 43,8 6,6

Colesterol total 176,5 37,4

LDL 106,7 33,3

HDL 42,5 12,0

Plaquetas 272,6 78,0

Proteína c-reativa hipersensível 4,1 5,2

Fibrinogênio 354,0 95,8 Ácido úrico 6,5 1,8 BNP 156,9 215,5 Noradrenalina 515,8 296,6 Dose de Carvedilol 41,7 19,9 Dose de Espironolactona 38,7 16,8 Sexo Feminino - - Não diabético - - Etiologia hipertenso - -

Não possui disfunção diastólica - -

(32)

Tabela 8: Ridge para VO2.

Parâmetro Estimativas

Intercepto 19,180

Ácido úrico -0,023

Colesterol total 0,068

Disf. dias. VE não informado -0,003

Fibrinogênio -0,066

HDL 0,059

IMC -0,096

LDL 0,067

Plaquetas -0,070

Possui disf. diast. VE -0,022

Proteína c-reativa hipersens. -0,030

Sexo Masculino 0,120

Sexo Masculino/Ácido úrico -0,016

Sexo Masculino/Colesterol total 0,059

Sexo Masculino/Disf. dias. VE não informado 0,010

Sexo Masculino/Fibrinogênio -0,102

Sexo Masculino/HDL 0,088

Sexo Masculino/IMC -0,089

Sexo Masculino/LDL 0,058

Sexo Masculino/Plaquetas -0,074

Sexo Masculino/Possui disf. diast. VE 0,046 Sexo Masculino/Proteína c-reativa hipersens. -0,012 Sexo Masculino/Tamanho da cav. do átrio esq. -0,099

Tamanho da cav. do átrio esq. -0,050

• Para pacientes do sexo masculino, o VO2 no pico reduz em média 0,17ml/Kg-min para a cada 95,8u.m. a mais que o paciente possua de Fibrinogênio, enquanto entre pacientes do sexo feminino, a diferença de VO2 no pico é em média 0,06ml/Kg-min

(33)

menor a cada mesmo acréscimo na quantidade de Fibrinogênio, fixando todas as demais variáveis de acordo com a Tabela 7;

• Pacientes do sexo masculino possuem, em média, 0,12ml/Kg-min a mais que indivíduos do sexo feminino, fixando as demais variáveis do indivíduo de referência;

As demais variáveis são interpretadas da mesma forma o feito para sexo em relação às categóricas e fibrinogênio em relação ás contínuas.

A seleção de variáveis pelo Lasso para o VO2 pico resultou num subconjunto que é distinto de zero, sendo mais restritivo do que a seleção feita acima. As variáveis de colesterol, fibrinogênio e plaquetas se destacaram mais entre as laboratoriais, tendo também o IMC e tamanho do átrio esquerdo como influentes, além do sexo que já se mostrou igualmente importante como nas demais análises. Algumas das interpretações são, a partir da Tabela 9 abaixo:

(34)

Tabela 9: Lasso para VO2 pico

Intercepto 19,320

Ácido úrico 0,000

Colesterol total 0,181

Disf. dias. VE não informado 0,000

Fibrinogênio 0,000

HDL 0,000

IMC -0,691

LDL 0,000

Plaquetas -0,193

Possui disf. diast. VE 0,000

Proteína c-reativa hipersens.SENSIVEL 0,000

Sexo Masculino 0,000

Sexo Masculino/Ácido úrico 0,000

Sexo Masculino/Colesterol total 0,000

Sexo Masculino/Disf. dias. VE não informado 0,000

Sexo Masculino/Fibrinogênio -0,149

Sexo Masculino/HDL 0,208

Sexo Masculino/IMC 0,000

Sexo Masculino/LDL 0,000

Sexo Masculino/Plaquetas 0,000

Sexo Masculino/Possui disf. diast. VE 0,000 Sexo Masculino/Proteína c-reativa hipersens. 0,000 Sexo Masculino/Tamanho da cav. do átrio esq. -0,282

Tamanho da cav. do átrio esq. 0,000

• Somente para pacientes do sexo masculino, para cada 12mg/dL a mais de colesterol HDL ocorre um acréscimo de 0,21ml/Kg-min de VO2 no pico comparando com o

(35)

indivíduo de referência com as medidas da Tabela 7, fixando as demais variáveis. Esta variável não possui efeito para pacientes do sexo feminino;

• Para pacientes do sexo masculino, a cada aumento de 6,6mm no tamanho da cavidade do átrio esquerdo reduz em 0,28ml/Kg-min o VO2 no pico;

• O aumento de 5,9kg/m² no IMC acarreta numa redução de 0,69ml/Kg-min no VO2 pico comparando com o indivíduo de referência.

As demais variáveis são interpretadas da mesma forma como feito acima.

Tal como comentado para o VO2, o Ridge para o FSM é menos rigorosa, tendo então um conjunto maior de variáveis não nulas do que com o Lasso. A Tabela 10 a seguir indica que a variável Etiologia e suas interações foram importantes por estarem no topo da tabela com maiores valores como também possuir presença também nos valores mais negativos estimados. IMC e Diabetes se mostraram também importantes nesse caso. Algumas das interpretações possíveis são:

(36)

Tabela 10: Ridge para FSM.

Intercepto 2,078

BNP 0,002

Diabético -0,042

Diâmetro diastólico da cavidade do VE 0,005

Espironolactona - dose 0,006 Etiologia Idiopática -0,019 Etiologia Isquêmica 0,042 FEVE -0,006 IMC -0,022 Noradrenalina 0,024 Sexo Masculino 0,033 Sexo Masculino/BNP -0,010 Sexo Masculino/Diabético -0,016

Sexo Masculino/Diâmetro da cavidade do VE -0,012 Sexo Masculino/Espironolactona - dose -0,007 Sexo Masculino/Etiologia Idiopática -0,023 Sexo Masculino/Etiologia Isquêmica 0,057

Sexo Masculino/FEVE 0,007

Sexo Masculino/IMC -0,016

Sexo Masculino/Noradrenalina 0,026

• Entre pacientes do sexo masculino, aquele que possui etiologia isquêmica tem 0,099mL/min de acréscimo esperado de FSM em relação aos Hipertensos, enquanto os que são Idiopáticos possuem 0,042mL/min a menos em média que os hipertensos. Já entre pacientes do sexo feminino, o acréscimo para isquêmicos e decréscimo para idiopáticos em relação ao FSM é, em média, respectivamente 0,042mL/min e 0,019mL/min;

• Pacientes com 5,9kg/m² de IMC a mais têm, em média, 0,02mL/min a menos de FSM em comparação com o indivíduo de referência.

As demais variáveis categóricas são interpretadas similarmente a como feito com etiologia e as contínuas como feito com IMC acima.

(37)

No caso do Lasso, o FSM apresentou um número menor de variáveis (Tabela 11) não anuladas pelo mesmo método aplicado com o VO2 pico, com as interpretações dadas por:

Tabela 11: Lasso para FSM.

Intercepto 2,086

BNP 0,000

Diabético 0,000

Diâmetro diastólico da cavidade do VE 0,000

Espironolactona - dose 0,000 Etiologia Idiopática 0,000 Etiologia Isquêmica 0,000 FEVE 0,000 IMC 0,000 Noradrenalina 0,040 Sexo Masculino 0,000 Sexo Masculino/BNP 0,000 Sexo Masculino/Diabético 0,000

Sexo Masculino/Diâmetro da cavidade do VE 0,000 Sexo Masculino/Espironolactona - dose 0,000 Sexo Masculino/Etiologia Idiopática 0,000 Sexo Masculino/Etiologia Isquêmica 0,077

Sexo Masculino/FEVE 0,000

Sexo Masculino/IMC 0,000

(38)

• Para pacientes do sexo masculino, o FSM é, em média, 0,08mL/min maior quando possui etiologia isquêmica, fixadas as demais variáveis;

• O aumento de 296,6pg/mL da Noradrenalina acarreta em um aumento esperado de 0,04mL/min no FSM comparado com o indivíduo de referência.

6. Conclusão

Na análise descritiva, percebeu-se que não havia uma forte correlação entre as variáveis de diagnóstico, e que essa característica não era influenciada por nenhuma das variáveis preditoras.

Os ajustes dos modelos feitos pelos diferentes métodos de seleção de variáveis mostraram relações distintas para o VO2 e FSM. No caso da primeira variável, pode-se dizer que:

• As variáveis IMC, colesterol total, plaquetas e tamanho da cavidade do átrio esquerdo (além do sexo) foram as únicas presentes nos ajustes “finais” dos três métodos de seleção de variáveis;

• O colesterol HDL e o fibrinogênio foram as únicas variáveis não selecionadas pelo stepwise, mas que tiveram um valor não nulo dos respectivos coeficientes obtidos pelo Lasso;

• Nenhuma variável preditora não selecionada pelo Lasso possui um alto valor absoluto do respectivo coeficiente no Ridge.

Para o FSM, conclui-se que:

• As variáveis etiologia e noradrenalina (além do sexo) foram as únicas presentes nos ajustes “finais” dos três métodos de seleção de variáveis;

• Nenhuma variável preditora teve coeficiente diferente de zero pelo Lasso e não foi selecionada via stepwise.

(39)

Apêndice A - Tabelas

(40)

Tabela A.1: Número e proporção de pacientes por sexo.

Feminino Masculino Total

Contagem 25 55 80

Proporção 31% 69% 100%

Tabela A.2: Medidas descritivas da idade dos pacientes

Média DP Min Q1 Mediana Q3 Max

49,9 12,1 20 42 50 60 73

Tabela A.3: Medidas descritivas da idade dos pacientes por sexo.

Sexo N Média DP Min Q1 Mediana Q3 Max

Feminino 25 48,6 13,0 20 43 48 56 72

Masculino 55 50,5 11,8 28 42 50 62 73

Tabela A.4: Medidas descritivas do VO2.

19,7 5,1 10,1 15,9 18,9 23,1 34,7

Tabela A.5: Medidas descritivas do FSM.

(41)

Tabela A.6: Medidas descritivas do VO2 separadas por sexo.

Sexo N Média EP Min Mediana Max

Feminino 25 18,2 0,9 10,1 17,7 29,4

Masculino 55 20,4 0,7 10,4 19,4 34,7

Tabela A.7: Medidas descritivas do FSM separadas por sexo.

Sexo N Média EP Min Mediana Max

Feminino 25 1,9 0,2 0,5 1,7 3,8

Masculino 55 2,3 0,1 0,5 2,2 4,8

Tabela A.8: Medidas descritivas do VO2 separadas por faixas de idade.

Idade N Média EP Min Mediana Max

Menor que 40 16 22,2 1,8 10,4 21,8 34,7

40 a 60 43 18,8 0,7 10,1 18,1 31,2

Maior que 60 21 19,5 0,7 14,1 19,4 26,1

Tabela A.9: Medidas descritivas do FSM separadas por faixas de idade.

Idade N Média EP Min Mediana Max

Menor que 40 16 2,2 0,2 0,5 2,4 3,8

40 a 60 43 2,1 0,1 0,5 2,0 4,8

(42)

Tabela A.10: Medidas descritivas do VO2 separadas por categorias de IMC.

IMC N Média EP Min Mediana Max

Menor que 26 31 22,7 0,9 13,2 22,9 34,7

26 a 30 24 17,9 0,7 10,4 18,2 26,8

30 a 35 14 18,5 1,3 12,5 17,6 30,6

35 ou mais 11 16,4 1,2 10,1 15,9 25,2

Tabela A.11: Medidas descritivas do FSM separadas por categorias de IMC.

IMC N Média EP Min Mediana Max

Menor que 26 31 2,3 0,1 1,2 2,2 4,8

26 a 30 24 2,2 0,1 0,9 2,1 3,6

30 a 35 14 2,1 0,3 0,5 2,2 3,6

35 ou mais 11 1,6 0,2 0,5 1,6 2,8

Tabela A.12: Medidas descritivas do VO2 por etiologia.

Etiologia N Média EP Min Mediana Max

Alcoólica 6 24,1 3,5 13,6 23,6 34,7

HAS 36 19,2 0,8 10,1 19,2 30,6

Idiopática 18 19,9 1,3 10,4 19,4 29,2

Isquêmica 17 18,9 0,8 14,5 18,6 28,1

(43)

Tabela A.13: Medidas descritivas do FSM por etiologia.

Etiologia N Média EP Min Mediana Max

Alcoólica 6 2,5 0,3 1,8 2,4 3,8

HAS 36 2,0 0,1 0,5 2,0 3,8

Idiopática 18 1,9 0,2 0,9 1,8 3,3

Isquêmica 17 2,5 0,2 1,3 2,2 4,8

Periparto 2 1,9 0,4 1,5 1,9 2,3

Tabela A.14: Medidas descritivas do VO2 por etiologia.

Classe funcional N Média EP Min Mediana Max

1 39 20,0 0,7 13,5 18,3 29,2

2 38 19,7 0,9 10,1 19,0 34,7

3 2 16,1 3,5 12,6 16,1 19,7

Tabela A.15: Medidas descritivas do FSM por classe funcional.

Classe funcional N Média EP Min Mediana Max

1 39 2,1 0,1 0,5 2,2 3,6

2 38 2,2 0,1 0,5 2,1 4,8

3 2 1,5 0,7 0,8 1,5 2,2

Tabela A.16: Medidas descritivas do VO2 por classe funcional.

Hipertensão arterial N Média EP Min Mediana Max

Sim 46 19,2 0,7 10,1 18,4 30,6

(44)

Tabela A.17: Medidas descritivas do FSM por classe funcional.

Hipertensão arterial N Média EP Min Mediana Max

Sim 46 2,1 0,1 0,5 2,1 3,8

Não 32 2,2 0,2 0,9 2,1 4,8

Tabela A.18: Medidas descritivas do VO2 por etilismo.

Etilismo N Média EP Min Mediana Max

Sim 7 22,0 1,0 17,6 23,0 25,2

Ex-etilista 21 21,6 1,3 13,6 19,5 34,7

Não 50 18,7 0,7 10,1 18,1 30,6

Tabela A.19: Medidas descritivas do FSM por etilismo.

Etilismo N Média EP Min Mediana Max

Sim 7 2,2 0,3 1,5 2,1 3,8

Ex-etilista 21 2,3 0,1 1,5 2,2 3,8

Não 50 2,1 0,1 0,5 2,0 4,8

Tabela A.20: Medidas descritivas do VO2 por tabagismo.

Tabagismo N Média EP Min Mediana Max

Fumante 6 19,9 2,8 10,1 21,1 28,8

Não fumante 36 19,7 0,9 10,4 18,1 31,2

(45)

Tabela A.21: Medidas descritivas do FSM por tabagismo.

Tabagismo N Média EP Min Mediana Max

Fumante 6 1,9 0,4 0,5 2,0 3,6

Não fumante 36 1,9 0,1 0,5 2,0 3,4

Ex-fumante 37 2,4 0,1 1,3 2,2 4,8

Tabela A.22: Medidas descritivas do VO2 pela presença de diabetes melito.

Diabetes melito N Média EP Min Mediana Max

Diabéticos 19 18,4 0,9 10,1 18,2 25,2

Não diabéticos 60 20,2 0,7 10,4 19,1 34,7

Tabela A.23: Medidas descritivas do FSM pela presença de diabetes melito.

Diabetes melito N Média EP Min Mediana Max

Diabéticos 19 1,8 0,2 0,5 1,9 3,0

(46)

Tabela A.24: Medidas descritivas do VO2 por categorias de fração de ejeção e sexo.

Sexo FEVE N Média EP Min Mediana Max

Feminino Menor que 30 10 17,2 1,7 10,1 15,8 29,4

Feminino 30 a 40 11 19,4 1,0 14,1 19,1 25,8

Feminino 40 ou mais 4 17,4 1,0 14,6 18,0 19,2

Masculino Menor que 30 22 20,0 1,2 12,5 18,9 34,7

Masculino 30 a 40 20 19,9 1,0 12,6 19,5 30,6

Masculino 40 ou mais 13 21,6 1,7 10,4 20,6 31,2

Tabela A.25: Medidas descritivas do FSM por categorias de fração de ejeção e

sexo.

Sexo FEVE N Média EP Min Mediana Max

Feminino 30 a 40 11 1,7 0,1 0,5 1,7 2,4

Feminino 40 ou mais 4 1,4 0,1 1,1 1,5 1,7

Masculino 30 a 40 20 2,1 0,2 0,8 2,1 3,6

Tabela A.26: Medidas descritivas do VO2 pelo diâmetro sistólico da cavidade de ventriculo esquerdo e sexo.

Sexo Diâmetro N Média EP Min Mediana Max

Feminino 54 ou mais 11 16,7 1,1 10,1 17,6 21,2

(47)

Tabela A.27: Medidas descritivas do FSM pelo diâmetro sistólico da cavidade de

ventriculo esquerdo e sexo.

Feminino 54 ou mais 11 2,0 0,3 0,8 1,9 3,8

Tabela A.28: Medidas descritivas do VO2 pelo diâmetro diastólico da cavidade de ventriculo esquerdo e sexo.

Feminino 64 ou mais 9 17,9 1,9 10,1 17,6 29,4

Tabela A.29: Medidas descritivas do FSM pelo diâmetro diastólico da cavidade de

ventriculo esquerdo e sexo.

Feminino 64 ou mais 9 2,1 0,3 0,8 2,3 3,8

(48)

Tabela A.30: Medidas descritivas do VO2 pelo tamanho da cavidade do átrio esquerdo para cada sexo.

Sexo Tamanho N Média EP Min Mediana Max

Feminino 42 ou mais 8 17,0 1,4 10,1 18,1 21,2

Tabela A.31: Medidas descritivas do FSM pelo tamanho da cavidade do átrio

esquerdo para cada sexo.

Sexo Tamanho N Média EP Min Mediana Max

Feminino 42 ou mais 8 1,9 0,4 0,5 1,6 3,8

Tabela A.32: Medidas descritivas do VO2 pela presença de disfunção diastólica por sexo.

Sexo Disfunção N Média EP Min Mediana Max

Feminino Sim 14 17,9 1,1 10,1 17,9 25,8

Feminino Não 6 19,3 2,1 14,1 18,1 29,4

Masculino Sim 36 20,3 0,9 10,4 19,1 34,7

(49)

Tabela A.33: Medidas descritivas do FSM pela presença de disfunção diastólica

por sexo.

Sexo Disfunção N Média EP Min Mediana Max

Feminino Sim 14 1,7 0,1 1,0 1,7 2,5

Feminino Não 6 1,7 0,3 0,5 1,7 2,4

Masculino Sim 36 2,3 0,1 0,8 2,3 3,8

Masculino Não 6 2,3 0,3 1,8 2,1 3,4

Tabela A.34: Medidas descritivas do VO2 pela presença de insuficiência mitrial ao doppler por sexo.

Sexo Insuficiência N Média EP Min Mediana Max

Feminino Sim 9 18,0 0,9 13,5 18,6 21,2

Feminino Não 15 18,5 1,3 10,1 17,6 29,4

Masculino Sim 15 19,7 1,6 10,4 19,7 29,2

Masculino Não 40 20,6 0,8 12,6 19,1 34,7

Tabela A.35: Medidas descritivas do VO2 pela presença de insuficiência mitrial ao doppler por sexo.

Sexo Insuficiência N Média EP Min Mediana Max

Feminino Sim 9 2,1 0,3 0,5 2,0 3,8

Feminino Não 15 1,7 0,1 0,8 1,7 2,5

Masculino Sim 15 2,2 0,3 0,5 2,2 4,8

(50)

Tabela A.36: Medidas descritivas do VO2 pela presença de hipertensão pulmonar por sexo.

Sexo Hipertensão N Média EP Min Mediana Max

Feminino Sim 6 18,6 2,7 10,1 18,4 29,4

Feminino Não 8 17,9 1,3 13,2 17,8 24,6

Masculino Sim 10 18,8 1,6 12,5 18,2 27,6

Masculino Não 9 23,0 1,9 12,6 24,0 30,6

Tabela A.37: Medidas descritivas do FSM pela presença de hipertensão pulmonar

por sexo.

Sexo Hipertensão pulmonar N Média EP Min Mediana Max

Feminino Sim 6 1,7 0,5 0,5 1,5 3,8

Feminino Não 8 1,9 0,2 1,1 1,9 2,5

Masculino Sim 10 2,3 0,4 0,5 2,2 4,8

Masculino Não 9 2,3 0,3 0,8 2,2 3,6

Tabela A.38: Medidas descritivas do VO2 por faixas de dosagem de sódio sérico.

Sódio N Média EP Min Mediana Max

130 a 135 3 23,4 2,9 19,7 21,2 29,2

135 a 140 47 19,4 0,8 10,1 18,4 31,2

(51)

Tabela A.39: Medidas descritivas do FSM por faixas de dosagem de sódio sérico.

Sódio N Média EP Min Mediana Max

130 a 135 3 2,8 0,4 2,2 2,7 3,5

135 a 140 47 1,8 0,1 0,5 1,9 2,8

140 ou mais 29 2,6 0,2 1,3 2,2 4,8

Tabela A.40: Medidas descritivas do VO2 por faixas de dosagem de potássio sérico.

Potássi N Média EP Min Mediana Max

Menor que 4,5 35 20,0 1,0 10,4 18,4 34,7

4,5 a 5,0 30 19,8 0,9 10,1 18,8 29,2

5,0 ou mais 14 18,9 0,9 13,7 19,0 26,8

Tabela A.41: Medidas descritivas do FSM por faixas de dosagem de potássio

sérico.

Potássio N Média EP Min Mediana Max

Menor que 4,5 35 2,3 0,1 0,5 2,3 4,8

4,5 a 5,0 30 1,9 0,1 0,5 1,9 3,6

5,0 ou mais 14 2,2 0,2 1,3 2,2 3,6

Tabela A.42: Medidas descritivas do VO2 por faixas de dosagem de cálcio sérico.

Cálcio N Média EP Min Mediana Max

Menor que 1,25 27 19,2 1,0 10,1 17,7 34,7

(52)

Tabela A.43: Medidas descritivas do FSM por faixas de dosagem de cálcio sérico.

Cálcio N Média EP Min Mediana Max

Menor que 1,25 27 2,0 0,1 0,8 2,0 3,8

1,25 ou mais 46 2,2 0,1 0,5 2,2 4,8

Tabela A.44: Medidas descritivas do VO2 por faixas de dosagem de fósforo sérico.

Fósforo N Média EP Min Mediana Max

Menor que 3,6 37 19,6 0,9 10,1 18,9 34,7

3,6 ou mais 40 19,9 0,8 12,6 18,7 31,2

Tabela A.45: Medidas descritivas do FSM por faixas de dosagem de fósforo sérico.

Fósforo N Média EP Min Mediana Max

Menor que 3,6 37 2,0 0,1 0,5 1,9 3,8

3,6 ou mais 40 2,3 0,1 0,8 2,3 4,8

Tabela A.46: Medidas descritivas do VO2 por faixas de dosagem de magnésio sérico.

Magnésio N Média EP Min Mediana Max

Menor que 1,7 35 19,3 0,9 10,1 18,3 34,7