ANEXO I
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.
1. NOME DO MEDICAMENTO
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos revestidos por película Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido contém 2,5 mg de linagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina. Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido contém 2,5 mg de linagliptina e 1.000 mg de cloridrato de metformina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película, cor de laranja claro, oval, biconvexo, de 19,2 mm x 9,4 mm, com a impressão "D2/850" numa face e o logótipo da companhia na outra face.
Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película oval, biconvexo, cor-de-rosa claro, de 21,1 mm x 9,7 mm, com a impressão " D2/1000" numa face e o logótipo da companhia na outra face.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2:
Jentadueto é indicado como adjuvante da dieta e do exercício para melhorar o controlo da glicemia nos doentes em que a dose máxima tolerada de metformina em monoterapia não proporciona um controlo adequado ou nos doentes que já estão a ser tratados com a associação livre de linagliptina e metformina. Jentadueto é indicado em associação com uma sulfonilureia (i.e. terapêutica de associação tripla) como um adjuvante da dieta e do exercício nos doentes em que a dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia não proporcionam um controlo adequado.
Jentadueto é indicado em associação com insulina (i.e. terapêutica de associação tripla) como adjuvante da dieta e do exercício para melhorar o controlo da glicemia, em doentes adultos, quando a insulina e a metformina isoladamente não proporcionam um controlo adequado.
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
Adultos com função renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)
A dose da terapêutica anti-hiperglicemiante com Jentadueto deve ser individualizada com base no regime atual do doente, eficácia e tolerabilidade, não excedendo contudo a dose diária máxima recomendada de 5 mg linagliptina com 2.000 mg de cloridrato de metformina.
Doentes inadequadamente controlados com a dose máxima tolerada de metformina em monoterapia
Nos doentes não controlados de forma adequada com metformina em monoterapia, a posologia inicial habitual de Jentadueto deverá consistir em linagliptina 2,5 mg administrada duas vezes por dia (dose diária total de 5 mg) e na dose de metformina já em utilização.
Doentes transferidos de um regime de administração concomitante de linagliptina e metformina
Nos doentes transferidos de um regime de administração concomitante de linagliptina e metformina, Jentadueto deve ser iniciado com a dose já em utilização de linagliptina e metformina.
Doentes inadequadamente controlados com uma terapêutica de associação dupla da dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia
A dose de Jentadueto deve consistir em linagliptina 2,5 mg, administrada duas vezes por dia (dose diária total de 5 mg), mais uma dose de metformina semelhante à já em utilização. Nos casos em que é utilizada linagliptina com cloridrato de metformina em associação com uma sulfonilureia, poderá ser necessário reduzir a dose da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
Em doentes inadequadamente controlados com uma terapêutica de associação dupla de insulina e a dose máxima tolerada de metformina
A dose de Jentadueto deve consistir em linagliptina 2,5 mg, administrada duas vezes por dia (dose diária total de 5 mg), mais uma dose de metformina semelhante à já em utilização. Nos casos em que
linagliptina é utilizada com cloridrato de metformina em associação com insulina, poderá ser necessário reduzir a dose de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
Para obter as diferentes doses de metformina, Jentadueto está disponível em dosagens de 2,5 mg de linagliptina com 850 mg de cloridrato de metformina e 2,5 mg de linagliptina com 1.000 mg de cloridrato de metformina.
Populações especiais Idosos
Uma vez que a metformina é excretada por via renal, Jentadueto deve ser utilizado com precaução em função do aumento da idade. É necessário monitorizar a função renal para ajudar a prevenir a ocorrência de acidose láctica associada à metformina, em particular nos idosos (ver secções 4.3 e 4.4). A
experiência clínica com doentes > 80 anos de idade é limitada e deve haver precaução no tratamento desta população.
Compromisso renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento com medicamentos contendo metformina e, a partir daí, com uma frequência mínima anual. Nos doentes com maior risco de o compromisso renal continuar a evoluir e nos idosos, a função renal deve ser avaliada com maior frequência, p. ex., a cada 3 - 6 meses.
Os fatores que podem aumentar o risco de acidose láctica (ver secção 4.4) devem ser revistos antes de se considerar iniciar a metformina em doentes com TFG <60 ml/min.
Caso não esteja disponível uma dosagem adequada de Jentadueto, devem utilizar-se os componentes individuais em separado em vez da combinação de dose fixa.
Tabela 1: Posologia para doentes com compromisso renal
TFG ml/min Metformina Linagliptina
60-89 A dose máxima diária é de 3 000 mg
Pode ponderar-se reduzir a dose em caso de agravamento da função renal.
Sem ajuste de dose
45-59 A dose máxima diária é de 2 000 mg
A dose inicial não pode exceder metade da dose máxima.
Sem ajuste de dose
30-44 A dose máxima diária é de 1 000 mg
A dose inicial não pode exceder metade da dose máxima.
Sem ajuste de dose
<30 A metformina está contraindicada. Sem ajuste de dose
Compromisso hepático
Jentadueto não é recomendado em doentes com compromisso hepático devido à substância ativa metformina (ver secções 4.3 e 5.2). Não existe experiência clínica de Jentadueto em doentes com compromisso hepático.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Jentadueto em crianças e adolescentes com 0 a 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Jentadueto deve ser tomado duas vezes por dia, às refeições, para reduzir as reações adversas gastrointestinais associados à metformina.
Todos os doentes devem continuar a sua dieta com uma distribuição adequada da ingestão de hidratos de carbono ao longo do dia. Os doentes com excesso de peso devem continuar a sua dieta com restrição calórica.
Se for esquecida uma dose, esta deverá ser tomada assim que o doente se lembrar. No entanto, não se deve tomar uma dose dupla ao mesmo tempo. Nesse caso, a dose em falta deve ser ignorada.
4.3 Contraindicações
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
• Qualquer tipo de acidose metabólica aguda (tal como acidose láctica ou cetoacidose diabética) • Pré-coma diabético.
• Insuficiência renal aguda (TFG <30 ml/min).
• Situações agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, infeção grave, choque.
• Doenças passíveis de causar hipoxia tecidular (sobretudo doença aguda ou agravamento de doença crónica), tais como: insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência respiratória, enfarte do miocárdio recente, choque.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Geral
Jentadueto não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Hipoglicemia
Quando se adicionou linagliptina a uma sulfonilureia (em doentes já em tratamento com metformina), a incidência de hipoglicemia foi superior à do placebo.
Sabe-se que as sulfonilureias e insulina causam hipoglicemia. Por este motivo, recomenda-se precaução na utilização da Jentadueto em associação com uma sulfonilureia e/ou insulina. Pode ser considerada uma redução da dose da sulfonilureia ou insulina (ver secção 4.2).
A hipoglicemia não foi identificada como reação adversa à linagliptina, metformina, ou à associação da linagliptina com a metformina. Em ensaios clínicos, as taxas de incidência de hipoglicemia foram comparativamente baixas nos doentes a tomar linagliptina em associação com metformina ou metformina isoladamente.
Acidose láctica
A acidose láctica, é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que ocorre habitualmente com o agravamento agudo da função renal, com a doença cardiorrespiratória ou com a sepsia. Com o agravamento agudo da função renal, dá-se uma acumulação de metformina que aumenta o risco de acidose láctica.
Em caso de desidratação (diarreia ou vómitos graves, febre ou redução da ingestão de líquidos), a metformina deve ser temporariamente interrompida, recomendando-se contactar um profissional de saúde.
Os medicamentos que podem comprometer a função renal de forma aguda (tais como anti-hipertensores, diuréticos e AINE) devem ser iniciados com precaução nos doentes tratados com metformina. Outros fatores de risco de acidose láctica são o consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado e quaisquer situações associadas a hipóxia, assim como a utilização concomitante de medicamentos que possam provocar acidose láctica (ver secções 4.3 e 4.5). Os doentes e/ou cuidadores devem ser informados do risco de acidose láctica. A acidose láctica caracteriza-se por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia, seguidas de coma. Se ocorrerem sintomas suspeitos, o doente deve parar de tomar metformina e procurar assistência médica imediata. Os resultados laboratoriais que permitem o diagnóstico são a diminuição do pH do sangue (< 7,35), o aumento das concentrações plasmáticas de lactato (> 5 mmol/l) e o aumento do hiato aniónico e do quociente lactato/piruvato.
Administração de agentes de contraste iodados
A administração intravascular de agentes de contraste iodados pode provocar nefropatia induzida pelo contraste, resultando na acumulação de metformina e no aumento do risco de acidose láctica. A utilização de metformina deve ser interrompida antes ou no momento do procedimento imagiológico e só ser retomada pelo menos 48 horas depois, desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável; ver secções 4.2 e 4.5.
Função renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento e, depois, com regularidade; ver secção 4.2. A metformina está contraindicada em doentes com TFG < 30 ml/min e deve ser temporariamente interrompida na presença de situações que alterem a função renal, ver secção 4.3.
Função cardíaca
Os doentes com insuficiência cardíaca correm maior risco de sofrer hipoxia e compromisso renal. Nos doentes com insuficiência cardíaca crónica estável, Jentadueto pode ser utilizado com monitorização regular das funções cardíaca e renal.
No caso dos doentes com insuficiência cardíaca aguda e instável, Jentadueto está contraindicado (ver secção 4.3).
Cirurgia
A utilização de metformina deve ser interrompida no momento da cirurgia com anestesia geral, espinal ou epidural. A terapêutica só se pode reiniciar pelo menos 48 horas após a cirurgia ou retoma da alimentação por via oral e desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável. Idosos
Recomenda-se precaução ao tratar doentes com 80 anos de idade ou mais (ver secção 4.2). Alteração do estado clínico dos doentes com diabetes tipo 2 previamente controlada
Como Jentadueto contém metformina, um doente com diabetes tipo 2 previamente bem controlada com Jentadueto que desenvolva anomalias laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga e mal definida) deve ser imediatamente avaliado relativamente a indícios de cetoacidose ou de acidose láctica. A avaliação deverá incluir os níveis séricos de eletrólitos e cetonas, glicemia e, se indicado, pH
sanguíneo, níveis de lactato, piruvato e metformina. Caso se verifique a ocorrência de qualquer das formas de acidose, Jentadueto deve ser imediatamente suspenso e iniciadas outras medidas corretivas apropriadas.
Pancreatite aguda
A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada ao risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Na experiência pós-comercialização com a linagliptina foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas
característicos da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Jentadueto deve ser interrompido; se houver confirmação de pancreatite aguda, o tratamento com Jentadueto não deve ser reiniciado. Deve haver precaução em doentes com história de pancreatite.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Embora não tenham sido realizados estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa com Jentadueto, estes estudos foram efetuados com as substâncias ativas individuais, i.e. linagliptina e metformina. A administração concomitante de doses múltiplas de linagliptina e metformina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da linagliptina nem da metformina em voluntários saudáveis e doentes.
Linagliptina
Avaliação in vitro de interações
A linagliptina é um inibidor competitivo fraco da CYP3A4 e um inibidor fraco a moderado do
mecanismo desta isoenzima, mas não inibe outras isoenzimas do CYP. Não é um indutor de isoenzimas do CYP.
A linagliptina é um substrato da glicoproteína-P e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela glicoproteína-P. Com base nestes resultados e nos estudos de interação in vivo, considera-se pouco provável que a linagliptina cause interações com outros substratos da glicoproteína-P.
Avaliação in vivo de interações
Efeitos de outros medicamentos sobre a linagliptina
Os dados clínicos a seguir descritos sugerem que o risco de interações clinicamente significativas com medicamentos administrados concomitantemente é baixo.
Metformina
A administração concomitante de múltiplas doses de três tomas diárias de 850 mg de cloridrato de metformina com 10 mg de linagliptina, uma vez por dia, não alterou de forma clinicamente significativa a farmacocinética da linagliptina em voluntários saudáveis.
Sulfonilureias
A farmacocinética no estado estacionário de 5 mg de linagliptina não foi alterada com a administração concomitante de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).
Ritonavir
A administração concomitante de uma única dose oral de 5 mg de linagliptina e várias doses orais de 200 mg de ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-p e da CYP3A4, aumentou a AUC e a Cmaxda
linagliptina, aproximadamente, duas e três vezes, respetivamente. As concentrações da forma não ligada, que são normalmente menos de 1% com doses terapêuticas de linagliptina, aumentaram 4-5 vezes após a administração concomitante com ritonavir. Simulações de concentrações plasmáticas no estado estacionário de linagliptina, com e sem ritonavir, indicaram que o aumento da exposição não está associado a um aumento da acumulação. Estas alterações da farmacocinética da linagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes. Por conseguinte, não são de esperar interações clinicamente relevantes com outros inibidores da glicoproteína-P/CYP3A4.
Rifampicina
A administração concomitante múltipla de 5 mg de linagliptina com rifampicina, um potente indutor da glicoproteína-p e da CYP3A4, resultou numa redução de 39,6% e 43,8% da AUC e da Cmaxda
linagliptina no estado estacionário, respetivamente, e numa redução de cerca de 30% da inibição da DPP-4 no vale. Assim, a eficácia total da linagliptina pode não ser atingida, quando em associação com indutores fortes da glicoproteína-P, particularmente se estes forem administrados durante longos períodos de tempo. A administração concomitante de outros indutores potentes da glicoproteína-P e da CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital e fenitoína, não foi estudada.
Efeitos da linagliptina sobre outros medicamentos
Em estudos clínicos, conforme adiante se descreve, a linagliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, da gliburida, da sinvastatina, da varfarina, da digoxina ou dos contracetivos orais, fornecendo evidências in vivo de uma baixa tendência para causar interações medicamentosas com substratos da CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, da glicoproteína-P e do transportador catiónico orgânico (OCT).
Metformina:
A administração concomitante de múltiplas doses diárias de 10 mg de linagliptina com 850 mg de cloridrato de metformina, um substrato do OCT, não teve qualquer efeito relevante sobre a
farmacocinética da metformina em voluntários saudáveis. Por isso, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado pelo OCT.
Sulfonilureias
A administração concomitante de múltiplas doses orais de 5 mg de linagliptina e de uma única dose oral de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) resultou numa redução clinicamente não relevante de 14% da AUC e da Cmaxda glibenclamida. Como a glibenclamida é metabolizada principalmente pela CYP2C9,
estes dados também sustentam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor da CYP2C9. Não são de esperar interações clinicamente significativas com outras sulfonilureias (como, por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida) as quais, à semelhança da glibenclamida, são eliminadas principalmente pela CYP2C9.
Digoxina
A administração concomitante de múltiplas doses diárias de 5 mg de linagliptina com múltiplas doses de 0,25 mg de digoxina não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética da digoxina em voluntários saudáveis. Por isso, a linagliptina não é um inibidor in vivo do transporte mediado pela glicoproteína-P.
Varfarina
A administração de múltiplas doses diárias de 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética da varfarina S(-) ou R(+), um substrato da CYP2C9, administrada numa única dose.
Sinvastatina
A administração de múltiplas doses diárias de linagliptina teve um efeito mínimo sobre a farmacocinética no estado estacionário da sinvastatina, um substrato sensível da CYP3A4, em voluntários saudáveis. Após a administração concomitante de uma dose supraterapêutica de 10 mg de linagliptina com 40 mg de sinvastatina todos os dias, durante 6 dias, a AUC plasmática da sinvastatina aumentou 34% e a Cmaxplasmática 10%.
Contracetivos orais
A administração concomitante de 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética no estado estacionário do levonorgestrel nem do etinilestradiol.
Metformina
Associações que requerem precauções de utilização
Os glucocorticoides (administrados pelas vias sistémica e local), agonistas beta-2 e os diuréticos possuem uma atividade hiperglicémica intrínseca. O doente deve ser informado e submetido a uma monitorização mais frequente dos níveis de glicemia, especialmente no início do tratamento com estes medicamentos. Se necessário, deve ajustar-se a dose do medicamento hipoglicemiante durante a terapêutica com o outro medicamento e após a sua interrupção.
Utilização concomitante não recomendada Álcool
A intoxicação alcoólica está associada a um risco acrescido de acidose láctica, particularmente em casos de jejum, má nutrição ou compromisso hepático.
Agentes de contraste iodados
Jentadueto tem de ser interrompida antes ou no momento do procedimento imagiológico e só ser retomada pelo menos 48 horas depois, desde que a função renal tenha sido reavaliada e considerada estável; ver secções 4.2 e 4.4.
Associações que requerem precauções de utilização
Alguns medicamentos podem afetar negativamente a função renal, o que pode aumentar o risco de acidose láctica; p. ex.: AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase (COX) 2, inibidores da ECA, inibidores do recetor da angiotensina II e diuréticos, sobretudo diuréticos da ansa. Quando se iniciam ou utilizam esses medicamentos em associação com a metformina, é necessária uma monitorização atenta da função renal.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A utilização de linagliptina em mulheres grávidas não foi estudada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
A limitada quantidade de dados disponíveis sugere que a utilização de metformina em mulheres grávidas não está associada a um aumento do risco de malformações congénitas. Os estudos em animais com metformina não indicam efeitos nefastos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Os estudos não clínicos de reprodução não indicaram um efeito teratogénico adicional atribuível à administração concomitante de linagliptina e metformina.
Jentadueto não deve ser utilizado durante a gravidez. Se a doente planear engravidar, ou se ocorrer gravidez, o tratamento com Jentadueto deve ser interrompido e substituído por insulinoterapia, logo que
possível, de modo a diminuir o risco de malformações fetais associadas a níveis anormais de glucose no sangue.
Amamentação
Estudos em animais revelaram que tanto a metformina como a linagliptina são excretadas no leite de ratos fêmea lactantes. A metformina é excretada no leite humano em pequenas quantidades.
Desconhece-se se a linagliptina é excretada no leite humano. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Jentadueto tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. Fertilidade
Não foi estudado o efeito do Jentadueto na fertilidade humana. Não foram observados efeitos adversos da linagliptina na fertilidade de ratos fêmea e macho (ver secção 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Jentadueto sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando Jentadueto é usado em associação com outros medicamentos antidiabéticos com conhecido efeito hipoglicemiante (p. ex. sulfonilureias).
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Associação de dose fixa
A reação adversa mais frequentemente notificada para a associação de linagliptina com metformina foi diarreia (1,6%), com uma incidência comparável à associação metformina com placebo (2,4%).
Pode ocorrer hipoglicemia quando Jentadueto é administrado conjuntamente com sulfonilureias (≥ 1 caso por 10 doentes).
A segurança da linagliptina 2,5 mg duas vezes por dia (ou o bioequivalente de 5 mg uma vez por dia) em associação com metformina foi avaliada em mais de 6.800 doentes com diabetes mellitus tipo 2. Em estudos controlados por placebo, mais de 1.800 doentes foram tratados com a dose terapêutica de 2,5 mg de linagliptina duas vezes por dia (ou o bioequivalente de 5 mg uma vez por dia) em associação com metformina por um período de tempo ≥ 12/24 semanas.
Na análise agrupada de sete ensaios controlados por placebo, a incidência global de acontecimentos adversos em doentes tratados com placebo e metformina foi comparável à com linagliptina 2,5 mg e metformina (54,3% e 49,0%). A suspensão da terapêutica devido a acontecimentos adversos foi comparável entre os doentes que receberam placebo e metformina e os doentes tratados com linagliptina e metformina (3,8% e 2,9%).
Reações adversas notificadas quando a linagliptina e a metformina foram associadas a uma sulfonilureia
Num estudo, a linagliptina foi administrada em associação com metformina mais uma sulfonilureia. Quando a linagliptina e a metformina foram administradas em associação com uma sulfonilureia, a hipoglicemia foi o acontecimento adverso mais frequentemente notificado (linagliptina com metformina e sulfonilureia 23,9% versus 16,0% com placebo, metformina e sulfonilureia).
Reações adversas notificadas quando a linagliptina e a metformina foram associadas à insulina
Quando a linagliptina e a metformina foram administradas em associação com insulina, a hipoglicemia foi o acontecimento adverso mais frequentemente notificado, embora tenha ocorrido com uma taxa de incidência comparável à associação placebo e metformina com insulina (linagliptina com metformina e insulina 29,5% e 30,9% com placebo, metformina e insulina) com uma baixa taxa de incidência de episódios graves (1,5% e 0,9%).
Tabela de reações adversas
Reações adversas notificadas com a associação de dose fixa
As reações adversas notificadas em todos os ensaios clínicos com Jentadueto são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos. As reações adversas que se sabe ocorrerem com cada uma das substâncias ativas administradas individualmente, mas que não foram observadas nos ensaios clínicos com Jentadueto, podem ocorrer durante o tratamento com este medicamento.
As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Tabela 2 Reações adversas notificadas em doentes tratados com Jentadueto
(frequências estimadas na análise agrupada dos estudos controlados com placebo) em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização
Classe de Sistema de Órgãos
Reação Adversa
Reações adversas por regime terapêutico linagliptina+metformina
Infeções e infestações
Nasofaringite pouco frequente
Doenças do sistema imunitário
Hipersensibilidade
(ex. hiperreatividade brônquica) pouco frequente
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Tosse pouco frequente
Doenças gastrointestinais
Diminuição do apetite pouco frequente
Diarreia frequente
Náuseas pouco frequente
Pancreatite desconhecido
Vómitos pouco frequente
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Angioedema* raro
Urticária* raro
Erupção cutânea* pouco frequente
Prurido pouco frequente
Penfigoide bolhoso* desconhecido
Exames complementares de diagnóstico
Amilasemia aumentada pouco frequente
*Com base na experiência de pós-comercialização, inclui estudos de linagliptina + metformina controlados por placebo com terapêutica de base: SU, insulina +/- antidiabéticos orais
Reações adversas notificadas quando a linagliptina e a metformina foram associadas a uma sulfonilureia
Quando a linagliptina e metformina foram administradas em associação com uma sulfonilureia, a hipoglicemia foi identificada com uma reação adversa adicional sob estas condições.
Tabela 3 Reações adversas notificadas adicionalmente em doentes quando a linagliptina e metformina foram associadas com uma sulfonilureia*:
Classe de Sistema de Órgãos
Reação Adversa
Reações adversas por regime terapêutico linagliptina + metformina + sulfonilureia Doenças do metabolismo e da
nutrição
Hipoglicemia muito frequente
* Consultar o Resumo das Características do Medicamento das sulfonilureias específicas para obter informações adicionais.
Nenhuma das hipoglicemias foi classificada como grave.
Reações adversas notificadas quando a linagliptina e a metformina foram associadas com insulina
Quando a linagliptina e a metformina foram administradas em associação com insulina, a obstipação foi identificada como uma reação adversa adicional sob estas condições. A linagliptina e metformina, quando administradas em associação com insulina, podem estar associadas ao aumento do risco de acontecimentos hepáticos.
Tabela 4 Reações adversas notificadas adicionalmente em doentes quando a linagliptina e a metformina foram associadas com insulina*:
Classe de Sistema de Órgãos
Reação Adversa Reações adversas por regime terapêuticolinagliptina + metformina + insulina Doenças gastrointestinais
Obstipação pouco frequente
Afecções hepatobiliares
Alterações da função hepática* pouco frequente**
* Consultar o Resumo das Características do Medicamento da insulina e da metformina para obter informações adicionais.
** Esta frequência é calculada a partir de um conjunto de dados agrupados de 549 doentes.
Informação adicional sobre os constituintes individuais
As reações adversas previamente notificadas para uma das substâncias ativas individuais podem ser potenciais reações adversas do Jentadueto, mesmo que não observadas em ensaios clínicos com este medicamento.
Linagliptina
Todas as reações adversas identificadas para a linagliptina em monoterapia estão também descritas para o Jentadueto na Tabela 2.
Metformina:
As reações adversas conhecidas da metformina, que não foram notificadas em doentes tratados com Jentadueto, encontram-se mencionadas na Tabela 5.
Tabela 5 Reações adversas notificadas em doentes tratados com metformina* em monoterapia e não observadas em doentes tratados com Jentadueto
Classe de Sistema de Órgãos
Reação Adversa
Reações adversas por regime terapêutico metformina em monoterapia Doenças do metabolismo e da nutrição
Acidose láctica muito raro
Défice de vitamina B12 muito raro
Doenças do sistema nervoso
Alterações do paladar frequente
Doenças gastrointestinais
Dor abdominal muito frequente
Afecções hepatobiliares
Hepatite muito raro
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Reações cutâneas como eritema e urticária muito raro
* Consultar o Resumo das Características do Medicamento da metformina para obter informações adicionais
Descrição de reações adversas selecionadas
Doenças gastrointestinais como náuseas, vómitos, diarreia e diminuição do apetite (Tabela 2) e dor abdominal (Tabela 5) ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica com Jentadueto ou cloridrato de metformina e regridem espontaneamente na maioria dos casos. Para prevenção, é recomendado que Jentadueto seja tomado em 2 doses diárias durante ou após as refeições. A tolerabilidade gastrointestinal também pode melhorar aumentando a dose lentamente.
O tratamento de longa duração com metformina foi associado a uma diminuição da absorção da vitamina B12 (Tabela 4), que pode muito raramente resultar num défice clinicamente significativo de vitamina B12 (p. ex. anemia megaloblástica).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Não existem dados disponíveis relativamente a sobredosagem com Jentadueto. Linagliptina
Durante ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, doses individuais de até 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 vezes a dose recomendada) não foram associadas a um aumento dependente da dose dos acontecimentos adversos. Não há experiência com doses superiores a 600 mg em seres humanos.
Metformina
Não foi observada hipoglicemia com doses até 85 g de cloridrato de metformina, embora tenha ocorrido acidose láctica em tais circunstâncias. Uma grande sobredosagem com cloridrato de metformina ou fatores de risco concomitantes podem levar a acidose láctica. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada em meio hospitalar. A hemodiálise é o método mais eficaz para remover o lactato e o cloridrato de metformina.
Tratamento
Em caso de sobredosagem, devem aplicar-se as medidas habituais de suporte, nomeadamente remover o medicamento não absorvido do trato gastrointestinal, fazer monitorização clínica e instituir medidas clínicas, se necessário.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Fármacos utilizados na diabetes, associações de fármacos hipoglicemiantes orais, código ATC: A10BD11.
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
Jentadueto associa dois medicamentos anti-hiperglicemiantes com mecanismos de ação
complementares para melhorar o controlo da glicemia em doentes com diabetes tipo 2: linagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas.
Linagliptina
A linagliptina é um inibidor da enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidase 4), uma enzima envolvida na inativação das hormonas incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo-1 semelhante ao glucagon e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose). Estas hormonas são rapidamente degradadas pela enzima DPP-4. Ambas as hormonas incretinas estão envolvidas na regulação fisiológica da homeostase da glucose. As incretinas são segregadas a um baixo nível basal ao longo do dia, e o seu nível eleva-se imediatamente a seguir às refeições. A GLP-1 e a GIP aumentam a biossíntese e a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas na presença de níveis glicémicos normais e elevados. Além disso, a GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, originando uma
diminuição da produção hepática de glucose. A linagliptina liga-se de forma muito eficaz e reversível à DPP-4, originando assim uma elevação sustentada dos níveis de incretinas e um prolongamento da sua atividade. A linagliptina aumenta de forma dependente da glucose a secreção de insulina e reduz a secreção de glucagon, o que resulta numa melhoria global da homeostase da glucose. A linagliptina liga-se seletivamente à DPP-4, demonstrando uma seletividade > 10.000 vezes relativamente à DPP-8 ou à DPP-9 in vitro.
Metformina
O cloridrato de metformina é uma biguanida com efeitos anti-hiperglicemiantes que reduz a glucose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina, logo, não induz hipoglicemia. A metformina pode atuar através de três mecanismos:
(1) redução da produção de glucose hepática inibindo a gluconeogénese e a glicogenólise,
(2) no músculo, por aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glucose periférica,
(3) e retardando a absorção intestinal da glucose.
O cloridrato de metformina estimula a síntese do glicogénio intracelular atuando sobre a glicogénio sintase.
O cloridrato de metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de membrana da glucose (GLUT) conhecidos até à data.
No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia, o cloridrato de metformina exerce efeitos favoráveis no metabolismo dos lípidos. Este facto foi demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados, realizados a médio ou a longo prazo: o cloridrato de metformina reduz os níveis de colesterol total, colesterol de LDL e triglicéridos.
Eficácia e segurança clínicas
Linagliptina em associação com terapêutica com metformina
A eficácia e segurança da linagliptina em associação com metformina, em doentes com a glicemia não controlada de forma adequada com metformina em monoterapia, foram avaliadas num estudo
controlado por placebo com dupla ocultação, com a duração de 24 semanas. A linagliptina associada a metformina mostrou melhorias significativas na HbA1c, (variação de -0,64% em comparação com placebo), relativamente a uma HbA1c inicial média de 8%. A linagliptina também demonstrou melhorias significativas na glicemia em jejum (GPJ) de -21,1 mg/dl e na glicemia pós-prandial de 2 horas (PPG) de -67,1 mg/dl, comparativamente ao placebo, bem como uma maior porção de doentes que atingiram o objetivo de HbA1c < 7,0% (28,3% com linagliptina versus 11,4% com placebo). A incidência de hipoglicemia observada em doentes tratados com linagliptina foi semelhante à do placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
Num estudo fatorial controlado por placebo, com duração de 24 semanas, da terapêutica inicial, a linagliptina 2,5 mg duas vezes dia em associação com metformina (500 mg ou 1.000 mg duas vezes por dia) proporcionou melhorias significativas nos parâmetros glicémicos comparativamente a qualquer uma das monoterapias, como resumido na Tabela 6 (valor inicial médio de HbA1c de 8,65%). Tabela 6: Parâmetros glicémicos na visita final (estudo de 24 semanas) para linagliptina e
metformina, em monoterapia e em associação, em doentes com diabetes mellitus tipo 2 não controlados de forma adequada com dieta e exercício
Placeb o Linagli ptina 5 mg uma vez dia1 Cloridr ato de metfor mina 500 mg Duas vezes dia Linagliptina 2,5 mg Duas vezes dia1+ Cloridrato de metfornina 500 mg Duas vezes dia Cloridr ato de metfor mina 1.000 m g Duas vezes dia Linagliptina 2,5 mg
Duas vezes dia1
+ Cloridrato de metfornina 1.000 mg Duas vezes dia
HbA1c (%)
Número de doentes n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Valor inicial (média) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7
Alteração em relação ao valor inicial (média ajustada)
0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Alteração em relação ao placebo (média ajustada) (IC 95%) -- -0,6 (-0,9; -0 ,3) -0,8 (-1,0; -0, 5) -1,3 (-1,6; -1,1) -1,2 (-1,5; -0, 9) -1,7 (-2,0; -1,4) Doentes (n, %) que atingiram HbA1c < 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) Doentes (%) que receberam tratamento de resgate 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 GPJ (mg/dl) Número de doentes n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Valor inicial (média) 203 195 191 199 191 196
Alteração em relação ao valor inicial (média ajustada)
10 -9 -16 -33 -32 -49
Alteração em relação ao placebo (média ajustada) (IC 95%) -- -19 (-31, -6) -26 (-38, -14 ) -43 (-56, -31) -42 (-55, -30 ) -60 (-72, -47)
A redução média do valor inicial de HbA1c foi geralmente maior para doentes com valores iniciais superiores. Os efeitos nos lípidos plasmáticos foram, em geral, neutros. A redução do peso corporal com a associação de linagliptina e metformina foi semelhante à observada para a metformina isoladamente ou com placebo; não existiu alteração no peso relativamente ao valor inicial para doentes com
linagliptina isoladamente. A incidência de hipoglicemia foi semelhante em todos os grupos de tratamento (placebo 1,4%, linagliptina 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptina 2,5 mg associada a metformina duas vezes por dia 1,4%).
A eficácia e segurança da linagliptina 2,5 mg duas vezes por dia versus 5 mg uma vez por dia em associação com metformina em doentes sem controlo glicémico adequado com metformina em
monoterapia foram avaliadas num estudo controlado por placebo com dupla ocultação, com duração de 12 semanas. A linagliptina 5 mg uma vez por dia e 2,5 mg duas vezes por dia proporcionaram reduções de HbA1c significativas e comparáveis (IC: -0,07; 0,19) de -0,80% (relativamente ao valor inicial 7,98%), e -0,74% (relativamente ao valor inicial 7,96%) relativamente ao placebo. A incidência de hipoglicemia observada em doentes tratados com linagliptina foi semelhante à do placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
Linagliptina em associação à terapêutica de associação com metformina e sulfonilureias
Foi realizado um estudo controlado com placebo, com a duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e a segurança de linagliptina 5 mg, em comparação com placebo, em doentes com a glicemia não
adequadamente controlada com uma combinação de metformina e uma sulfonilureia. A linagliptina mostrou melhorias significativas na HbA1c, (variação de -0,62% em comparação com placebo) relativamente a uma HbA1c inicial média de 8,14%. A linagliptina também demonstrou melhorias significativas em doentes que atingiram o objetivo de HbA1 c < 7,0% (31,2% com linagliptina versus 9,2% com placebo) e também para glicemia em jejum (GPJ), com uma redução de -12,7 mg/dl comparativamente com o placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
Linagliptina em associação com metformina e insulina
Foi realizado um estudo controlado por placebo, com a duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e a segurança da linagliptina (5 mg uma vez por dia) associada à insulina, com ou sem metformina. Neste estudo, 83% dos doentes estavam a tomar metformina em associação com insulina. A linagliptina em associação com a metformina e insulina resultou em melhorias significativas da HbA1c neste subgrupo, com uma alteração média ajustada de -0,68% (IC: -0,78; -0,57) relativamente ao valor inicial (valor inicial médio de HbA1c de 8,28%), em comparação com o placebo em associação com metformina e insulina. Relativamente ao valor inicial, não ocorreu alteração significativa do peso corporal em nenhum dos grupos.
Dados de 24 meses de linagliptina em associação com metformina em comparação com glimepirida
Num estudo que comparou a eficácia e segurança da associação de linagliptina 5 mg ou de glimepirida (dose média 3 mg) em doentes sem controlo glicémico adequado com metformina em monoterapia, as reduções médias da HbA1c foram de -0,16% com a linagliptina (valor inicial médio de HbA1c de 7,69%) e de -0,36% com a glimepirida (valor inicial médio de HbA1c de 7,69%.) com uma diferença média de tratamento de 0,20% (IC 97,5%: 0,09; 0,299). A incidência de hipoglicemia no grupo da linagliptina (7,5%) foi significativamente menor do que no grupo da glimepirida (36,1%). Os doentes tratados com linagliptina mostraram uma redução média significativa do peso corporal relativamente ao valor inicial, em contraste com um aumento ponderal significativo nos doentes tratados com glimepirida (-1,39
versus +1,29 kg).
Linagliptina como terapêutica combinada em idosos (idade ≥ 70 anos) com diabetes tipo 2
A eficácia e segurança da linagliptina em idosos (idade ≥ 70 anos) com diabetes tipo 2 foram avaliadas num estudo com dupla ocultação com 24 semanasde duração. Os doentes receberam metformina e / ou sulfonilureia e / ou insulina como terapêutica de base. As doses da medicação antidiabética de base foram mantidas estáveis durante as primeiras 12 semanas, após o que foram permitidos ajustes. A linagliptina proporcionou melhorias significativas na HbA1c (alteração de -0,64% comparativamente com o placebo, após 24 semanas) relativamente a uma HbA1c inicial média de 7,8%. A linagliptina
também mostrou melhorias significativas na glicemia plasmática em jejum (GPJ) comparativamente ao placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.
Numa análise agrupada efetuada em doentes idosos (idade ≥ 70 anos) com diabetes tipo 2 (n=183) que estavam a tomar simultaneamente metformina e insulina basal como terapêutica de base, a linagliptina em associação com metformina e insulina resultou em melhorias significativas nos parâmetros de HbA1c, com uma alteração média ajustada de -0,81% (IC: -1,01; -0,61) relativamente ao valor inicial (valor inicial médio de HbA1c de 8,13%) em comparação com o placebo em associação à metformina e insulina.
Risco cardiovascular
Numa meta-análise prospetiva de acontecimentos cardiovasculares adjudicados independentemente, a partir de 19 ensaios clínicos (com uma duração que variou entre 18 semanasa 24 meses), envolvendo 9.459 doentes com diabetes tipo 2, o tratamento com a linagliptina não foi associado com um aumento do risco cardiovascular. O endpoint primário, composto por: ocorrência ou tempo até à primeira ocorrência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não-fatal, AVC não-fatal ou hospitalização por angina instável, foi não-significativamente menor para linagliptina versus comparadores ativos em associação e placebo [Hazard ratio 0,78 (intervalo de confiança de 95% 0,55; 1,12)]. No total,
ocorreram 60 acontecimentos primários com linagliptina e 62 com os comparadores. Até à data, não existe evidência de um risco cardiovascular aumentado; contudo, o número de acontecimentos em ensaios clínicos impede conclusões robustas. No entanto, os acontecimentos cardiovasculares foram semelhantes entre linagliptina e placebo (1,03% com linagliptina versus 1,35% com placebo).
Metformina
O estudo prospetivo aleatorizado (UKPDS) estabeleceu o benefício a longo prazo do controlo intensivo da glicemia na diabetes tipo 2. A análise dos resultados obtidos em doentes com excesso de peso tratados com metformina após o insucesso da dieta isoladamente demonstrou:
• uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada com a diabetes no grupo da metformina (29,8 acontecimentos/1.000 doentes-anos) versus dieta isoladamente (43,3 acontecimentos/1.000 doentes-anos), p=0,0023 e versus grupos tratados com uma associação com sulfonilureia e insulina em monoterapia
(40,1 acontecimentos/1.000 doentes-anos), p=0,0034,
• uma redução significativa do risco absoluto de qualquer mortalidade relacionada com a diabetes: 7,5 acontecimentos/1.000 doentes-anos com metformina,
12,7 acontecimentos/1.000 doentes-anos com dieta isoladamente, p=0,017, • uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade global:
13,5 acontecimentos/1.000 doentes-anos com metformina versus
20,6 acontecimentos/1.000 doentes-anos com dieta isoladamente (p=0,011) e versus grupos tratados com a associação com uma sulfonilureia e com insulina em monoterapia,
18,9 acontecimentos/1.000 doentes-anos (p=0,021),
• uma redução significativa do risco absoluto de enfarte do miocárdio:
11 acontecimentos/1.000 doentes-anos com metformina, 18 acontecimentos/1.000 doentes-anos com dieta isoladamente, (p=0,01).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Jentadueto em todos os subgrupos da população pediátrica na diabetes tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Jentadueto
Estudos de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos da associação linagliptina/cloridrato de metformina de Jentadueto são bioequivalentes à administração concomitante de linagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos individuais.
A administração de Jentadueto 2,5/1.000 mg com alimentos não resultou em qualquer alteração na exposição global à linagliptina. Com a metformina não houve alteração da AUC ; no entanto, o pico da concentração plasmática da metformina diminuiu 18% quando administrada com alimentos. Com alimentos, foi observado um atraso de 2 horas no tempo até ao pico da concentração plasmática da metformina. Não é provável que estas alterações sejam clinicamente significativas.
O seguinte texto reflete as propriedades farmacocinéticas das substâncias ativas individuais de Jentadueto.
Linagliptina:
A farmacocinética da linagliptina foi extensivamente caracterizada em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5 mg a voluntários saudáveis ou doentes, a linagliptina foi rapidamente absorvida, com as concentrações plasmáticas máximas (mediana da Tmax) atingidas 1,5 horas após a administração.
As concentrações plasmáticas da linagliptina diminuem de forma trifásica, com uma semivida terminal longa (a semivida terminal da linagliptina é superior a 100 horas), o que está relacionado sobretudo com a ligação forte e saturável da linagliptina à DPP-4, não contribuindo para a acumulação do fármaco. A semivida efetiva para acumulação da linagliptina, determinada a partir da administração oral de doses múltiplas de 5 mg de linagliptina, é de cerca de 12 horas. Após a administração de 5 mg de linagliptina uma vez por dia, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas pela terceira dose. A AUC plasmática da linagliptina aumentou cerca de 33% após a administração de doses de 5 mg no estado estacionário comparativamente com a primeira dose. Os coeficientes de variação intraindividual e interindividual da AUC da linagliptina foram pequenos (12,6% e 28,5%, respetivamente). Devido à ligação da linagliptina à DPP-IV, dependente da concentração, a farmacocinética da linagliptina baseada na exposição total não é linear; na verdade, a AUC plasmática total da linagliptina aumentou menos do que proporcionalmente à dose, enquanto a AUC não ligada aumenta de forma aproximadamente proporcional à dose. No geral, a farmacocinética da linagliptina foi semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de cerca de 30%. A administração concomitante de linagliptina com alimentos (uma refeição rica em gorduras) prolongou o tempo até à Cmaxem 2 horas e
diminuiu-a em 15%, mas não se observou qualquer influência sobre a AUC0-72h. Não é de esperar
qualquer efeito clinicamente relevante das alterações da Cmaxe Tmax; por conseguinte, a linagliptina pode
ser administrada com ou sem alimentos. Distribuição
Devido à ligação aos tecidos, o volume médio aparente de distribuição no estado estacionário após a administração intravenosa de uma dose única de 5 mg de linagliptina a indivíduos saudáveis é de cerca de 1.110 litros, o que mostra que a linagliptina se distribui extensamente pelos tecidos. A ligação da linagliptina às proteínas do plasma humano depende da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol/l para 75-89% a ≥ 30 nmol/l, o que reflete a saturação da ligação à DPP-4 com o aumento da concentração da linagliptina. Com concentrações elevadas, onde existe uma saturação total da DPP-4, 70-80% da linagliptina estava ligada a outras proteínas do soro que não a DPP-4, pelo que 30-20% se encontrava sob a forma livre no plasma.
Biotransformação
Após uma dose oral de 10 mg de [14C] linagliptina, cerca de 5% da radioatividade foi excretada na urina.
O metabolismo tem um papel secundário na eliminação da linagliptina. Foi detetado um metabolito principal com uma exposição relativa de 13,3% da linagliptina no estado estacionário ; verificou-se que este é farmacologicamente inativo e que, por isso, não contribui para a atividade que a linagliptina tem de inibição da DPP-4 no plasma.
Eliminação
Após a administração de uma dose oral de [14C] linagliptina a indivíduos saudáveis, cerca de 85% da
radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou na urina (5%) até 4 dias após a administração. A depuração renal no estado estacionário foi de cerca de 70 ml/min.
Populações especiais
Compromisso renal
Em condições de estado estacionário, a exposição à linagliptina em doentes com compromisso renal ligeiro foi comparável à de indivíduos saudáveis. Em doentes com compromisso renal moderado, observou-se um aumento moderado da exposição de cerca de 1,7 vezes em comparação com os indivíduos de controlo. A exposição em doentes com DMT2 e insuficiência renal grave foi cerca de 1,4 vezes maior do que em doentes com DMT2 e função renal normal. As previsões da AUC da linagliptina no estado estacionário em doentes com ESRD sugeriram uma exposição comparável à dos doentes com compromisso renal moderado ou grave. Além disso, não é de esperar que a linagliptina seja eliminada, em grau significativo do ponto de vista terapêutico, por hemodiálise ou diálise peritoneal. Não é recomendo ajuste da dose de linagliptina em doentes com compromisso renal; consequentemente, a linagliptina pode ser continuada em comprimidos como entidade única, na mesma dose diária de 5 mg, se o Jentadueto for descontinuado devido a evidências de compromisso renal.
Compromisso hepático
Em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (segundo a classificação da escala Child-Pugh), a AUC média e a Cmax da linagliptina foram semelhantes às observadas em controlos
saudáveis, após a exposição a múltiplas doses de 5 mg de linagliptina.
Índice de Massa Corporal (IMC)
O índice de massa corporal não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina com base numa análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e Fase II. Os ensaios clínicos realizados antes da Autorização de Introdução no Mercado foram realizados com um IMC máximo de 40 kg/m2.
Sexo
O sexo não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina com base numa análise farmacocinética de dados populacionais da Fase I e da Fase II.
Idosos
A idade não teve qualquer impacto clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina com base numa análise farmacocinética de dados populacionais da Fase I e da Fase II. Os idosos (65 a 80 anos; o doente mais idoso tinha 78 anos) apresentaram concentrações plasmáticas da linagliptina comparáveis às dos indivíduos mais novos. As concentrações mínimas de linagliptina também foram aferidas em idosos (idade ≥ 70 anos) com diabetes tipo 2, num estudo de fase III, com duração de 24 semanas. Neste estudo, as concentrações de linagliptina encontraram-se dentro do intervalo de valores anteriormente observados em doentes mais jovens com diabetes tipo 2.
População pediátrica
Ainda não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da linagliptina em doentes pediátricos.
Raça
A raça não teve qualquer efeito óbvio sobre as concentrações plasmáticas da linagliptina com base numa análise conjunta dos dados farmacocinéticos disponíveis, que incluía doentes de origem caucasiana, hispânica, africana e asiática. Observaram-se também características farmacocinéticas da linagliptina semelhantes em estudos dedicados de fase I em voluntários saudáveis japoneses, chineses e caucasianos e doentes diabéticos tipo 2 afro-americanos.
Metformina: Absorção
Após uma dose oral de metformina, a Tmaxé atingida em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um
comprimido de 500 mg ou 850 mg de cloridrato de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a farmacocinética da absorção de cloridrato de metformina não seja linear.
Com as doses de cloridrato de metformina e regimes posológicos recomendados, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas em 24 a 48 h e são geralmente inferiores a
1 micrograma/ml. Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de cloridrato de metformina (Cmax) não excederam 5 microgramas/ml, mesmo nas doses máximas.
Os alimentos reduzem o grau e atrasam ligeiramente a absorção de cloridrato de metformina. Após a administração de uma dose de 850 mg, observou-se um pico da concentração plasmática 40% menor, uma redução de 25% da AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos do tempo até ao pico da concentração plasmática. Desconhece-se a relevância clínica destas diminuições.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante. O cloridrato de metformina distribui-se pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é inferior ao pico plasmático e regista-se aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos representam, muito provavelmente, um compartimento de distribuição secundário. O volume médio de distribuição (Vd) variou entre 63 e 276 l.
Biotransformação
O cloridrato de metformina é excretado sob forma inalterada na urina. Não foram identificados quaisquer metabolitos no ser humano.
Eliminação
A depuração renal de cloridrato de metformina é > 400 ml/min, indicando que o cloridrato de
metformina é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a semivida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas.
Nos casos em que a função renal se encontra diminuída, a redução da depuração renal é proporcional à da creatinina pelo que a semivida de eliminação é prolongada, dando origem a um aumento dos níveis plasmáticos de cloridrato de metformina.
Populações especiais
População pediátrica
Estudo de dose única: após doses únicas de cloridrato de metformina 500 mg, os doentes pediátricos demonstraram um perfil farmacocinético semelhante ao observado em adultos saudáveis.
Estudo de dose múltipla: os dados restringem-se a um estudo. Após doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia, durante 7 dias, em doentes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a
exposição sistémica (AUC0-t) diminuíram cerca de 33% e 40%, respetivamente, em comparação com adultos diabéticos que receberam doses repetidas de 500 mg, duas vezes por dia, durante 14 dias. Como a dose é ajustada individualmente com base no controlo glicémico, tal tem uma relevância clínica limitada.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Linagliptina com metformina
Foram realizados estudos de toxicidade geral em ratos, com duração até 13 semanas, com a administração concomitante de linagliptina e metformina. A única interação observada entre a linagliptina e a metformina foi a redução do aumento de peso corporal. Não foi observada toxicidade
adicional resultante da associação da linagliptina com a metformina com níveis de exposição de AUC até 2 e 23 vezes a exposição humana, respetivamente.
Um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos fêmea grávidas não indicou efeitos teratogénicos atribuíveis à administração concomitante de linagliptina e metformina com níveis de exposição de AUC até 4 e 30 vezes a exposição humana, respetivamente.
Linagliptina
Fígado, rins e trato gastrointestinal são os principais órgãos-alvo de toxicidade em ratinhos e ratos com doses repetidas de linagliptina superiores a 300 vezes as doses de exposição humana.
Os efeitos sobre os órgãos reprodutores, a tiroide e os órgãos linfoides de ratos foram observados com doses mais de 1.500 vezes superiores às doses de exposição humana. Observaram-se fortes reações pseudoalérgicas em cães com doses médias que causaram alterações cardiovasculares secundárias, consideradas específicas dos cães. O fígado, os rins, o estômago, os órgãos reprodutores, o timo, o baço e os nódulos linfáticos foram órgãos-alvo de toxicidade em macacos cynomolgus com uma exposição mais de 450 vezes superior à exposição humana. Com uma exposição 100 vezes superior à humana, a irritação do estômago foi o principal indício nestes macacos.
A linagliptina e o seu principal metabolito não mostraram potencial genotóxico.
Estudos de carcinogenicidade oral com a duração de 2 anos em ratos e ratinhos não revelaram
evidências de carcinogenicidade em ratos nem em ratinhos macho. A incidência significativamente mais elevada de linfoma maligno apenas em ratinhos fêmea com a dose máxima (> 200 vezes a exposição humana) não é considerada relevante para os seres humanos (explicação: não está relacionada com o tratamento, devendo-se a uma incidência de base altamente variável). Com base nestes estudos, não há razões para preocupação relativa a carcinogenicidade em seres humanos.
O NOAEL relativo a fertilidade, desenvolvimento precoce do embrião e teratogenicidade em ratos foi definido como sendo > 900 vezes superior à exposição humana. O NOAEL relativo a toxicidade materna, do embrião e das crias em ratos foi 49 vezes superior à exposição humana. Não se observaram efeitos teratogénicos em coelhos com níveis > 1.000 vezes superiores à exposição humana. Foi
deduzido um NOAEL de 78 vezes a exposição humana a partir da toxicidade embriofetal e, para a toxicidade materna, o NOAEL foi 2,1 vezes a exposição humana. Considera-se, por isso, improvável que a linagliptina afete a reprodução com exposição terapêutica em seres humanos.
Metformina
Os dados pré-clínicos da metformina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico ou toxicidade reprodutiva.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido Arginina
Copovidona
Estearato de magnésio Amido de milho Sílica coloidal anidra
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos revestidos por película Revestimento
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171) Talco
Óxido de ferro, vermelho (E172) Propilenoglicol
Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg comprimidos revestidos por película Revestimento
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171) Talco
Óxido de ferro, vermelho (E172) Propilenoglicol
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Blister
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Frasco
Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Apresentações de 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 e 120 x 1 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas de 120 (2 embalagens de 60 x 1), 180 (2 embalagens de 90 x 1) e 200 (2 embalagens de 100 x 1) comprimidos revestidos por película, em blisters unidose perfurados constituídos por uma folha de cobertura de alumínio e uma folha formada de PVC/PCTFE/PVC.
Frasco de PEAD com tampa de rosca em plástico e um exsicante de gel de sílica. Apresentações de 14, 60 e 180 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173,
D-55216 Ingelheim am Rhein, Alemanha.
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/001 (10 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/002 (14 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/003 (28 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/004 (30 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/005 (56 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/006 (60 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/007 (84 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/008 (90 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/009 (98 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/010 (100 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/011 (120 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/012 (14 comprimidos revestidos por película, frasco) EU/1/12/780/013 (60 comprimidos revestidos por película, frasco) EU/1/12/780/014 (180 comprimidos revestidos por película, frasco) EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos revestidos por película) Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/12/780/015 (10 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/016 (14 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/017 (28 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/018 (30 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/019 (56 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/020 (60 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/021 (84 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/022 (90 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/023 (98 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/024 (100 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/025 (120 x 1 comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/026 (14 comprimidos revestidos por película, frasco) EU/1/12/780/027 (60 comprimidos revestidos por película, frasco) EU/1/12/780/028 (180 comprimidos revestidos por película, frasco) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos revestidos por película) EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos revestidos por película)
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 20 de julho de 2012
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(EIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 194 00
Grécia
O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Relatórios Periódicos de Segurança
Os requisitos para submissão de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
Plano de Gestão do Risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
ANEXO III
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO CARTONAGEM PARA BLISTERS
1. NOME DO MEDICAMENTO
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos revestidos por película Linagliptina/cloridrato de metformina
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)
Cada comprimido contém 2,5 mg de linagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
10 x 1 comprimidos revestidos por película 14 x 1 comprimidos revestidos por película 28 x 1 comprimidos revestidos por película 30 x 1 comprimidos revestidos por película 56 x 1 comprimidos revestidos por película 60 x 1 comprimidos revestidos por película 84 x 1 comprimidos revestidos por película 90 x 1 comprimidos revestidos por película 98 x 1 comprimidos revestidos por película 100 x 1 comprimidos revestidos por película 120 x 1 comprimidos revestidos por película
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar. Via oral.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/12/780/001 10 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/002 14 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/003 28 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/004 30 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/005 56 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/006 60 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/007 84 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/008 90 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/009 98 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/010 100 comprimidos revestidos por película EU/1/12/780/011 120 comprimidos revestidos por película
13. NÚMERO DO LOTE
Lote
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
