REGIME TRANSFUSIONAL E IMPACTO DA TERAPIA QUELANTE DE FERRO NA TALASSEMIA MAJOR

(1)

R

EGIME TRANSFUSIONAL E IMPACTO DA

TERAPIA QUELANTE DE FERRO NA



TALASSEMIA MAJOR

Monica Veríssimo

(2)

O

BJETIVOS DO TERAPIA TRANSFUSIONAL

 Crescimento normal e atividade física

  Hipoxemia crônica

  Hiperplasia medular compensatória

  hipervolemia   alterações ósseas

  eritropoese extramedular

  Esplenomegalia e hiperesplenismo

  Absorção do ferro intestinal

Melhora da função cardíaca

(3)

P

ONTOS A SEREM DISCUTIDOS NA TERAPIA

TRANSFUSIONAL EM TALASSEMIA

 Quando iniciar transfusão e quem deve receber ?

 Como processar o sangue para que a transfusão seja

efetiva e segura ?

 Qual o nível de Hemoglobina ideal pra a transfusão ser

eficiente ?

 Quais são as mais graves reações relacionadas a

transfusão?

 Pode a necessidade transfusional afetar o sucesso da

quelação?

(4)

Q

UANDO INICIAR E

Q

UEM TRANSFUNDIR

?

 Diagnóstico laboratorial confirmado de Talassemia major;

 Critérios Laboratoriais:

 Hb <7,0 g/dl em duas ocasiões diferentes(intervalo maior que 2 semanas). Excluir todas as outras causas que podem ter

contribuído para queda ;

 Critérios Clínicos e Laboratoriais, a saber:

 Hb >7,0 g/dl com mudanças faciais, crescimento comprometido ,

fraturas ou hematopoiese extramedular

 Nas formas graves a transfusão regular iniciará nos

primeiros dois anos de vida. Nas formas mais leve é possível começar mais tarde, dependendo da queda de Hb ou

complicações

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009 Porter JB. Hemoglobin 2009

(5)

P

ROCESSAMENTO DO SANGUE

1. Estocagem do sangue:

A hemoglobina é uma proteína que transporta

oxigênio.Durante a estocagem do sangue ocorre a perda progressiva de 2,3 DPG,o que promove o encurtamento da vida média das hemácias e como conseqüência maior

necessidade transfusional. Recomendação:

 Concentrado de hemácias estocado em soluções aditivas

- usar até 14 dias da coleta.

 Concentrado de hemácias estocado em CPDA- usar tão

fresco quanto possível.

(6)

P

ROCESSAMENTO DO SANGUE

2. Leucodepleção:

Deve-se reduzir os leucócitos para 5x106 por unidade.

Limite crítico para evitar ou minimizar reações adversos atribuídas a leucócitos.

Prevenir sensibilização para HLA em pacientes que poderão se candidatar ao TMO

Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern Switzerland, 2000.Pathogen inactivation of labile blood products

Reações Adversas Agentes causadores

Reação febril não hemolítica Citocinas liberadas por GB;Ac Hla em pacientes

Aloimunização de receptores HLA Antígenos HLA em GB doadores.

Infecções transmitidas por infecção Agentes infecciosos transmitidos por celulas

(7)

PROCESSAMENTO DO SANGUE

M

ÉTODOS DE LEUCODEPLEÇÃO

1. Filtros pré estocagem -de

escolha

Sangue total coletado com dispositivo que tem um filtro na linha .

Procedimento ocorre até 8 horas da coleta.

Retardar por pouco tempo permite que leucócitos fagocitem bactérias que possam estar na bolsa;

2. Filtração laboratorial ( de

bancada)

Concentrado de hemácias são

preparados a partir de sangue total e então filtrados no banco de

sangue.

Pode ocorrer aumento de reações transfusionais devido a liberação de citocinas oriundas de leucócitos durante estocagem;

Porter J B. Hemoglobin 2009

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia. 2009

(8)

N

ÍVEL DE HEMOGLOBINA ÓTIMO X

F

REQÜÊNCIA

 O intervalo transfusional recomendado hoje varia de 2 a 5

semanas com o objetivo de manter Hb pré transfusional de 9-10,5g/dl;

 Este regime transfusional permite atividade física normal

,promove crescimento adequado,inibe a atividade

eritropoiética da medula e minimiza o acúmulo de ferro

transfusional. (Cazzola 1996,1997)

 Se doença cardíaca ou outras condições como não supressão

da eritropoese ineficaz (massa extramedular

esplenomegalia,etc) deve-se manter Hb pré de 10-11g/dl

 _{A Hb média alvo deve ser de 12g/dl com Hb pós}

transfusional de 14-15g/dl

(9)

V

OLUME

A

SER

TRANSFUNDIDO

Hematócrito das hemácias de doadores

Au me nto alvo em nivel de He mogl obina 50 % 60% 70% 80% 1 g/dl 4,2 ml/kg 3,5ml/kg 2,8ml/kg 2,6ml/kg 2g/dl 8,4ml/kg 7,0ml/kg 5,6ml/kg 5,2ml/kg 3g/dl 12,6ml/kg 10,5ml/kg 8,4ml/kg 7,8ml/kg 4g/dl 16,8ml/kg 14ml/kg 11,2ml/kg 10,4ml/kg

(10)

N

ECESSIDADE TRANSFUSIONAL ANUAL

(

ML

/

KG

)

 _{Quantidade média anual de volume sanguíneo recebida pelo}

paciente;

 _{Cálculo : Número de transfusões x vol.recebido}

Peso corporal

 _{Saber a necessidade transfusional anual de cada paciente é}

fundamental para identificar mudanças que podem corresponder a hiperesplenismo ou presença de hemólise secundária a anticorpos ;

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

(11)

T

RANSFUSÃO E O

B

AÇO

 A necessidade transfusional em pacientes não

esplenectomizados são mais altas que pacientes esplenectomizados( em média 30 %);

 Atualmente,com modernos regimes de quelação não se

justifica realizar esplenectomia a menos que as taxas transfusionais chegam a variações não manejáveis,num contexto de baço aumentado.

 Em geral a hipertransfusão pode diminuir o tamanho do

baço e diminuir a necessidade transfusional

(12)

C

OMPLICAÇÕES TRANSFUSIONAIS

:

A

LOIMUNIZAÇÃO

 O desenvolvimento de um ou mais Ac. eritrocitários

(aloimunização) é uma complicação comum da terapia crônica transfusional ( 3 - 28%);

 A prevalência da aloimunização aumenta com retardo do início da

transfusão. Quando menor de 1 ano é ao redor de 7,7%. Se maior de 1 ano é ao redor de 27,9% (1);

 _{Prevenir esta complicação é possível através do monitoramento}

dos pacientes com testes que possam detectar os novos Ac.

 Ao diagnóstico deve-se realizar tipagem completa e

Fenotipagem ABO ,Rh (D),C , E, Kell e demais antígenos imunogênicos.

(13)

A

LOIMUNIZAÇÃO

 Programa de hipertransfusão : Transfusão de Hemácias

Fenotipadas para ABO, Rh(D),C,E ,Kell – mínimo;

 Antes de cada transfusão realizar testes de compatibilidade

completa e pesquisa de anticorpos eritrocitários;

 Se novos Ac aparecerem - identificação mandatória para

evitar reações hemolíticas futuras;

 Relato completo de tipagem eritrocitária , fenótipo, Ac e

reações transfusionais devem ser mantidos para cada paciente;

Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009 Spanos T . Vox sanguinis .1990

(14)

T

RANSMISSÃO DE AGENTES INFECCIOSOS

 Infecções a partir de vírus,bactérias e parasitas são

grande risco para transfusão de sangue;

 Novos agentes continuam a emergir como Doença de

Creutzfeldt-Jakob e virus West Nyle.

 Avanços tecnológicos que estão disponíveis e estratégias

específicas para seleção de doadores e triagem de produtos podem influenciar a prevalência de agentes infecciosos na população de doadores;

 Futuras estratégias envolvem pré tratamento de

hemácias para eliminar agentes conhecidos ou desconhecidos

(15)

I

MPACTO DA TRANSFUSÃO NO BALANÇO DE FERRO

 O peso do paciente, a quantidade de sangue transfundido, o

volume das bolsas , o hematócrito são informações-chave que devem originar um relato para o calculo da taxa de

acúmulo de ferro e consequente/e calcular a dose apropriada do quelante de ferro.

 _{Carga de ferro transfusional anual :}

Necessidade transfusional anual x média Ht x 1,08mg Fe por ml de hemácias puras.

 Carga transfusional de ferro diária é dividir valor acima por

365 dias

 Sabe-se que a média da carga de ferro transfusional em

pacientes com talassemia é 0,40mg/kg/d. (1)

(16)

C

ONCLUSÃO

 O regime transfusional adequado e individualizado deve ser

preconizado para cada paciente de forma a inibir a eritropoese ineficaz, corrigir a anemia e reduzir a absorção de ferro

intestinal;

 Hemoglobina pré variando de 9,0 – 10g/dl e pos no máximo

de 14-15g/dl;

 Concentrado de hemácias fenotipado e deleucotizado ;

 Reações transfusionais devem ser detectadas precocemente e

podem, ser prevenidas ;

 Verificar o rendimento transfusional pois se reduzido pensar

em hemólise por Ac ou hiperesplenismo;

 A sobrecarga de ferro é dependente da necessidade

(17)

S

OBRECARGA DE

F

ERRO E COMPROMETIMENTO ORGÂNICO 100% 30% Normal: sem produção de NTBI Sobrecarga de ferro Subsequente formação de NTBI/LPI no plasma  Saturação de transferrina

• Transfusões de sangue frequentes, ou

• Eritropoese ineficaz levando a um aumento da absorção do ferro

Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Toxicidade do ferro nos órgãos Hipófise Paratireoide Tireoide Coração Fígado Pâncreas Gonadas T ransf err in s atu rati on %

(18)

F

ERRITINA

S

ÉRICA E

R

ISCO DE

S

OBRECARGA DE

F

ERRO Serum ferritin < 2,500 μg/L on > 2/3 of occasions Surv iv a l pr o ba bility 0 5 10 15 0 0.25 0.50 0.75 1.00 Serum ferritin > 2,500 μg/L on > 1/3 of occasions Years of follow-up

Maintenance of lower serum ferritin levels is a positive indicator of survival

at UCLH (unpublished data)

Mudanças na ferritina refletem mudanças no LIC ;

Avaliação seqüencial da ferritina fornece um bom

índex de quelação 1_.

Manutenção de ferritina <2500ug/l significantemente

correlaciona-se com sobrevida livre de doença

cardíaca 2-5_.

1.Olivieri NF, et al. N Engl J Med. 1994;331:574-8. 2. Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36. 3. Telfer PT, et al. Br J Haematol. 2000;110:971-7. 4. Davis BA, et al. Blood. 2004;104:263-9. 5. Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:1187-93

(19)

Variável

Normal

Sobrecarga de Ferro

Leve

Moderada

Grave

Ferritina

(ng/mL)

< 300

≥ 300 a

< 1000

≥ 1000 a

< 2500

≥ 2500

CHF

(mg Fe/g ps)

< 3

3 a 7

>7 a <15

≥ 15

T2*

(ms)

≥ 20

≥ 14 a

< 20

≥ 8 a

< 14

< 8

Fibrose, Cirrose Hepática, Diabetis Mellitus, Miocardiopatia, etc

Doença Cardíaca e Morte Precoce

CHF=concentração hepática de ferro

(20)

Q

UELAÇÃO

DE

FERRO

:

Desferoxamina (Desferal) Deferiprone (Ferriprox) Deferasirox (Exjade)

(21)

biodisponibilidade oral ruim e vida média plasmática encurtada

Administração inconveniente

Adesão inadequada levando ao aumento

de mortalidade1

Reações locais com dor

Equipamento não disponível em muitos

países

L

IMITAÇÕES

DA

T

ERAPIA

COM

DFO

Infusão SC lenta 3–7 x por semana

(22)

Sobrevida em pacientes

talassêmicos em uso de DFO

(23)

**T2* MRI: A**

VALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO CARDÍACO

Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179,  Oxford University Press, with permission

F raçã o d e ejeção v en tr icu lar esq u erd a (% ) 0 50 70 40 30 20 10 60 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 T2* cardíaco (ms) T2* cardíaco : 37 ms em um coração normal T2* cardíaco : 4 ms em um coração com sobrecarga grave de ferro

(24)

Perda de correlação entre Ferro

Hepático e Ferro Cardíaco

Liver Liver

(25)

N

ÃO

HÁ

CORRELAÇÃO

ENTRE

FERRITINA

E

T2*

CARDÍACO

EM

PACIENTES

PORTADORES

DE

T

ALASSEMIA

M

AJOR

(26)

R

ELAÇÃO

ENTRE

T2*

CARDÍACO

E

DESENVOLVIMENTO

DE

FALÊNCIA

CARDÍACA

Kirk P, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11( Suppl 1):o2.

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Propo rç ão d e pac ientes des env ol v endo in suficiencia ca rdíac a (% )

Tempo de seguimento (dias)

< 6 ms

6–8 ms

8–10 ms

(27)

E

STUDO

P

ROSPECTIVO

DFO

X

DFP

Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line dez.2005 12 13 14 15 16 17 18

Baseline 6 months 12 months

My o c a r d ia l T 2 * (m s ) Cardiac Iron p= 0.77 p= 0.040 p= 0.023 ₆₅ 67 69 71 73 75

Baseline 6 months 12 months

L V Ej e c ti o n F r a c ti o n (% ) Cardiac Function p= 0.34 p= 0.074 p= 0.0034 DFP DFO DFP DFO

(28)

DEFERIPRONE :

EFEITOS ADVERSOS

Sintomas

gastrointestinais; Artropatias;

Elevação transitória das enzimas hepáticas ; Def. de zinco ; Fibrose hepática ; Neutropenia e Agranulocitose (0,5 a 3,8%) ;

(29)

Tanner MA, Galanello R, Dessì C et al Circulation 2007

(30)

D

EFERASIROX

EM

Β

-

THALASSEMIA

INDUZ

MUDANÇAS

NA

SOBRECARGA

DE

FERRO

QUE

SÃO

DOSE

DEPENDENTE

:

Study 107 Deferasirox 5 10 20 30 Doses (mg/kg/day) Deferasirox 5 10 20 30 Doses (mg/kg/day) Deferasirox (n=296) Deferasirox (n=268) DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO (n=290) DFO (n=273) -20 -15 -10 -5 0 5 10 M ean ± S D c h ange in LI C (m g Fe/g d w) -3000 -2500 -2000 -1500 -1000 -500 0 500 1000 1500 2000 2500 M e an ± S D c h an ge in ser u m fer ri tin (μ g/ L)

(31)

Porter JB, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5423].

E

XPERIÊNCIA COM FERRITINA SÉRICA

< 1,000

ΜG

/L

174 pacientes adultos e pediatricos (dos 474 no total) foram quelados para ferritina sérica < 1,000 μg/L

% de pacientes que atingem ferritina sérica < 1,000 µg/L

Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

A incidência de eventos adversos relacionados a droga não parecem aumentar durante o período após ferritina sérica diminuir para <1000ug/L

(32)

PERFIL DE EVENTOS

ADVERSOS POR TODO TEMPO DE USO DE

DFX

EM PACIENTES COM

T

ALASSEMIA MAJOR

Cappellini MD, et al. Blood. 2011;118:884-93.

Paci ent es (% ) Eventos adversos 10 8 6 4 2 0 9 7 5 3 1 Aumento de Creatinina sérica Dor abdominal

Nausea Eritema Vomitos Diarrea Ano 1 (n = 296) Ano 2 (n = 282) Ano 3 (n = 234) Ano 4 (n = 213) Ano 5 (n = 196)

(33)

S

EGUIMENTO DE

5

ANOS DE USO DE

DFX M

UDANÇAS NA FERRITINA SÉRICA

(n) (422) (433) (375) (343) (286) (253) (244) (220) (154)

Cappellini MD, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5411]. Estudos 105–108: dados de 4.5 anos

3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 Tempo (meses) Ferr itina Sérica M edia na ( μ g /L) Do se M ed ia de de fera sir o x ( m g /k g /dia ) 30 25 20 15 10 5 0 Dose de DFX Ferritina Sérica Basal 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Dose média diaria atual de DFX:

22.1 ± 6.4 mg/kg/dia (variando de 6–37)

N = 472 basal

Estudo principal (DFO)

(34)

Pacientes, n

< 10 ms 24 24 24 24

10–< 20 ms 47 47 47 44

Todos 71 71 71 68

Redução de ferro cardíaco com DFX: Melhora

**continuada em T2* cardíaco**

Pennell D, et al. Haematologica. 2012 Jan 22. [Epub ahead of print]. CI = intervalo d e confiança; .

†_{p = 0.0012 versus basal;}‡_{p < 0.001 versus basal}

Linha pontilhada indica T2*cardíaco normal ≥ 20 ms

10.5‡ 7.7 8.6 † 9.4‡ 15.0 17.7‡ 20.3‡ 22.3‡ Basal 12 24 36 Tempo ( meses) M édi a g eo m étri ca T2 * ± 9 5 % C I (m s) > 5–< 10 ms 10–< 20 ms Todos os pacientes 0 5 10 20 30 15 25 17.1‡ 15.6‡ 13.9‡ 12.0

(35)

C

ONCLUSÃO

 A sobrecarga de ferro secundária à transfusão de sangue

promove injuria tecidual em vários órgãos como coração ,pâncreas, fígado, gônadas, rins;

 O regime de quelação de ferro visa prevenir estas injurias que

apresentam liberação de radicais livres e deve ser iniciado precocemente;

 A terapia quelante deve ser individualizada e temos tres

quelantes disponíveis no Brasil. Cada um deles tem sua

indicação baseada nos vários parâmetros disponíveis para o monitoramento da sobrecarga de ferro;

(36)

B

IBLIOGRAFIA

1-Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, et al.Guidelines for the Clinical

Management of Thalassemia.Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International

Federation; 2009;

2-Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Cardiac T2*

magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major. Circulation.2009;120(20):1961-1968

3-Galanello R and Origa R. Beta –Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010 5:11;

4-Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood. 2011;118(13):3479-3488.

5-Hoffbrand VA,Taher A, Cappellini MD, How I treat Iron overload. Blood 2012;120:3657-3669.