Síndrome de Obesidade de Instalação Rápida Associada a Disfunção Hipotalâmica, Hipoventilação e Desregulação Autonómica

(1)

Patrícia Lopes1_{, Sandra Jacinto}2_{, Guilhermina Romão}3_{, Fátima Abreu}4_,

João Estrada5_{, José Ramos}5_{, Rita Silva}2

1_{Serviço de Pediatria,} 2_{Serviço de Neurologia Pediátrica,} 3_{Consulta de}

Endocrinologia, 4_{Serviço de Pneumologia,}5_{Unidade de Cuidados Intensivos}

Pediátricos (UCIP)

Hospital Dona Estefânia

Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE

(2)

MACROSSOMIA, HIPERSOMNIA E ALTERAÇÃO DO CONTROLO DA

TEMPERATURA: DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA DE CAUSA DESCONHECIDA

Sandra Jacinto1, Rita Silva1, Patrícia Lopes4, Luís Nunes2, Guilhermina Romão3, Leonor Bastos Gomes5, Eulália Calado1

1 Serviço de Neurologia Pediátrica 2 Consulta de Genética Médica 3 Consulta de Endocrinologia 4 Serviço1 de Pediatria Médica 5 Neurorradiologia

Serviço de Neurologia - Hospital de Dona Estefânia - Lisboa

(3)

CASO CLÍNICO

ANTECEDENTES FAMILIARES

 pais jovens, saudáveis, não consanguíneos

 sem história doença neurológica, endocrinológica ou macrossomia

ANTECEDENTES PESSOAIS

 IIG IP (1 gravidez ectópica), gravidez vigiada, sem intercorrências  Parto 40sem, CST (incompatibilidade feto-pélvica por macrossomia)  PN=4365g (p90) C=51 cm (p75) PC=36 cm (p50)

(4)

CASO CLÍNICO

ANTECEDENTES PESSOAIS  Consulta de Pediatria  Macrocefalia  ecoTF’s normais  PERÍMETRO CRANIANO Macrocrânia familiar

(5)

CASO CLÍNICO

DPM

(6)

CASO CLÍNICO

3 ANOS

 Aumento ponderal excessivo

peso: p50 → >>p95 estatura: p50 → p95

 Sonolência diurna excessiva

 Apatia, lentificação psicomotora  “Paragem” na aquisição de etapas

do DPM

(7)

CASO CLÍNICO

SETEMBRO / 2006

 Prostração + vómitos + hipertermia de difícil controlo  Convulsões generalizadas

 Sem parâmetros de infecção

 Insuficiência renal aguda (ureia=49 Cr=1,2 mg/dL)

 CK=1755

Unidade Cuidados Intensivos Pediátricos

(8)

CASO CLÍNICO

NEUROLOGIA

 Sonolência, lentificação psicomotora

 Exame neurológico sem outras alterações  Facies dismórfico

EEG

 traçado de sonolência e sono com estrutura adequada, moderadamente

(9)

HIPOTÁLAMO

REGULAÇÃO ENDÓCRINA

. Neurohipófise . Adenohipófise

FUNÇÕES VEGETATIVAS

. Ciclo sono – vigília . Apetite . Controlo temperatura EMOÇÕES . Actividade / iniciativa . Memória . Humor

(10)

MACROSSOMIA HIPERSOMNIA GOLPE DE CALOR  Estrutural  Disfunção hormonal DISMORFIA

DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA

 Genética  Sotos  Prader-Willi  Metabólica  Kleine-Levin

(11)

CASO CLÍNICO

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

(12)

CASO CLÍNICO

(13)

CASO CLÍNICO

ENDOCRINOLOGIA  Prolactina: 93,3 ng/mL (VR:7,7-49)  30min: 91,2 ng/mL  60min: 92,1 ng/Ml  Função tiroideia  TSH: 3.520 μIU/mL  fT3: 2.21 pg/mL  fT4: 0.89 ng/dL (VR: 0,93 - 1,77)  T3: 138 ng/dL  T4:6,28 μg/dL

 ACTH, cortisol (sérico e urinário): normal

 GH, IGF1 e IGF-BP3: normal

 Insulina e peptido C: normal

 LH e FSH: normal

 Perfil lipídico normal

(14)

CASO CLÍNICO

METABÓLICO

 Lactato e piruvato (sangue)  Amónia

 Aminoácidos e Ac. Orgânicos (S+U+LCR)  CDG

 Neurotransmissores no LCR

NORMAIS

Ác. homovanílico (HVA): ligeiramente ↓ Ác. 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA): normal HVA / 5-HIAA: normal

(15)

CASO CLÍNICO

TESTE DE LATÊNCIAS MÚLTIPLAS

 Boa eficiência e manutenção da estrutura cíclica do sono  Latências múltiplas: valores patológicos em 2 dos 5 testes

(16)

CASO CLÍNICO

TERAPÊUTICA

 Levotiroxina (50μg/dia)

 Metilfenidato (7,5mg + 5mg)

(17)

CASO CLÍNICO

DEZEMBRO / 2006

Hipotermia grave

 Tt=30ºC

 FC=50bpm TA:106/53 mmHg

 Pouco reactivo, frio e extremidades cianosadas  Edema das mãos

 Leucopénia (3.260 com 1.190 neutrófilos)  Trombocitopénia (83.000)

(18)

CASO CLÍNICO

RMN-CE

 Sobreponível à anterior EEG

 Registo de sonolência sem actividade patológica

 Muito breve período de vigília com electrogénese de base

(19)

CASO CLÍNICO

DOSEAMENTOS HORMONAIS  Prolactina: 49 ng/mL  TSH: 0,204 μIU/mL T3, T4 normais fT3:4,39 pg/mL fT4:1.35 ng/dL  ACTH: 10,1 pg/mL  Cortisol sérico: 7,04 μg/dL  Cortisol urinário: 5,62 μg/24h (VR <18)  Ritmo circadiano do cortisol

(20)

CASO CLÍNICO

ESTUDO METABÓLICO

 Neurotransmissores no LCR (medicado com metilfenidato)

 5-HIAA ↓ – défice serotoninérgico  HVA e HVA / 5-HIAA - normais

Iniciou sertralina (12,5 mg noite) e aumentou metilfenidato 15+15mg Melhoria da pert comportamento e sonolência diurna

(21)

CASO CLÍNICO

AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO - Griffiths

Quociente Geral: 62  Motricidade Grosseira: 59  Audição: 51  Realização: 70  Pessoal-social: 67  Coordenação olho-mão: 59  Raciocínio prático: 67

(22)

(23)

MACROSSOMIA HIPERSOMNIA GOLPE DE CALOR + HIPOTERMIA 

Estrutural



Disfunção hormonal

DISMORFIA 

Genética

 Sotos  Prader-Willi  Metabólica  Kleine-Levin DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA

(24)

SÍNDROME DE SOTOS

 Esporádico/ AD

 Gene NSD1 (mutação ou delecção)

 4 critérios major:

 Macrossomia com idade óssea aumentada

 Macrocefalia

 Características faciais típicas

(25)

SÍNDROME DE SOTOS

 Macrocrânia

 Dolicocefalia

 Alterações estruturais cerebrais características  Fronte proeminente  Hipertelorismo  Palato alto  Macrossomia fetal  Crescimento “excessivo” na infância  Atraso de desenvolvimento psicomotor

 Atraso linguagem expressiva

Características observadas em 80-100% das crianças

Características observadas em 60-80% das crianças

 Idade óssea avançada

 Erupção dentária precoce

 Dificuldades na motricidade fina  Fendas palpebrais orientação

anti-mogólica

 Mento proeminente  QI >70

 Dificuldades de aprendizagem

 Infecções respiratórias de repetição  Alteração do comportamento

(ansiedade, fobias, perturbação do sono, irritabilidade, estereotipias, hiperactividade)

(26)

SÍNDROME DE SOTOS

 Icterícia neonatal  Dificuldades alimentares  Hiperlaxidão ligamentar  Hipersalivação  Nistagmo, estrabismo  Disfunção autonómica

(hipersudorese, flushing, dificuldade controlo temperatura)  Convulsões  Obstipação  Escoliose Características observadas em <50% das crianças Características observadas ocasionalmente  Anomalias cardíacas  Intolerância à glicose  Disfunção tiroideia  Hemihipertrofia  Neoplasias Estudo genético NSD1 – Cr 5q35

(Leids Universitair Medisch Centrum – Leiden – Holanda)

(27)

6 - 7 anos

Disfunção Autonómica • Estrabismo

• Obstipação • Refluxo GE

Agravamento da disfunção Hipotalâmica

• Agressividade e perturbação do comportamento • Perda do ritmo circadiano do sono

(28)

8 anos

• Agravamento da letargia

• Sem resposta a aumento de dose de metilfenidato • Intolerância progressiva ao esforço

Episódio de febre e expectoração rosada

Pneumonia hipoxemiante grave

(29)

• Má adaptação à ventilação não invasiva • Resolução da pneumonia mantendo hipercápnia grave (PCO₂> 100 mmHg) e hipoxémia

Hipoventilação central crónica

Hipertensão pulmonar secundária

Melhoria com ventilação nocturna por traqueostomia Obesidade + Disfunção Hipotalâmica + Hipoventilação Central Síndrome ROHHAD

(30)

• Síndrome de hipoventilação central congénita (mutação PHOX2B)

• Síndrome de hipoventilação central de início tardio, com disfunção hipotalâmica (1965)

Síndrome ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypothalamic

dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation)

•Associação com tumores com origem na crista neural • Não foram encontradas mutações PHOX2B, TRKB, BDNF

(31)

• Manifestações clínicas (15/23 crianças)

• Desenvolvimento adequado 2-4A

• Obesidade início rápido na 1ª década (média 3A) • Disfunção hipotalâmica

• Desregulação autonómica (média 3,6A) • Hipoventilação central (média 6,2A)

• Monitorizar ventilação cada 3-6M

(32)

• Genética?

Doença monogénica?

• Constelação de sintomas consistentes e previsíveis • Recorrência familiar

• Gene candidato? PHOX2B (mutações não encontradas) • Gémeos monozigóticos discordantes

• Variação epigenética? Genes modificadores?

• Susceptibilidade genética + factor desencadeante?

• Paraneoplásica?

Tumores da crista neural presentes em 30-40% dos doentes

• Auto-imune?

Bons resultados com Rituximab e Ciclofosfamida

(33)

S

ÍNDROME

ROHHAD

Prognóstico reservado

• Hipoventilação central progressiva

• Bradicárdia progressiva, por vezes com necessidade de colocação de pacemaker

(34)

S

ÍNDROME

ROHHAD

Discussão

Papel fundamental da abordagem multidisciplinar,

coordenada por um Pediatra Geral, para o diagnóstico e seguimento de síndromes raras, com manifestações clínicas muito diversas e complexas.

Importância de voltar a discutir e apresentar casos clínicos com novas hipóteses de diagnóstico.