Hipertensão Arterial Fisiopatologia e Genética

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Hipertensão Arterial – Fisiopatologia e

Genética

Jamil Cherem Schneider

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Hipertensão Essencial

Patogênese

Uma causa específica subjacente não pode ser definida!

ÆNenhuma patologia identificada em qualquer sistema orgânico

Nenhum modelo preciso de patogênese estabelecido

Uma variedade de distúrbios fisiopatológicos podem ser a causa de hipertensão sustentada

Podemos diferenciar entre:

Predisposição familiar (fatores genéticos) Estilo de vida

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Fatores implicados na gênese da Hipertensão

• Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático • Aumento da produção de hormônios que retém sódio • Aumento da produção de vasoconstrictores

• Ingesta aumentada de sal

• Ingestão inadequada de potássio e cálcio

• Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático

• Aumento da produção de hormônios que retém sódio

• Aumento da produção de vasoconstrictores

• Ingesta aumentada de sal

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Fatores implicados na gênese da Hipertensão

• Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona

• Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas, Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos

• Alterações na expressão do sistema Calicreína – Cinina • Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo

lesões seletivas na microvasculatura renal

• Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com

resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona

• Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas,

Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos

• Alterações na expressão do sistema Calicreína – Cinina

• Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo

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Fatores implicados na gênese da Hipertensão

• Diabetes Mellitus

• Resistência à Insulina • Obesidade

• Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento • Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC,

inotropismo cardíaco e tônus vascular

• Alteração no transporte de íon celular

• Diabetes Mellitus

• Resistência à Insulina

• Obesidade

• Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento

• Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC, inotropismo cardíaco e tônus vascular

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Controle da Pressão Arterial

PA

Débito

Cardíaco

Resistência

Periférica

Volume Sangüíneo Na+, Aldosterona Vasoconstrictores Angiotensina II

Catecolaminas Vasodilatadores_{PG e Cininas}

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Regulação da Pressão Arterial

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Papel do Sistema Nervoso Simpático

Aumento do tônus Simpático/Diminuição do tônus Parassimpático Metabólico Resistência insulínica Dislipidemia Alterações metabólicas Trófico Aumento de catecolaminas Níveis elevados de Renina ou Angiotensina Hiperinsulinemia Aumento de pressão e do estresse na parede do vaso Hemodinâmico Freqüência cardíaca elevada Vasoconstricção Rarefação Trombótico Volume plasmático baixo Hematócrito alto Prócoagulação Ativação das plaquetas Trombose Diabetes Aterosclerose Disfunção Endotelial Ganho de peso Hipertrofia vascular HVE Disfunção endotelial Arritmia Diminuição da reserva vasodilatadora Isquemia tissular

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Estimulação Simpática Renal

• Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal

• Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular

• Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida

• Hiperatividade simpática em pacientes com insuficiência renal

• Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal

• Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular

• Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida

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Reatividade Vascular

• Pacientes hipertensos manifestam maior vasoconstricção à infusão de norepinefrina

• Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP e elevação da PA

• Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina está também aumentada em descendentes de pais hipertensos comparados com controles sem história familiar de hipertensão

• Pacientes hipertensos manifestam maior

vasoconstricção à infusão de norepinefrina

• Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP

e elevação da PA

• Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina está

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Exposição ao estresse Hiperatividade Simpática Vasoconstricção Hipertrofia Vascular Aumento da RVP Aumento da PA

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Remodelamento Vascular

• RVP está elevada na hipertensão em razão de

alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias

• O remodelamento contribui para a hipertensão e lesões de órgãos-alvo

• A resistência elevada está relacionada à rarefação e estreitamento do lúmen dos vasos de resistência

• RVP está elevada na hipertensão em razão de

alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias

• O remodelamento contribui para a hipertensão e

lesões de órgãos-alvo

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LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid

Artery Hypertrophy

LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid

Artery Hypertrophy

% Change in intima-medial

cross-sectional area

Intima-medial thickness—change from baseline at year 3

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A Pathway for the Development of Salt-Sensitive Hypertension

Johnson R et al. N Engl J Med 2002;346:913-923

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Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico

como fator causal de hipertensão:

Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico

como fator causal de hipertensão:

• Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos

• Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão

• Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular

• Temporalidade: a elevação do AU muitas vezes precede o desenvolvimento de hipertensão em crianças e adultos

• Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos

• Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão

• Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular

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LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced the Rise in Serum Uric Acid without Affecting Renal Function

Adapted from Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9.

Serum creatinine SUA

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(19)

Rigidez Arterial: causa e conseqüência da

aterosclerose

Rigidez Arterial: causa e conseqüência da

aterosclerose

Adapted from Dart AM and Kingwell BA. J Am Coll Cardiol. 2001;37:975-84.

(20)

Correlação entre o número de fatores de risco e

a distensibilidade arterial

Correlação entre o número de fatores de risco e

a distensibilidade arterial

N = 803, mean age 30 y

Urbina EM et al. Am J Hypertens. 2005;18:767-71.

↓ Brachial artery

distensibility occurs long before clinical manifestations of CVD appear 5.5 6 7 7.5 0 1 2 3 4 6.5 ≥5 Number of CV risk factors

Linear trend P < 0.0001 Brachial artery distensibility (Δ% / mm Hg)

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Regulação da Pressão Arterial

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Cininogênio Cininogênio Calicreína Calicreína Bradicinina Bradicinina

Cininase II

Produtos inativos Produtos inativos Vasoconstricção Vasoconstricção RENINA RENINA Aldosterona Aldosterona A. Simpática A. Simpática Vasopressina Vasopressina Angiotensina II Angiotensina II Angiotensina I Angiotensina I Angiotensinogênio Angiotensinogênio

E.C.A.

Sistema Renina Angiotensina

(23)

Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355:637-45. N Engl J Med 1999; 341:753-5. Congest Heart Fail. 2002; 8:18-22. Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355:637-45. N Engl J Med 1999; 341:753-5. Congest Heart Fail. 2002; 8:18-22.

Angiotensinogênio Angiotensinogênio Angiotensina I Angiotensina I ECA Vasoconstricção Ativação do SNS Aldosterona Vasopressina Colágeno PAI-1/ trombose Agregação plaquetária Produção de superóxido Endotelina Hiperplasia/hipertrofia CML Hipertrofia Remodelação Renina Angiotensina II Angiotensina II

Sistema Renina Angiotensina

(24)

Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.

Diabetes

Diabetes TabagismoTabagismo

Estresse Oxidativo Estresse Oxidativo

Disfunção endotelial e ativação de músculo liso Disfunção endotelial e ativação de músculo liso

Fator de crescimento Citocinas da Matriz Fator de crescimento Citocinas da Matriz Proteólise InflamaçãoProteólise Inflamação VCAM/ICAM Citoquinas VCAM/ICAM Citoquinas Endotelina CatecolaminasEndotelina Catecolaminas ↑ PA ↑ PA ↑ LDL ↑ LDL

↓ NO • ∆ Mediadores Locais • ↑ ECA e AII tecidual ↓ NO • ∆ Mediadores Locais • ↑ ECA e AII tecidual

PAI-1, agregação plaquetária, fator tissular PAI-1, agregação plaquetária, fator tissular Vasoconstrição

Vasoconstrição TromboseTrombose InflamaçãoInflamação Ruptura placaRuptura placa Lesão vascular e Lesão vascular e _{remodelamento}_{remodelamento}

Seqüela Clínica Fatores de risco

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AT

₁

AT

₁

AT

₂₂

ANGIOTENSINA II

Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e

AT2

Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e

AT2

•Vasoconstricção

•Crescimento e proliferação celular •Hipertrofia CV

•Expressão do PAI – 1

•Liberação de Aldosterona •Ativação simpática central •Retenção de sal e água

•Inibição da liberação de renina

•Vasodilatação •Inibe hipertrofia •Antiproliferação

•Media os efeitos do NO e PGI2

nos rins

•Excreção renal de sódio

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Aterosclerose – ações promotoras da AII e

efeitos protetores da bradicinina

Aterosclerose – ações promotoras da AII e

efeitos protetores da bradicinina

↑

↑ VasodilationVasodilation ↑

↑ ProstacyclinProstacyclin ↑

↑ Nitric oxideNitric oxide ↑

↑ tPAtPA

↑

↑ VasoconstrictionVasoconstriction ↑

↑ ICAMICAM--1, VCAM1, VCAM--11 ↑

↑ Growth factorsGrowth factors ↑

↑ OxyradicalOxyradicalformationformation ↑

↑ PAIPAI--11 ↑

↑ Smooth muscle cellSmooth muscle cell proliferation

proliferation ↑

↑ Matrix degradationMatrix degradation

Protection against Protection against the effects the effects of of AngAngIIII ↑

↑Endothelial dysfunctionEndothelial dysfunction ↑ ↑Inflammation Inflammation ↑ ↑CoagulationCoagulation ↑ ↑AAtherogenesistherogenesis Bradykinin Bradykinin Ang Ang IIII Inactive peptides Inactive peptides Ang Ang II

-ACE inhibitor

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(28)

Aldosterona

• Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e peri vascular e fibrose intersticial cardíaca

• Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado

• Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem não apresentar potássio sérico baixo

• Incidência de hiperaldosteronismo varia de 8 – 32% • Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e

peri vascular e fibrose intersticial cardíaca

• Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um

fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado

• Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem

não apresentar potássio sérico baixo

(29)

Função endotelial na vasculatura normal e na vasculatura hipertensiva

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Genética

• Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos

• Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias

• Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa

• Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos

• Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada

familiar

• Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos

• Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias

• Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa

• Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos

• Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada

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Additive effect of hypertensinogenic factors (hatched areas) such as obesity and alcohol intake on hereditary systolic (white areas) and diastolic BP (black areas)

(32)

Interaction among genetic and environmental factors in

the development of hypertension

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Aldosteronismo remediável por Corticoides

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica • A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o

tratamento com corticoide causa redução da PA

• É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada

• A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o

aumento da pressão causado por fatores hipertensinogênicos tais como o sal

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica

• A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o tratamento com corticoide causa redução da PA

• É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada

• A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o

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Sindrome de Liddle

• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride

• Hipertensão de início precoce com hipocalemia e supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona

• A hipertensão e a hipocalemia variam em severidade

• Forma dominante autossômica de hipertensão

monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride

• Hipertensão de início precoce com hipocalemia e

supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona

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Excesso Aparente de Mineralocorticoide

• Forma autossômica recessiva de hipertensão monogênica juvenil

• Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroide desidrogenase

• Retenção de sódio e água, expansão de

volume,renina baixa, aldosterona baixa, sendo uma forma de hipertensão sal-sensível

• Forma autossômica recessiva de hipertensão

monogênica juvenil

• Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroide desidrogenase

• Retenção de sódio e água, expansão de

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Hipertensão Autossômica Dominante com

Braquidactilia

Hipertensão Autossômica Dominante com

Braquidactilia

• Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas conjuntamente

• As pessoas afetadas são de menor estatura do que os parentes não afetados

• Ao contrário das 3 outras formas, a PA não é influenciada pela expansão de volume e o mecanismo subjacente não é conhecido

• Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas

conjuntamente

• As pessoas afetadas são de menor estatura do que

os parentes não afetados

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Fatores de risco cardiovascular herdados

• 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia • Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir • HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade

freqüentemente ocorrem concomitantemente.

• Anormalidades associadas incluem microalbuminúria,

hiperuricemia, hipercoagulabilidade e aterosclerose acelerada

• 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia

• Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir

• HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade freqüentemente ocorrem concomitantemente.

• Anormalidades associadas incluem microalbuminúria,

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Em conclusão

• Embora múltiplos gens tenham sido implicados, nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária

• Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão.

• Embora múltiplos gens tenham sido implicados,

nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária

• Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão.