Doenças Hematológicas. Patologia Bucal. Prof. Dr. Fábio Daumas Nunes

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Doenças

Hematológicas

Prof. Dr. Fábio Daumas Nunes

Patologia

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Sangue

• Tecido fluido: porção celular em meio líquido (plasma)

– Porção celular: 45% do volume

– Plasma: 55% restantes

– Responde por 7% do peso corporal

• 5 litros em média

• Cada litro:

– 5x10¹² de eritrócitos

– 9x10

9

de leucócitos

– 3x10¹¹ de trombócitos (plaquetas)

– Plasma

Plasma Porção celular Hemácias

Patologia

Bucal

(3)

Hematopoiese

Diferenciação das células do sangue

65% 2-4% -1% 6% 24 a 32%

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Hematopoese

• Processo de formação das células do sangue

– Origem

– Multiplicação

– Maturação

Das células precursoras na medula óssea

Locais de Hematopoiese

Feto 0 – 2 meses: saco vitelino 2 – 7 meses: fígado, baço 5 – 9 meses: medula óssea Crianças e adolescentes Medula óssea (praticamente todos os ossos)

Adultos Vértebras, costelas, esterno, crânio, sacro e pelve, ossos longos

Hoffbrand, 3rd Ed.

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Neoplasias

• Leucemias -

neoplasias malignas de células hematológicas com

população neoplásica principalmente no sangue periférico

.

• Linfomas -

neoplasias malignas de células linfóides.

– S/ componente principal no sangue periférico – linfoma.

– C/ componente principal no sangue periférico – linfoma/leucemia

• Leucemia

– Agudas

– Cronicas

• Linfoma

• Alto grau de malignidade

• Grau intermediário

• Baixo grau de malignidade

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(6)

Leucemia

• Grupo de neoplasias originárias da transformação maligna

de uma das células tronco de medula óssea:

– Disseminação para a corrente sanguínea.

• Dividem-se em:

Aguda: observa-se desde o início a presença de células muito

indiferenciadas jovens (BLASTOS) no sangue circulante.

Crônica: a proliferação é muito evidente, porém no sangue e na

medula óssea são encontradas células maduras, havendo raros blastos na circulação.

Mielóide: células neoplásicas da linhagem mielóide

Linfóide (Linfocítica): células neoplásicas da linhagem linfóide

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CÉLULA MÃE PLURIPOTENTE

CÉLULA PROGENITORA MIELÓIDE CÉLULA PROGENITORA LINFÓIDE

CFU-G MONÓCITO MONOBLASTO MIELOBLASTO LEUCÓTICO PMN CFU-M EOSINOFILOBLASTO BASOFILOBLASTO EOSINÓFILOS BASÓFILO BFU- E CFU- E ERITRÓCITO CFU-MEGA MEGACARIOBLASTO MEGACARIÓCITO ERITROCÍTICO/

MEGACARIOCÍTICO CFU-G/M CFU- Eo CFU- BA PRÉ-B NK/ _{PRÉ - T}

PLASMÓCITO LINFÓCITO LINFÓCITO T CÉLULA NK CFU-G MONÓCITO MONOBLASTO MIELOBLASTO LEUCÓTICO PMN CFU-M EOSINOFILOBLASTO BASOFILOBLASTO EOSINÓFILOS BASÓFILO BFU- E CFU- E ERITRÓCITO ERITRÓCITO ERITRÓCITO ERITRÓCITO CFU-MEGA CFU-MEGA CFU-MEGA MEGACARIOBLASTO MEGACARIOBLASTO MEGACARIÓCITO MEGACARIÓCITO ERITROCÍTICO/

MEGACARIOCÍTICO CFU-G/M CFU- Eo CFU- BA PRÉ-B NK/ _{PRÉ - T}

PLASMÓCITO LINFÓCITO LINFÓCITO T CÉLULA NK

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CÉLULA MÃE PLURIPOTENTE

CÉLULA PROGENITORA MIELÓIDE

CÉLULA PROGENITORA LINFÓIDE

CFU-G MONÓCITO MONOBLASTO MIELOBLASTO LEUCÓTICO PMN CFU-M EOSINOFILOBLASTO BASOFILOBLASTO EOSINÓFILOS _BASÓFILO BFU- E CFU- E ERITRÓCITO CFU-MEGA MEGACARIOBLASTO MEGACARIÓCITO ERITROCÍTICO/

MEGACARIOCÍTICO CFU-G/M CFU- Eo CFU- BA PRÉ-B NK/

PRÉ - T PLASMÓCITO LINFÓCITO LINFÓCITO T CÉLULA NK

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Bucal

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Leucemia

• Etiologia:

– Agentes Químicos (Benzeno)

– Agentes Físicos (radioatividade, Raio-X) – Agentes biológicos (HTLV-1)

– Genética:

• Síndrome de Down

• Síndrome de Bloom – causada por mutação no gene

BLM(15q26.1), que codifica a proteína DNA helicase, essencial para a manutenção cromossômica.

• Síndrome de Klinefelter – XXY; extra X por não disjunção durante a meiose.

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Leucemia

Estimativas para 2010 - Inca

Representação espacial das taxas brutas de incidência por 100.000 homens.

Representação espacial das taxas brutas de incidência por 100.000 mulheres.

Estimativas para 2010 - Inca

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Leucemia

Estimativas para 2010 - Inca

6º

7º

Patologia

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Leucemia

• Características Clínicas:

– À medida que células leucêmicas acumulam-se na

medula óssea, ocorre a parada da produção das células

normais:

• ↓ hemácias: fadiga (anemia)

• ↓ leucócitos: febre

• ↓ plaquetas: sangramento cutâneo-mucoso

– Podem infiltrar outros tecidos: fígado, baço, linfonodos,

meninges, boca.

– Constitui o câncer mais comum na infância (incidência

anual entre 3,25 e 3,86/100.000).

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(13)

Leucemia

• Características clínicas:

– Leucemia Mielóide Aguda (LMA): adultos e crianças

• M1 a M7 Æ de acordo com a morfologia e citoquímica principais.

– Leucemia Mielóide Crônica (LMC): 3

a

e 4

a

décadas.

• Cromossomo Filadelfia: t(9;22) Æ BCR-ABL

– Leucemia Linfóide Crônica (LLC): adultos mais velhos

• Evolução lenta e insidiosa

– Leucemia Linfóide Aguda (LLA): crianças

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(14)

Leucemia

http://www.uv.es/medicina‐oral/

Patologia

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Leucemia

Patologia

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Leucemia

Patologia

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Leucemia

TdT

deoxynucleotidil transferase terminal

Lisozima MPO

mieloperoxidase

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Leucemia

Diagnóstico:

• As manifestações clínicas da leucemia aguda são secundárias à proliferação excessiva de células imaturas (blastos) da medula óssea. • Fadiga, palpitação e anemia Æ redução da produção dos eritrócitos

pela medula óssea.

• Infecções, que podem levar a óbito, são causadas pela redução na produção dos leucócitos normais (responsáveis pela defesa do organismo).

• Aumento do risco de sangramentos por redução da produção de plaquetas (trombocitopenia).

Patologia

(19)

Leucemia

Diagnóstico:

• Outras manifestações clínicas podem ocorrer: dor nos ossos e articulações. São causadas pela infiltração de células leucêmicas nos ossos.

• Dores de cabeça, náusea, vômitos, visão dupla e desorientação podem indicar infiltração do SNC.

• A suspeita do diagnóstico é reforçada pelo exame físico. – Palidez, febre, sudorese;

– Hepatoesplenomegalia

– Sangramentos (trombocitopenia): epistaxe, sangramentos gengivais, hemorragias conjuntivais, petéquias e equimoses

Patologia

(20)

Leucemia

Patologia

(21)

Leucemia

Tratamento

– Medidas de suporte: hidratação oral, transfusão de hemácias e/ou plaquetas, antibioticoterapia, isolamento ou semi-isolamento.

– Tratamento específico: visa eliminar ou controlar a proliferação das células leucêmicas:

• Quimioterapia (uni ou poli-quimioterapia); • Varia de acordo com o tipo de leucemia. • Leucemia mielóide crônica

• Tratamento alvo específico - Mesilato de Imatinib (Glivec®) inibe o cromossomo Filadélfia – t(9,22)(q34;q11)

Fusão gênica BCR-ABL

– Transplante de medula óssea.

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(22)

Leucemia

Prognóstico

– Depende:

tipo de leucemia, idade do paciente,

alterações citogenéticas presentes.

– Leucemia linfoblástica aguda (em crianças) – 80% cura após QT. Sobrevida em adultos mais baixa.

– Leucemia mielóide aguda (abaixo dos 60) – 40% em 5 anos. Acima cai para 10%.

– Leucemia mielóide crônica – 80% em 5 anos

– Leucemia linfocítica cronica – Incurável mas depende do estágio da doença. Doença limitada 10 anos, avançada 2.

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(23)

Linfoma

• Hodgkin –

comumente jovens. Aumento de LN das axilas, pescoço,

virilha e torax. Perda de peso, febre, suor noturno e coceira. Presença de células de Reed-Sternberg. 1. Clássico a. Esclerose Nodular – 60 a 80% b. Celularidade mista – 15 a 30% c. Depleção de linfócitos – 1% d. Predominância de linfócitos – 6% e. Sem classificação

2. Nodular predominantemente linfocítico - 4 a 5%

9 Incidência de linfomas de Hodgkin para o Brasil em 2009 será de aproximadamente 1.600 para o sexo masculino e 1.270 para o sexo feminino.

9 Nos EUA correspondem a 40% dos linfomas.

• Não-Hodgkin –

grupo de linfomas (+ de 20 subtipos) que não são

Hodgkin.

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(24)

Doença de Hodgkin

• Doença

proliferativa maligna dos tecidos

linfóides (originada nos gânglios linfáticos)

• Pode-se distinguir a doença de Hodgkin dos

outros linfomas em parte através do exame de

amostras sob microscopia. O tecido obtido da

DH apresenta células denominadas

REED-STERNBERG (células em

olhos de coruja

),

em homenagem aos médicos que descreveram

estas alterações:

– Dorothy Reed Mendenhall (1874-1964) – Carl Sternberg (1872-1935)

Patologia

(25)

Doença de Hodgkin

• Tipo de linfoma descrito inicialmente em 1832 por Thomas Hodgkin:

–“On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen“

• Clinicamente: adenomegalias (cervical muito freqüente: 47%), quadro febril crônico e emagrecimento progressivo. Envolvimento ordenado e progressivo de um grupo de linfonodos para outro:

• Raramente é extranodal (raro em boca) • Se ocorrer: pior prognóstico

• Foi o primeiro tipo de câncer curado pela radiação e a taxa de cura está em torno de 93%, o que o torna um dos tipos de câncer com maior sucesso de tratamento.

Patologia

(26)

Doença de Hodgkin

http://pathology.class.kmu.edu.tw • Células de Reed-Sternberg • 50% com EBV • CD45 - ; CD30 +; CD15 -http://pathology.class.kmu.edu.tw

Patologia

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(27)

Linfoma Hodgkin ‐ estadiamento

Estagio I – um grupo de linfonodos regionais ou órgão local.

Estagio II – dois ou mais grupos de linfonodos em um lado do

diafragma.

Estagio III – dois ou mais grupos de linfonodos nos dois lados do diafragma. Envolvimento do baço. Estagio IV – Envolvimento da medula óssea, fígado ou pulmão A – sem sintomas

B – Febre, perda de peso, suor noturno

E – envolvimento extra-linfático S - baço

Patologia

(28)

Doença de Hodgkin

Tratamento

– Baseado em quimioterapia e radioterapia:

• Curativa

• Paliativa

– Regimes de quimioterapia: MOPP

(1º esquema de tratamento, 1970)

, ABVD (americano), C-MOPPABV

(bons resultados em doença disseminada)

, BEACOPP

(

europeu -

usado em doença agressiva

).

– Transplante de medula óssea

• Para casos refratários

• Casos de DH recidivada

Conforme o estadiamento da doença

Patologia

(29)

Doença de Hodgkin

Prognóstico

Pior prognóstico quando:

• Maior quantidade de massa tumoral no estadiamento

• Idade >60 anos

• Sexo Masculino

• Tipo histológico

• Presença de anemia

• Leucocitose (>15x10

9

/L)

• ↑ marcadores de tumorais

– Desidrogenase láctica – β2-microglobulina

Patologia

Bucal

(30)

Linfoma Não Hodgkin

• Neoplasias malignas originadas nos linfonodos (gânglios)

e tendem a crescer como massas sólidas (diferindo das

leucemias).

• LNH: incluem mais de 20

tipos

diferentes.

O

número

de

casos

praticamente

duplicou

nos últimos 20 anos,

especialmente

em

pessoas acima dos 60

anos

e

com

razões

desconhecidas.

Patologia

(31)

Linfoma Não Hodgkin

– Adenomegalia superficial e/ou

profunda

(gânglios mediastinais,

paraórticos, abdominais)

– Hepato e esplenomegalia

– Crescimentos

tumorais

em

outros órgãos e tecidos (linfoma

extranodal):

ossos,

pele,

glândulas (incluindo salivares),

SNC, trato gastrointestinal.

Doença dos gânglios linfáticos

:

Patologia

(32)

Linfoma Não Hodgkin

• Características Clínicas:

– Enfraquecimento geral

– Febre / Sudorese noturna (em graus variados)

– Emagrecimento

– Palidez

– Conforme ocorre o crescimento tumoral: compressão de

vasos e nervos

(quadro neurológico de intensidade variável – dores, perturbações sensitivas, déficit motor)

– Hemorragias

(raras, mas ocorre se houver infiltração da medula

óssea pelo tumor – linfoma leucemizado)

Patologia

(33)

Linfoma Não Hodgkin

• Características clínicas na boca:

– Extranodal

– Vestíbulo, gengiva, palato duro

(eritematosa) e intra-ósseo

– Mais comum em adultos

– sexo masculino mais acometido

Patologia

(34)

Linfoma Não Hodgkin

• Fatores de Risco:

–Sistema imunológico comprometido: por uso de drogas

imunossupressoras, por fatores genéticos, infecção pelo HIV;

–Pacientes portadores dos vírus Epstein-Baar (EBV) e HTLV-1;

–Exposição química: pesticidas, solventes, fertilizantes,

herbicidas;

–Exposição a altas doses de radiação.

Patologia

(35)

Linfoma Não Hodgkin

FOUSP

Patologia

(36)

Inicial

FOUSP

Patologia

(37)

Após 7 dias

Após 15 dias

FOUSP

Patologia

(38)

FOUSP

Patologia

(39)

LCA

CD45RO

Patologia

(40)

FOUSP Masculino 42 anos Melanoderma 1 ano evolução

Patologia

Bucal

(41)

CD20

CD45RO CD3

CD79A

Patologia

(42)

Linfoma Não Hodgkin

Tratamento

– Depende do tipo, grau e estadiamento;

– Geralmente quimioterapia (mono ou poliquimioterapia);

• Tumores realmente localizados (EC I) : radioterapia nodal

• EC III e IV (disseminados) : Quimioterapia

• QT intensiva quando se quer atingir a cura e QT paliativa nos casos de doença disseminada / pacientes que não suportam protocolos agressivos

– Anticorpos monoclonais (Rituximab)

• Terapia alvo específico (anti-CD20)

– Transplante de medula (casos agressivos ou recaída) • autólogo

– Sem cirurgia

Patologia

(43)

Linfoma Não Hodgkin

Tratamento

Baixo Grau:

• Sem tratamento (incurável)

• Sobrevida: 8 a 10 anos Æ60 – 80%(dependendo do estadiamento)

Grau Intermediário:

• 30 a 50% de insucesso

Alto Grau:

• Mortalidade de 60% em 5 anos • Localizado: radioterapia

• Disseminado: quimioterapia + radioterapia

Patologia

(44)

Linfoma de Burkitt

• Linfoma não Hodgkin originado de linfócitos B com alta

proliferação;

• Descrito por Denis Burkitt (cirurgião missionário) em 1956

enquanto na África equatorial

– Descrição de crianças africanas que tinham tumoração nos ossos da face, especialmente na mandíbula.

• Três tipos:

– Endêmico, clássico ou africano – Esporádico ou não africano

– Associado com imunodeficiência

Patologia

(45)

Linfoma de Burkitt

• Aspectos clínicos:

– Geralmente acomete crianças

– Maxila mais afetada que a mandíbula • Tipo africano afeta mais os maxilares

• Tipo esporádico afeta mais a região abdominal – Tumefação facial e proptose

– Mobilidade dos dentes

– Associação com EBV

– Mau prognóstico – acometimento maior do SNC ou do mediastino

Patologia

(46)

Linfoma de Burkitt

http://www.wrongdiagnosis.com

Patologia

http://www.impact-malaria.com/

(47)

Linfoma de Burkitt

Aspecto monótono de linfócitos de tamanho médio e alta atividade proliferativa/ apoptótica. Céu estrelado característico são macrófagos contento restos de células apoptóticas.

http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Burkitt_lymphoma,_H&E.jpg

células apoptóticas.

Patologia

(48)

Linfoma de Burkitt

Tratamento

– Poliquimioterapia

– Remissão de 38% após 3 anos

– Resposta ao tratamento agressivo

– Síndrome da Lise Tumoral

– Transplante de medula (???)

– Controverso

Patologia

(49)

Doença de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Estágio/grau Inicia localizado, regredindo lentamente de uma região nodal para outra. Estágio é importante. Usualmente é sistêmico desde o início. O grau (mais do que o estágio) influencia o prognóstico. Massa tumoral Células neoplásicas correspondem a

<1%. Maioria é de células inflamatórias. Quase toda massa tumoral é composta de células neoplásicas. Deficiência imunológica Quase sempre imunidade celular (infecções por microbactérias, fungo, virus). Usualmente humoral (infecções por bactérias)

TGI Raro Comum

Envolvimento da

medula óssea Influencia o prognóstico.

Em muitos casos não é importante.

Envolvimento

extranodal Cerca de 10% Aproximadamente 40%

Tratamento Sempre deve ser tratado. Casos localizados podem receber apenas radioterapia. Linfomas indolentes podem permanecer anos sem tratamento. Tratamento com enfoque sistêmico (QT). RT como adjuvante.

Diferenças entre a DH e o LNH

(Chiattone, in Lopes, 2006)

Patologia

(50)

Mieloma Múltiplo/Plasmocitoma

• Origem: Plasmócito

• 1% das malignidades (15% mandíbula)

• Lesão osteolítica de causa desconhecida (plasmocitoma)

• Doença de homens velhos (idade média: 70 anos)

• 2x mais comum em homens e negros

• DOR nos ossos, fadiga, febre, fraturas patológicas

• Translocação do gene da cadeia pesada de Ig (14q32) e

um oncogene (ex. 11q13).

Patologia

(51)

Mieloma Múltiplo

• Lesões radiolúcidas múltiplas bem definidas:

– Crânio

• Insuficiência renal:

– Proteinúria de Bence-Jones (excesso de cadeia leve de proteínas das células tumorais) Æ exame de urina

• Depósito de amilóide:

– Língua (aumento de volume e firmeza)

• Histológico:

– Plasmócitos neoplásicos invadindo o tecido adjacente (monoclonalidade – Ig)

Diagnóstico:

• Exame radiográfico, histológico e bioquímico

• Eletroforese das proteínas do soro e da urina • Proteína M • Cadeias pesadas de Ig • IgA, G, M, D ou E • Cadeias leves • Kappa, Lambda

Patologia

Bucal

(52)

Mieloma Múltiplo

http://www.uv.es/medicina‐oral

Patologia

(53)

Mieloma Múltiplo

FOUSP

Patologia

(54)

Mieloma Múltiplo

FOUSP

Patologia

(55)

Mieloma Múltiplo

kappa +

Plasma

Patologia

cell + lambda

(56)

Mieloma Múltiplo

• Amilóide

Vermelho Congo

Amilóide

Cadeia leve da imunoglobulina associada com componentes do sangue

Patologia

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Mieloma Múltiplo

FOUSP

Patologia

(58)

Mieloma

Múltiplo

FOUSP

Patologia

(59)

Mieloma

Múltiplo

FOUSP

Patologia

(60)

Mieloma Múltiplo

Tratamento

• Quimioterapia

– Mono ou poliquimioterapia – Melfalan e Prednisona – Talidomida (anti-angiogênico)

• Transplante de Medula Óssea

– Indicação: doença avançada, resistência ao tratamento.

– Autólogo tem sido utilizado em indivíduos >60anos de idade com bons resultados

– Alogênico: única modalidade curativa para o MM, porém com alta mortalidade relacionada ao procedimento (EMBT Handbook, 2008)

– Idade <45anos: quimioterapia seguida de transplante alogênico tem sido

realizada

Patologia

(61)

Granuloma Letal Mediano

• Termo clínico que engloba um amplo espectro de doenças;

• Caracterizado por ulceração progressiva e destruição da via

aérea superior;

• Acomete o nariz, seios paranasais, cavidade bucal e tecidos

moles da face.

• Incluia as seguintes doenças:

– Linfoma de células T/NK - consenso – Granulomatose de Wegener

– Poliangeíte microscópica

Patologia

(62)

Granuloma Letal Mediano

Aspectos clínicos:

– Ampla faixa etária, predominantemente em adultos, com pico de incidência na 6a década e no sexo masculino

– Incidência maior nos asiáticos, sul-americanos e centro-americanos – Sintoma inicial: rinite ou sinusite seguidos de: