PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA DO MIRTENOL: UM MONOTERPENO COM ATIVIDADE FARMACOLÓGICA SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL

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Anais SIMTEC – ISSN: 2318-3403. Aracaju/SE – 25 a 27/09/ 2013. Vol. 1/n. 1/ p. 636-644 636 D.O.I.: 10.7198/S2318-34032013001056

PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA DO MIRTENOL: UM MONOTERPENO COM ATIVIDADE FARMACOLÓGICA SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL TECHNOLOGICAL FORECASTING OF MYRTENOL: A MONOTERPENE WITH

PHARMACOLOGIC ACTIVITY ON THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM

Maria Rosilene Cândido Moreira1; Rivelilson Mendes de Freitas2; Damião Pergentino de Sousa3; Reinaldo Nóbrega de Almeida3

1

Universidade Federal de Campina Grande – UFCG – Cajazeiras/PB – Brasil rosilenecmoreira@gmail.com

2

Universidade Federal do Piauí – UFPI – Teresina/PI – Brasil rivmendes@hotmail.com

3

Universidade Federal da Paraíba – UFPB – João Pessoa/PB – Brasil reinaldoan@uol.com.br

Resumo

O objetivo deste trabalho foi realizar uma investigação das patentes nacionais e internacionais relacionadas ao monoterpeno (-)-mirtenol quanto às suas atividades e aplicações, especialmente, no campo da psicofarmacologia. A pesquisa foi desenvolvida através de ampla exploração em três bases de dados de depósitos de patentes, sendo uma nacional e duas internacionais. A prospecção tecnológica possibilitou verificar que este monoterpeno apresenta-se patenteado em diversos países, dentre eles o Brasil, cujas empresas são as maiores proprietárias intelectuais, tendo indicação como antisséptico, antimicrobiano e flavorizante em bebidas e alimentos; entretanto, poucas são suas aplicações na terapêutica humana, especialmente, sobre o sistema nervoso central, cuja primeira patente é brasileira e encontra-se em processo final de registro.

Palavras-chave: patentes; prospecção tecnológica; monoterpeno; mirtenol. Abstract

The aim of this study was to investigate the national and international patents related to monoterpene (-)-myrtenol about their activities and applications, especially in the field of psychopharmacology. The research was developed through extensive exploration in three databases of patent applications, one national and two international. The technological forecasting showed that this monoterpene is patented in several countries, including Brazil, whose companies are the largest proprietary intellectual, is indicated as an antiseptic, antimicrobial and flavoring in drinks and food, however, there are few applications on therapeutic of human health, especially in the central nervous system, whose first patent is Brazilian and is in the final process of registration. Key-words: patents; technological forecasting; monoterpene; myrtenol.

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A utilização de plantas medicinais para o tratamento, cura e prevenção de doenças que acometem a espécie humana é tão antiga quanto a própria existência de vida humana na Terra. O Brasil apresenta uma diversidade genética vegetal das maiores do mundo, englobando de 15 a 25% de todas as espécies vegetais do planeta (JOLY et al, 2011), sendo a região nordeste uma das regiões exploradoras desta riqueza vegetal, embora ainda de maneira tímida, na investigação de plantas para o tratamento de diversos tipos de doenças.

No campo das condições que afetam o Sistema Nervoso Central (SNC), pesquisas em diversos países têm sido desenvolvidas com o intuito de desvelar novas possibilidades de tratamento contra os transtornos de ansiedade (TA), uma condição patológica que acomete cada vez mais pessoas em todo o mundo, sendo considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma das condições mentais mais preocupantes da saúde pública deste século (WORLD HEALTH ORGANIZATION - WHO, 2002).

Os benzodiazepínicos e os ansiolíticos não benzodiazepínicos tais como buspirona têm sido o pilar para o tratamento dos TA. Como a ansiedade generalizada tende a ser uma condição crônica, a longo prazo, o tratamento farmacológico é muitas vezes necessário e o uso pode durar muitos anos. Isto levanta a preocupação com a utilização de benzodiazepínicos, uma vez que estes compostos podem estar associados a riscos de abuso e dependência (SCHMITT et al., 2005).

Os benzodiazepínicos, a exemplo, diazepam e clonazepam, possuem efeitos colaterais como sedação, amnésia, dependência, síndrome de abstinência e interações com agentes depressores do SNC (ANDREATINI; BOERNGEN-LACERDA; ZORZETTO FILHO, 2001). Já a buspirona é desprovida de riscos associados à dependência; no entanto, tem um espectro mais limitado de eficácia e atraso no início da ação, quando comparada a outros tratamentos (SCHMITT et al., 2005). Além disso, pode mostrar-se ineficaz em algumas situações, além da possível demora para o início da ação e insatisfação por parte dos usuários (MARTIN, 1998).

Os antipsicóticos, outro grupo também utilizado em alguns casos de TA, podem promover o desenvolvimento de parkinsonismo e hiperprolactinemia, além de apresentar riscos a longo prazo, como discinesia tardia e síndromes metabólicas (BALLENGER, 1999). Já os antidepressivos utilizados, como venlafaxina, paroxetina e imipramina, apresentam alta prevalência de não adesão ao tratamento e podem causar disfunção sexual (TONELLI; ANDREATINI, 2000). Por outro lado, os anti-histamínicos, fármacos inespecíficos para o controle da ansiedade, porém utilizados em alguns casos, são fortemente relacionados com sedação (ANDREATINI; BOERNGEN-LACERDA; ZORZETTO FILHO, 2001).

Com tais considerações, fitoterápicos e fitofármacos estão sendo cada vez mais o alvo das pesquisas no campo da farmacoterapia da ansiedade e de outros transtornos psiquiátricos, haja vista

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que um dos fatores motivadores desta preferência tem sido a preocupação com os efeitos adversos ocasionados pelas drogas sintéticas atuais (FAUSTINO; ALMEIDA; ANDREATINI, 2010).

Outros motivos que disparam a procura por drogas vegetais como recurso terapêutico em substituição às drogas sintéticas disponíveis no comércio tem sido a insatisfação com os resultados obtidos com estes medicamentos, a dificuldade de acesso a eles e a crença de que o natural é desprovido de efeitos indesejáveis (SOUSA et al., 2008).

Os óleos essenciais e seus compostos aromáticos, em geral, apresentam tais características e por isso têm sido alvo de diversos estudos no sentido de verificar suas atividades farmacológicas sobre o SNC, onde alguns deles já se encontram elucidados como agentes antinflamatórios, analgésicos e anticonvulsivantes, desencadeando a necessidade de também identificar aqueles que apresentem efeitos ansiolíticos, capazes de exercer efeitos similares às drogas disponíveis no comércio, mas com menores efeitos indesejáveis.

O mirtenol é um álcool natural primário com larga utilização na composição de produtos de limpeza, detergentes, xampus, sabonetes e outros artigos de higiene (ÖZKAN; GÜRAY, 2009). Entretanto, seu uso na indústria farmacêutica tem sido incipiente, devido à ausência de estudos que verificassem a existência de propriedades terapêuticas, tais como a antioxidante, ansiolítica, neuroléptica e outras com influência sobre o sistema nervoso central.

No cenário atual, estudos pré-clínicos já comprovam essas propriedades farmacológicas do mirtenol, especialmente a ansiolítica, neuroléptica, anticonvulsivante e antioxidante, porém, novos ensaios estão sendo realizados no intuito de posteriormente redundar na formulação de fitomedicamentos (MOREIRA et al., 2012).

Embora com comprovação científica, a descoberta de alguns compostos naturais que apresentam propriedades psicofarmacológicas ainda fica restrita aos ensaios pré-clínicos, o que dificulta muitas vezes o registro de patentes relacionadas às suas propriedades ou possíveis indicações terapêuticas em humanos, em especial, no cenário brasileiro. Um levantamento envolvendo 278 plantas nativas brasileiras revelou que 66,9% delas são sujeitas à aplicação ou à concessão de patentes. De 738 documentos de patentes analisados, apenas 5,8% foram aplicações brasileiras (MOREIRA et al, 2006), desvelando a escassez de propriedade intelectual no Brasil em relação aos produtos naturais.

No caso específico do mirtenol, há apenas um registro de patente brasileira até o presente momento, tratando-se de um processo de obtenção de derivados oxigenados do beta-pineno pela sua oxidação, gerando mirtenol e outros compostos, cuja propriedade intelectual pertence à Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

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Diante do exposto, o presente trabalho objetivou investigar os registros de patentes referentes à utilização do mirtenol em bases de dados nacionais e internacionais, a fim de verificar suas aplicações no campo da saúde mental.

2. Metodologia

A fim de verificar o histórico de registros de patentes relacionadas ao mirtenol, efetuou-se a prospecção no European Patent Office (Espacenet – EP), Instituto Nacional de Propriedade Industrial do Brasil (INPI) e United States Trademark Office (USPTO). A busca foi feita pelas palavras-chave “mirtenol”, “ansiedade”, “neuroléptico”, “antioxidante”, “mirtenol and ansiedade”, “mirtenol and neuroléptico”, “mirtenol and antioxidante”, nos idiomas português e inglês, preenchendo-se os campos de pesquisa “título” e “resumo”.

Os termos em inglês foram utilizados para as bases internacionais, enquanto que os termos em português foram utilizados para a busca de documentos em base nacional, sendo considerados válidos os documentos que apresentassem esses termos no título e/ou resumo. Foram analisados todos os pedidos de patente existentes até o presente momento.

Os documentos encontrados foram lidos individualmente, a fim de caracterizar as patentes quanto às aplicações mencionadas, detentores e países depositantes. O levantamento foi realizado durante o mês de abril de 2013.

3. Resultados e discussão

Inicialmente, usando somente a palavra “mirtenol (myrtenol)” foram encontradas 168 patentes nas bases investigadas (Tabela 1); entretanto, para verificar quais destas patentes possuíam relação com propriedades farmacológicas, optou-se por realizar a leitura de todos os resumos, classificando-as conforme suas aplicações mencionadas ou nos resumos ou nas reivindicações.

Tabela 1 – Patentes encontradas nas bases de dados.

Palavras-chave INPI USPTO EP

Mirtenol (Myrtenol) 1 152 15

Ansiedade (Anxiety) 527 20.766 14.749

Mirtenol and ansiedade (Myrtenol and anxiety) 0 0 0

Neuroléptico (Neuroleptic) 10 3.205 1.229

Mirtenol and neuroléptico (Myrtenol and neuroleptic) 0 0 0

Antioxidante (Antioxidant) 460 60.322 37.787

Mirtenol and antioxidante (Myrtenol and antioxidant) 0 0 0

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Os resultados apresentados na Tabela 1 demonstram que o elevado número de patentes depositadas na base USPTO são um reflexo dos países depositantes e das respectivas empresas detentoras dessas patentes.

Também é possível verificar a vasta produção de inovações envolvendo os termos antioxidante e ansiedade; entretanto, sem menção quando associadas ao termo mirtenol, embora seja sabido que muitos monoterpenos similares apresentam propriedades ansiolítica (MELO et al, 2010; DE ALMEIDA et al, 2012; SOUTO-MAIOR et al, 2011; LINCK et al, 2010; GOMES et al, 2010; SILVA et al, 2007), neuroléptica (DE ARAÚJO et al., 2009; MAIA, 2011; ALMEIDA et al, 1998; FERRAZ et al., 1999; SCHWARZ et al., 2003; MILIOLI et al, 2007; PEREIRA et al, 2011; BERGAMASCHI et al, 2011) ou antioxidante (GUIMARÃES et al. 2010; COSTA, et al., 2012) já evidenciadas em estudos pré-clínicos.

Sobre as aplicações das invenções em relação ao mirtenol (Tabela 2), observou-se que a maioria dos registros referiu-se à biossíntese de compostos químicos que utilizam o mirtenol ou outro monoterpeno álcool em sua formulação, com 4% do total de patentes encontradas. Entretanto, embora um elevado percentual de patentes tenha sido encontrado na busca com o termo “mirtenol” (93%), estas não apresentaram, em seu título ou resumo, alguma correlação específica deste monoterpeno com a invenção patenteada, havendo menção do mirtenol somente nos detalhes da invenção, como referência de apoio.

Tabela 2. Aplicações das patentes relacionadas ao mirtenol.

Aplicações INPI USPTO EP

Biossíntese 1 0 5

Produto agrícola 0 1 0

Reações químicas 0 1 0

Produtos de limpeza 0 1 0

Cosméticos 0 0 0

Antioxidante para alimentos 0 0 1

Farmacologia* 0 0 1

Ausência de aplicação específica do mirtenol 0 149 8

* composição de produto para tratar problemas respiratórios e formulação de produto acaricida. Fonte: INPI, USPTO, EP (2013).

Ainda em relação à pesquisa de prospecção, foi possível observar na Tabela 3 que, em relação aos depositários de patentes, as empresas são as maiores detentoras, com 91% das propriedades intelectuais, seguidas da pessoa física, com 5% e universidades, representando 4%.

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Detentores das patentes INPI USPTO EP

Empresa 0 140 12

Pessoa física 0 6 3

Universidade 1 6 0

Fonte: INPI, USPTO, EP (2013).

Merece destaque a pouca representatividade do segmento universitário no registro de patentes, embora tenha ocorrido um avanço neste aspecto, conforme estudos desenvolvidos pelo INPI do Brasil (SERAFINI et al., 2011).

Esses resultados refletem, portanto, que as empresas ainda são as maiores detentoras de patentes no cenário atual, por isso, os processos de aproximação entre a universidade e a indústria têm sido intensamente estudados, buscando incentivar a comercialização do conhecimento gerado nas universidades para benefício da sociedade.

Quanto à pesquisa de patentes por países depositários (Tabela 4), observou-se que há um domínio de patentes para países ricos ou desenvolvidos. Estas patentes foram depositadas em sua maioria pelos Estados Unidos (40%), seguido por Japão (14%) e Ohio (14%). Entretanto, para o tema pesquisado, o Brasil somente apresentou uma patente com o termo “mirtenol”, demonstrando o déficit de patentes nacionais frutos de pesquisas com este monoterpeno.

Tabela 4. Patentes relacionadas ao mirtenol depositadas por país. Patentes

depositadas por país

INPI USPTO EP Estados Unidos 0 64 4 Ohio 0 25 0 Japão 0 19 6 Israel 0 12 0 França 0 11 3 Holanda do Norte 0 11 0 Alemanha 0 5 2 Grã-Bretanha 0 5 0 Brasil 1 0 0

Fonte: INPI, USPTO, EP (2013).

Quanto ao único registro de patente nacional encontrado na busca (PI0401374-3 A2), trata-se de um processo de obtenção de derivados oxigenados do beta-pineno pela sua oxidação catalisada por óxidos de metais de transição, a exemplo, o mirtenal, mirtenol, pinocarveol e pinocarvona, que foi depositado pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) no ano de 2004 (INPI, 2013).

Esses dados demonstram que o Brasil, embora com potencial vasto para a descoberta e formulação de produtos farmacêuticos, ainda não conseguiu acompanhar a dinâmica dos registros de patentes efetuados por outros países (COSTA; GUTIERREZ; GÓES NETO, 2012), a exemplo, os Estados Unidos e o Japão. Esta fato também foi observado com outros estudos prospectivos

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relacionados a produtos naturais brasileiros (BRITO et al., 2012), fazendo com que a propriedade intelectual nacional permaneça incipiente.

3. Conclusões

As desordens que afetam o sistema nervoso central configuram uma categoria de crescente interesse por parte dos pesquisadores da área, sobretudo quando se pretende o desenvolvimento de psicofármacos que consigam exercer suas propriedades terapêuticas com o mínimo de reações indesejáveis e/ou adversas, a exemplo, o mirtenol.

Entretanto, o número restrito de patentes relacionadas a este monoterpeno, associado a ausência de registros patenteados quanto à sua atividade psicofarmacológica, o classificam como um composto ainda pouco explorado no campo da inovação tecnológica, no que concerne às tecnologias para preparações de produtos e invenções no campo da saúde humana, desvelando a necessidade premente de mais investimentos científicos que gerem propriedade intelectual, para que seus produtos sejam objeto de invenção terapêutica em relação às desordens psiquiátricas já evidenciadas nos ensaios experimentais realizados.

Referências

ALMEIDA, R.N. et al. Antidepressant effect of an ethanolic extract of the leaves of Cissampelos sympodialis in rats and mice. Journal of Ethnopharmacology, v. 63, n. 3, p. 247-252, 1998. ANDREATINI, R.; BOERNGEN-LACERDA, R.; ZORZETTO FILHO, D. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorder: future perspectives. Revista Brasileira de Psiquiatria, v.23, n.4, p.233-242, 2001.

BALLENGER, J.C. Current treatments of the anxiety disorder in adults. Biological Psychiatry, v. 46, p.1579-1594, 1999.

BERGAMASCHI, M.M. et al. Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent.

Current Drug Safety, v. 6, n. 4, p. 237-249, 2011.

BRITO, R.G. et al. Prospecção tecnológica da utilização do citronelol. Revista GEINTEC, v. 2, n. 2, p.166-173, 2012.

COSTA, D.A. et al. Anticonvulsivant and antioxidant effects of cyano-carvone and ist action on acetylcholinesterase activity in mice hippocampus. Cellular and Molecular Neurobiology, v. 32, p. 633-640, 2012.

COSTA, S.C.C.; GUTIERREZ, I.E.M.; GÓES NETO, A. Ensino, empresas e patentes em biotecnologia no país. Revista GEINTEC, v.2, n.2, p. 138-153, 2012.

DE ALMEIDA, A.A. et al. Evaluation of acute toxicity of a natural compound (+)-limonene epoxide and its anxiolytic-like action. Brain Research, v. 11, p.56-62, 2012.

(8)

DE ARAÚJO, F.Y. et al. Central nervous system effects of the essential oil of the leaves of Alpinia zerumbet in mice. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 61, n. 11, p. 1521-1527, 2009. FAUSTINO, T.T.; ALMEIDA, R.B. de; ANDREATINI, R. Plantas medicinais no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão dos estudos clínicos controlados. Revista

Brasileira de Psiquiatria, v. 32, n. 4, p. 429-436, 2010.

FFERRAZ, A.C. et al. Pharmacological evaluation of ricinine, a central nervous system stimulant isolated from Ricinus communis. Pharmacology Biochemistry and Behavior, v. 63, n. 3, p. 367-375, 1999.

GOMES, P.B. et al. Anxiolytic-like effect of the monoterpene 1,4-cineole in mice. Pharmacology

Biochemistry and Behavaior, v. 96, p.287-93, 2010.

GUIMARÃES, A.G. et al. Bioassay-guided evaluation of antioxidant and antinociceptive activities of carvacrol. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, v. 107, p. 949-957, 2010. JOLY, C.A. et al. Diagnóstico da pesquisa em biodiversidade no Brasil. Revista USP, v. 89, n. 2, p. 114-133, 2011.

LINCK, V.M. et al. Effects of inhaled Linalool in anxiety, social interaction and aggressive behavior in mice. Phytomedicine, v.17, n.8-9, p.679-83, 2010.

MAIA, M.O.N. Efeitos do óleo essencial Alpinia speciosa schum., zingiberaceae, no sistema

nervoso central e muscular. Dissertação de mestrado. Programa de Pós-graduação em Saúde e

Ambiente. Universidade Tiradentes, 2011. 50p.

MARTIN, P. Animal models sensitive to anti-anxiety agents. Acta Psychiatrica Scandinavica, v. 98, suplemento 393, p. 74-80, 1998.

MELO, Antidepressant-like effect of carvacrol (5-Isopropyl-2-methylphenol) in mice: involvement of dopaminergic system

MILIOLI, E.M. et al. Effect of acute administration of hydroalcohol extract of Ilex paraguariensis St Hilaire (Aquifoliaceae) in animal models of Parkinson's disease. Phytotherapy Research, v. 21, n. 8, p.771-776, 2007.

MOREIRA, A.C. et al. Pharmaceutical patents on plant derived materials in Brazil: Policy, law and statistics. World Patent Information, v. 28, p. 34-42, 2006.

MOREIRA, M.R.C. et al. Anxiolytic and antioxidant potential of MYR11: support for the development of pharmaceutical formulations. Anais do 4o. Brazilian Congress of Biotechonology

(4o. CBBIOTEC), Guarujá-SP, 2012.

ÖZKAN, A.M.G.; GÜRAY, Ç.G. A Mediterranean: Myrtus communisL. (Myrtle). Plants and

Culture: seeds of the cultural heritage of Europe, 2009, p.159-168.

PEREIRA, M. et al. Myricitrin, um óxido nítrico e inibidor de proteína quinase C, exerce efeitos antipsicóticos como em modelos animais. Progress in Neuro-Psychopharmacology and

Biological Psychiatry., v. 35, n. 7, p. 1636-1644, 2011.

SCHMITT, R. et al . The efficacy of antidepressants for generalized anxiety disorder: a systematic review and meta-analysis. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 27, n. 1, p. 18-24, 2005.

SCHWARZ, A. et al. Effects of Ipomoea carnea aqueous fraction intake by dams during pregnancy on the physical and neurobehavioral development of rat offspring. Neurotoxicology and

Teratology, v. 25, n. 5, p. 615-626, 2003.

SERAFINI, M.R. et al. Características da propriedade intelectual no nordeste através de sites de buscas tecnológicas. Revista GEINTEC, v.1, n.1, p.01-11, 2011.

(9)

SILVA, M.I. et al. Central nervous system activity of acute administration of isopulegol in mice.

Pharmcology Biochemisty and Behavior, v. 88, n. 2, p. 141-147, 2007.

SOUSA, F.C.F. et al. Plantas medicinais e seus constituintes bioativos: uma revisão da bioatividade e potenciais benefícios nos distúrbios da ansiedade em modelos animais. Revista Brasileira de

Farmacognosia, v. 18, n.4, p. 642-654, 2008.

SOUTO-MAIOR, F.N. et al. Anxiolytic-like effects of inhaled linalool oxide in experimental mouse anxiety models. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, v. 100, p. 259-265, 2011.

TONELLI, D.G.; ANDREATINI, R. Antagonistas 5-HT3: uma nova classe de ansiolíticos? O exemplo do ondansetron. Revista de Psiquiatria Clínica, v. 27, n.5, p. 272-279, 2000.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). The World Health Report 2001. Mental Health: New Understanding, New Hope, 1ª ed., Lisboa, 2002.