O uso de Rituximabe no
tratamento da Artrite
Reumatóide
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
O uso de rituximabe no tratamento da artrite
reumatóide
Brasília – DF Maio/2008
2008 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia
Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852 CEP: 70058-900, Brasília – DF
Tel.: (61) 3315-3633
E-mail: ats.decit@saude.gov.br rebrats@saude.gov.br
Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats
Elaboração:
Marcela de Andrade Conti (CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Revisão Técnica:
Mário Henrique Osanai (CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
iii
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.
Resumo
Intensidade das recomendações: A1
Artrite reumatóide é uma doença sistêmica crônica, de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso. A prevalência em mulheres é duas vezes maior do que nos homens, e a incidência aumenta com a idade, sendo o pico de incidência entre 30 e 70 anos. A prevalência mundial varia de 0,1% a 1,7%. No Brasil, um estudo de 2004 mostrou prevalência de 0,46%, representando quase 1 milhão de pessoas.
O tratamento depende do grau de atividade da doença, sendo utilizados antiinflamatórios não-esteróides (AINE), drogas modificadoras do curso da doença (DMCD), como hidroxicloroquina, cloroquina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, azatioprina e ciclosporina, e inibidores do fator de necrose tumoral.
Rituximabe é um anticorpo monoclonal murino-humano quimérico, que se liga especificamente ao antígeno CD20, levando à depleção de linfócitos B e reduzindo o processo inflamatório e a atividade da artrite reumatóide. Para o tratamento da artrite reumatóide, está indicado em associação com metotrexato a pacientes que tenham apresentado falha terapêutica a um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral. Realizou-se ampla busca em bases de dados e encontrou-se uma revisão sistemática, quatro ensaios clínicos randomizados e quatro avaliações de tecnologia em saúde, publicadas por agências internacionais. Entretanto, houve acesso completo apenas aos quatro ensaios clínicos randomizados e às quatro avaliações de tecnologia em saúde. Os estudos selecionados apresentaram métodos de boa qualidade. Os resultados demonstraram eficácia do rituximabe associado a metotrexato em relação ao placebo. Os valores apresentados mostram redução média do risco absoluto de 33%, sendo necessário tratar três pessoas para que uma apresente melhora de 20% nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR20), sendo esse um desfecho relevante. Até o momento, a melhor evidência disponível sugere que rituximabe, associado a metotrexato, é eficaz para o tratamento de um subgrupo de pacientes com artrite reumatóide grave que tenham apresentado manutenção ou piora do quadro clínico após tratamento com um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral, como opção terapêutica de quarta linha para tratamento dessa doença.
v
SUMÁRIO
Contexto ... 6
Pergunta ... 7
Introdução ... 8
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ... 8
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas... 9
Rituximabe ... 9
Alternativas terapêuticas ... 11
Bases de dados e estratégia de busca ... 15
Avaliação da qualidade da evidência ... 16
Resultados ... 18
Apresentação dos resultados dos estudos ... 18
Interpretação dos resultados ... 21
Recomendações ... 23
Contexto
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação.
7
Pergunta
O objetivo desse PTC é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre a eficácia e a segurança do rituximabe para tratamento da artrite reumatóide.
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se apresentada no quadro 1:
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC População Pacientes com artrite reumatóide
Intervenção (tecnologia) rituximabe
Comparação Alternativas terapêuticas disponíveis no SUS
Parâmetros Eficácia e segurança
Desfechos (resultados em saúde) Melhora da qualidade de vida e reações adversas
Pergunta: O uso de rituximabe em pacientes com artrite reumatóide é eficaz e seguro
em relação à melhora da qualidade de vida e reações adversas quando comparado às alternativas terapêuticas disponíveis no SUS?
Introdução
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
Artrite reumatóide é uma doença sistêmica crônica, de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso.i Quando envolve outros órgãos, a morbidade e a gravidade da doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida em cinco a dez anos.ii A maioria dos pacientes apresenta curso clínico flutuante, com períodos de melhora e de exacerbação dos sintomas.i
A prevalência em mulheres é duas vezes maior do que nos homensiii, e a incidência aumenta com a idade, sendo o pico de incidência entre 30 e 70 anos.ii A prevalência mundial varia de 0,1% a 1,7%.iv No Brasil, um estudo de 2004v mostrou prevalência de 0,46%, representando quase 1 milhão pessoas. No Reino Unido, estudo de 2004 mostrou incidência anual de 36:100.000 em mulheres e de 14:100.000 em homens.vi
Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades, tanto cotidianas como profissionais, com impacto econômico significativo para o indivíduo e para a sociedade. A atividade da doença leva em consideração quatro fatores básicos: avaliação dos sintomas e estado funcional, avaliação do envolvimento articular e de manifestações extra-articulares, marcadores laboratoriais e estudos radiológicos.i
Quanto à gravidade, a artrite reumatóide pode ser classificada em:i
leve: artralgia em pelo menos três articulações com sinais de inflamação, nenhuma doença extra-articular, fator reumatóide negativo, elevação dos reatores de fase aguda e nenhuma evidência de erosão ou perda de cartilagem no estudo radiográfico;
moderada: seis a vinte articulações acometidas, doença restrita a articulações, elevação de reatores de fase aguda, positividade do fator reumatóide, evidência de inflamação no estudo radiográfico;
grave: mais de vinte articulações acometidas persistentemente, elevação dos reatores de fase aguda, anemia de doença crônica, hipoalbuminemia, fator
9 reumatóide positivo, estudos radiográficos demonstrando erosões e perda de cartilagem e doença extra-articular.
No Brasil, no período de dezembro de 2006 a novembro de 2007, houve 26.492 internações devido a complicações no quadro clínico da artrite reumatóide, totalizando gasto de R$20.092.794,06, concentrados nas regiões sudeste e nordeste.vii
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas
Rituximabe
Rituximabe é um anticorpo monoclonal murino-humano quimérico, que se liga especificamente ao antígeno CD20, que é encontrado na superfície da maioria dos linfócitos B e que não circula no plasma como antígeno livre, não sendo competitivo com a ligação de anticorpos.viii Após a ligação do anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente, levando à depleção de linfócitos B.ix Essa diminuição pode interferir na produção de anticorpos patológicos contra antígenos eritrocitários e plaquetários, reduzindo o processo inflamatório e a atividade da artrite reumatóide.x
Rituximabe está registrado no Brasilxi, desde 2001, sob nome comercial Mabthera®, na forma farmacêutica solução injetável 10mg/mL, com apresentações em frascos de 10 e 50 mL. Encontra-se registrado também na União Européiaxii, nos Estados Unidosxiii e na Austráliaxiv.
Sua principal indicação é o tratamento de pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B. Entretanto, em alguns países em que está registrado, está autorizado também para o tratamento, em combinação com metotrexato, de pacientes adultos com artrite reumatóide ativa moderada a grave que tenham apresentado resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral.viii
A dose recomendada para essa indicação são 1.000 mg por via intravenosa, seguida por dose semelhante após duas semanas. Entretanto, um estudo que comparou dois grupos de pacientes com artrite reumatóide tratados com doses diferentes de rituximabe, duas infusões de 1.000 ou 500 mg, não encontrou diferença significativa de eficácia, não havendo clareza quanto à dose efetiva desse medicamento.viii
A concentração plasmática e a meia-vida desse fármaco são proporcionais à dose, mas apresentam variação considerável entre os indivíduos. A resposta pode ser
observada com 16 semanas após a primeira dose. A meia-vida plasmática média após duas infusões de 1.000 mg com intervalo de duas semanas, é aproximadamente 20 dias, sendo a média da meia-vida de eliminação 4,4 dias.Rituximabe ligado aos linfócitos B pode ser detectado no organismo após 3 a 6 meses do tratamento. Podem-se repetir as doses de rituximabe após 24 semanas caso haja manutenção ou piora do quadro clínico.viii
Atualmente, não há estudos de longo prazo sobre a segurança de rituximabe. Devido ao seu mecanismo de ação, depleção de linfócitos B, há riscos de exposição a outras doenças, principalmente infecções. Em dezembro de 2006, o FDA publicou um alerta sobre a morte de dois pacientes por leucoencefalopatia multifocal progressiva (infecção viral oportunista do Sistema Nervoso Central) após tratamento de lúpus sistêmico eritematoso com rituximabe.xv
As contra-indicações para a utilização de rituximabe ainda não estão determinadas, devendo ser evitada a administração quando houver hipersensibilidade ao medicamento. Devido ao risco causado pela administração de rituximabe, algumas precauções devem ser observadas em pacientes que apresentem situações especiais, como: insuficiência renal, arritmias cardíacas, tratamento com quimioterapia concomitante, uso de outros medicamentos que possam causar diminuição de linfócitos B, citopenias, alterações hematológicas, infecção pelo vírus da hepatite B ou outros vírus, lúpus eritematoso sistêmico e gravidez (classificação C do FDA).viii
As reações adversas mais comuns, geralmente temporárias e após a primeira infusão são: febre, calafrios, tremores, vômitos, cefaléia, congestão nasal, coriza, cansaço, dispnéia, dificuldade de deglutição, vermelhidão na face, palpitações, dor no peito, dor nas costas, dor muscular ou nas articulações, dor de estômago e irritação na garganta.xvi Para diminuir a incidência e a gravidade de reações de infusão, administra-se glicocorticóide 30 minutos antes de cada infusão, como metilprednisolona 100 mg por via intravenosa.viii
Algumas reaçõesxvii menos freqüentes incluem: diarréia, alteração da pressão arterial, indigestão, perda de apetite, tensão muscular, nervosismo, ansiedade, agitação, tosse, insônia, formigamentos ou perda de sensibilidade na pele, secreção nasal ou pulmonar, suor em excesso, lacrimejamento, irritabilidade ou coceira nos olhos e alterações do paladar.xvi
11
Alternativas terapêuticas
O tratamento de pacientes com artrite reumatóide depende do estágio, atividade e gravidade da doença, sendo proporcionalmente agressivo e englobando medidas farmacológicas e não-farmacológicas, como a educação do paciente sobre a doença, fisioterapia, condicionamento físico, terapia ocupacional e repouso.ii Orientações gerais para os pacientes portadores de artrite reumatóide são: participar de grupos de apoio, principalmente aqueles reconhecidos pelo Ministério da Saúde; participar de programa de proteção articular orientado por terapeuta ocupacional e/ou fisioterapeuta; realizar exercícios para preservação de tônus muscular e manutenção da amplitude e função articular; manter repouso articular durante as crises e aplicar gelo.i
Para casos leves, realiza-se tratamento sintomático com antiinflamatórios não-esteróides (AINE) de forma isolada. Em quadros clínicos mais complicados, utilizam-se drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) por tempo indefinido, como hidroxicloroquina, cloroquina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, azatioprina e ciclosporina.i
Recentes avanços biotecnológicos promoveram melhor compreensão da fisiopatogenia e o desenvolvimento genético de fármacos com alvos terapêuticos centrais na instalação e progressão da doença, como as citocinas interleucina 1 (IL-1) e fator de necrose tumoral α (TNFα). Exemplos desses fármacos são os bloqueadores do fator de necrose tumoral, como infliximabe (anticorpo quimérico monoclonal contra TNF), etanercepte (receptor solúvel do TNF) e adalimumabe (anticorpo monoclonal humanizado contra TNF), que são utilizados em caso de falha terapêutica às opções anteriores. No Sistema Único de Saúde (SUS), estão disponíveis esses três medicamentos. Não se demonstrou superioridade de eficácia entre os inibidores do fator de necrose tumoral.ii
O fluxograma para tratamento da artrite, de acordo com a gravidade da doença, publicado pelo Ministério da Saúde na Portaria SAS/MS nº 865, de 05 de novembro de 2002, é apresentado a seguir:
13
Fonte: Portaria SAS/MS nº 865, de 05 de novembro de 2002
O lugar do rituximabe na terapia da artrite reumatóide encontra-se, associado a metotrexato, nos casos de manutenção da atividade da doença ou piora do quadro clínico após tratamento com um ou mais dos inibidores do TNFα citados acima.viii Pode haver indicação de tratamento cirúrgico em situações onde medidas conservadoras não produzam controle dos sintomas, ou não permitam níveis mínimos aceitáveis de atividades de vida diária e independência.ii
Os custos dos medicamentos para o tratamento de artrite reumatóide estão apresentados na tabela a seguir:
Tabela 1: Preço dos medicamentos para tratamento da artrite reumatóide moderada a grave
Medicamento Posologia Custo mínimo2
(tratamento de 24 semanas)
Custo máximo2
(tratamento de 24 semanas)
rituximabe 1.000 mg e, após duas semanas, 1.000 mg R$ 10.625,00 R$ 15.050,00 metotrexato 7,5 a 15 mg IV/semana R$ 56,80 3 R$ 125,064 infliximabe5 3 mg/kg IV, seguidos
da mesma dose na segunda e sexta semanas e a seguir a
cada oito semanas
R$ 25.576,906 R$ 36.226,206
etanercepte5 25mg SC 2x/semana R$ 29.522,047 R$ 41.813,887 adalimumabe5 40mg SC uma vez a
cada 2 semanas R$ 59.249,88
8
R$ 83.919,24
Fonte: Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Disponível em: www.anvisa.gov.br
Mesmo que a associação de rituximabe e metotrexato apresente tratamento em 24 semanas a preço menor do que os outros medicamentos apresentados na tabela, verificou-se sua eficácia e segurança apenas após falha terapêutica com um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral.
O custo do tratamento em longo prazo é proporcional ao tratamento em 24 semanas, pois as duas doses de rituximabe podem ser repetidas apenas após esse período. Até o momento, o máximo aplicado em um mesmo paciente são cinco tratamentos, correspondendo a dez doses.xvi
2
Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Consideraram-se os valores mínimo e máximo (PFAB 17% e PMC 19%). Disponível em: http://www.anvisa.gov.br
3
Considerou-se a dose mínima (7,5 mg/semana) e o valor mínimo para 4 frascos de 50mg do medicamento de referência Miantrex®.
4
Considerou-se a dose máxima (15 mg/semana) e o valor máximo para 1 frasco de 500 mg do medicamento de referência Miantrex®.
5
Inibidores do fator de necrose tumoral disponíveis no Sistema Único de Saúde.
6
15
Bases de dados e estratégia de busca
Realizou-se ampla busca em bases de dados e encontrou-se uma revisão sistemática, quatro ensaios clínicos randomizados e quatro avaliações de tecnologia em saúde, publicadas por agências internacionais, como apresentado na tabela 2. Entretanto, houve acesso completo apenas a quatro ensaios clínicos randomizados e às quatro avaliações de tecnologia em saúde.
Tabela 2: Busca bibliográfica realizada em 13/05/2008.
Base Termos Resultados Estudos
selecionados
Estudos disponíveis
Medline (via Pubmed)xviii
((rituximab or Mabthera) and rheumatoid and arthritis) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract])) 14 6 4 Centre for Reviews and Disseminationxix
(rituximab or mabthera) and
(rheumatoid arthritis) 5 4 4
The Cochrane Libraryxx
(rituximab or mabthera) and
(rheumatoid arthritis) 18 8 8
No Medline (via Pubmed), a busca com os termos “(rituximab and rheumatoid
and arthritis) and (randomized controlled trial[publication type] or
(randomized[title/abstract] and controlled[title/abstract] and trial[title/abstract])”
resultou em 13 estudos, dos quais selecionou-se uma revisão sistemática9 e cinco ensaios clínicos randomizados, obtendo-se acesso completo apenas de quatro ensaios clínicos randomizados.
Busca realizada no Centre for Reviews and Dissemination com os termos
“(rituximab or mabthera) and (rheumatoid arthritis)” resultou em 5 estudos, sendo
selecionadas 4 avaliações de tecnologia em saúde: uma da Hungriaix (2006), uma do Canadáxxvii (2007) e duas do Reino Unidoxvii,xxi (2003 e 2007).
Dos 18 resultados obtidos na busca realizada na The Cochrane Library, foram selecionadas quatro avaliações de tecnologia em saúde e quatro ensaios clínicos randomizados. Entretanto, todos os estudos selecionados já haviam sido recuperados na busca realizada no Medline e no Centre for Reviews and Dissemination.
9
Não houve acesso ao texto completo da revisão sistemática, havendo também limitação de idioma, por apresentar-se em húngaro. Referência: Brodszky, V. et al. Rituximab in patients with rheumatoid arthritis: systematic review. Orv Hetil. 2007;148(40):1883-93.
Avaliação da qualidade da evidência
Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para avaliação da qualidade de ensaios clínicos randomizados proposto por Guyatt e colaboradores.xxii
O resultado da avaliação da qualidade da evidência é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3: Resultado da avaliação da qualidade da evidência Parâmetros Cohen et al (2006) Emery et al (2006) Strand et al (2006) Edward et al (2004)
O estudo é randomizado? Sim. Sim. Sim. Sim. A alocação foi sigilosa? Sim. Sim. Sim. Sim. Os pacientes foram
analisados nos grupos aos quais foram randomizados?
Sim. Sim. Sim. Sim. Os grupos eram
semelhantes com relação a fatores de prognóstico previamente conhecidos?
Sim. Sim. Sim. Sim.
O estudo foi cego? Sim. Sim. Sim. Sim. Fora a intervenção
experimental, os grupos foram tratados igualmente?
Sim. Sim. Sim. Sim. Seguimento foi completo? Sim. Sim. Sim. Sim. Perfil dos pacientes Artrite
reumatóide com resposta inadequada a um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral. Artrite reumatóide com resposta inadequada a 1 ou até 5 drogas modificadoras do curso da doença (DMCD). Artrite reumatóide moderada a grave refratária a metotrexato (MTX) e 1 ou até 5 DMCD. Artrite reumatóide refratária a MTX. Consideraram-se todos os
desfechos importantes? Sim. Sim. Sim. Sim. Os benefícios causados
superam os prejuízos e os custos?
Sim. Sim. Sim. Sim. Houve declaração de
conflito de interesse? Sim. O estudo foi patrocinado por Hoffmann-La Roche, Biogen Idec e Genentech. Sim. O estudo foi patrocinado pela Roche.
Sim. O estudo foi realizado por pesquisadores da Genentech e Roche. Não houve declaração sobre o patrocinador do acesso livre ao artigo.
Sim. O estudo foi patrocinado pela Roche.
Fonte: Adaptado de Guyatt & Rennie, 2006
Os quatro ensaios clínicos randomizados (ECR) selecionados apresentam nível de evidência “1B” por serem ensaios clínicos em que: os pacientes foram randomizados e não estavam cientes de sua alocação, a randomização foi sigilosa, os grupos de
17 conhecidos, o seguimento foi completo, os desfechos analisados eram relevantes, entre outros aspectos.
Apesar de apresentarem, no geral, métodos de qualidade adequada, alguns aspectos não ficaram claros, havendo possibilidade de vieses. O estudo realizado por Strand et al. (2006) não explicitou ser um estudo de seguimento de Edward et al. (2004), além de não explicar como foi realizada a análise no grupo em que houve abertura do cegamento em 2004. Além disso, não declarou o patrocinador do acesso livre à publicação do artigo, deixando o campo sobre essa informação com reticências. Além disso, todos os estudos foram patrocinados pelos fabricantes do medicamento.
Resultados
Apresentação dos resultados dos estudos
Tabela 4: Resultado dos ensaios clínicos randomizados selecionados
ESTUDOS TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO PARÂMETROS
RESULTADOS (IC95%)
Cohen et al., 2006 xxiii Ensaio Clínico Randomizado (ECR) duplo-cego, multicêntrico, N=520. Intervenção: tratamento com rituximabe (RTX) (duas infusões de 1.000 mg) ou placebo (Pco), ambos com metotrexato (MTX). Tratamento durante 24 semanas. Desfecho primário: melhora no ACR20 em 24 semanas. Desfechos secundários: Melhora no ACR50 Melhora no ACR70 Melhora no EULAR DAS28 Melhora no ACR20: 51% (RTX) vs 18% (Pco), RRA=33,12% (24,95-41,30%), NNT=3,0 (2,4-4,0). Melhora no ACR50: 27% (RTX) vs 5% (Pco), RRA=21,83% (15,22-28,44%), NNT=4,6 (3,5-6,6). Melhora no ACR70: 12% (RTX) vs 1% (Pco), RRA=10,93% (6,31-15,56%), NNT=9,1 (6,4-15,8). Respostas moderada a boa: 65% (RTX) vs 22% (Pco), P<0.0001. Redução média significativa: –1.9 (RTX) vs –0.4 (Pco); P<0.0001).
ESTUDOS TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO PARÂMETROS
RESULTADOS (IC95%)
Emery et al., 2006 xxiv ECR, duplo-cego, N=465. Randomização em 9 grupos: tratamento com rituximabe (duas infusões de 500 mg), rituximabe (duas infusões de 1.000 mg) ou placebo, cada um acompanhando placebo de glicocorticóide, metilprednisolona IV ou metilprednisolona IV + prednisona oral por duas semanas. Todos os grupos receberam MTX durante Desfecho primário: melhora no ACR20 em 24 semanas. Desfechos secundários: Melhora no ACR50 Melhora no ACR20: 55% (RTX 2x 500 mg) vs 54% (RTX 2x 1.000 mg) vs 28% (Pco) RTX (2x 500 mg) vs Pco: RRA=26,99% (15,12-38,87%), NNT=4 (3-7). Melhora no ACR50: 33% (RTX 2x 500 mg) vs 34% (RTX 2x 1.000 mg) vs 13% (Pco) RTX (2x 500 mg) vs
19 Melhora no ACR70 Melhora no EULAR DAS28 Reações adversas (3-10). Melhora no ACR70: 13% (RTX 2x 500 mg) vs 20% (RTX 2x 1.000 mg) vs 5% (Pco) RTX (2x 500 mg) vs Pco: RRA=7,99% (0,89-15,10%), NNT=13 (7-111). Respostas moderada a boa: 73% (RTX 2x 500 mg) vs 67% (RTX 2x 1.000 mg) vs 37% (Pco), P<0.0001. Redução média: -1,79 (RTX 2x 500 mg) vs -2,05 (RTX 2x 1.000 mg) vs -0,67 (Pco), P<0.0001.
Rituximabe foi bem tolerado e a gravidade das reações adversas foram semelhantes ao placebo.
ESTUDOS TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO PARÂMETROS RESULTADOS (IC95%) Edwards et al., 2004 xxv ECR, duplo-cego, N=161. Randomização em 4 grupos: tratamento com RTX + MTX, RTX + CTX, RTX (duas infusões de 1.000 mg), MTX oral. Tratamento durante 24 semanas e acompanhamento por 48 semanas. Desfecho primário: melhora no ACR50 em 24 semanas. Desfechos secundários: Melhora no ACR20 Melhora no ACR50 em 24 semanas: MTX: 13% RTX: 33% RTX + CTX: 41% RTX + MTX: 43% MTX vs RTX + MTX: RRA= 30% (12,0-48,0%), NNT= 3 (2-9). Melhora no ACR20 em 24 semanas: MTX: 38% RTX: 65% RTX + CTX: 76%
Melhora no ACR70 Melhora no EULAR DAS28 Reações adversas RTX + MTX: 73% MTX vs RTX + MTX: RRA= 35% (15,0-55,0%), NNT= 3 (2-7). Melhora no ACR70 em 24 semanas: MTX: 5% RTX: 15% RTX + CTX: 15% RTX + MTX: 23% MTX vs RTX + MTX: RRA= 18% (3,0-32,0%), NNT= 6 (3-30). Respostas moderada a boa: MTX: 50% RTX: 85% RTX + CTX: 85% RTX + MTX: 83% MTX vs RTX + MTX: RRA= 33% (14,0-52,0%), NNT= 3 (2-7). Redução média: MTX: -1.3±1.2 RTX: -2.2±1.4 RTX + CTX: -2.6±1.5 RTX + MTX: -2.6±1.3 Infecção grave em um paciente no grupo controle e em 4 pacientes nos grupos tratados com RTX.
ESTUDOS TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO PARÂMETROS
RESULTADOS (IC95%)
Strand et al., 2006 xxvi ECR, duplo-cego, multicêntrico, N=161. Intervenção: tratamento com rituximabe (RTX), rituximabe e metotrexato (RTX + MTX), rituximabe e ciclofosfamida (RTX + CTX) ou placebo e metotrexato (Pco + MTX). Tratamento por 24 semanas e seguimento por 104 semanas. Desfecho primário: melhora no ACR50 em 24 semanas. Desfechos secundários: Melhora no EULAR Reações adversas Melhora no ACR50 em 24 semanas: Pco + MTX: 13% RTX: 33% RTX + CTX: 41% RTX + MTX: 43% MTX vs RTX + MTX: RRA= 30% (12,0-48,0%), NNT= 3 (2-9). Melhora no EULAR: Pco + MTX: 16% RTX: 16% RTX + CTX: 24% RTX + MTX: 39% MTX vs RTX + MTX: RRA= 23%
(4,0-21
Não houve reações adversas graves ou infecções.
Legenda: ECR: ensaio clínico randomizado, RTX: rituximabe, Pco: placebo, MTX: metotrexato, DMCD: drogas modificadoras do curso da doença, CTX: ciclofosfamida, IV: intravenosa, ACR20:
melhora de 20% nos critérios de resposta do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), ACR50: melhora de 50% nos critérios de resposta do ACR, ACR70: melhora de 70% nos critérios de resposta do ACR, EULAR: critérios de melhora do quadro clínico estipulados pela Liga Européia Contra as Doenças Reumáticas, DAS 28 (disease activity score): escala de atividade da artrite em 28 articulações, RRA: redução do risco absoluto, IC: intervalo de confiança, NNT: número necessário para tratar.
Interpretação dos resultados
Os estudos selecionados apresentaram métodos de boa qualidade. Um dos estudos, Strand et al., 2006, representa seguimento de 2 anos do estudo realizado por Edward et al., 2004. Todos os estudos apresentaram resultados semelhantes. Os ensaios clínicos randomizados apresentaram intervalo de confiança estreito, sendo classificados com nível de recomendação “1B”.
Todos os pacientes incluídos nos estudos apresentavam artrite reumatóide moderada a grave refratária a tratamentos prévios, principalmente a um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral.
Os desfechos avaliados são considerados relevantes tanto pelo Colégio Americano de Reumatologia (ACR) quanto pela Liga Européia Contra as Doenças Reumáticas (EULAR), incluindo seus parâmetros de avaliação da melhora da artrite reumatóide:
ACR20: melhora de 20% nos critérios de resposta do ACR; ACR50: melhora de 50% nos critérios de resposta do ACR; ACR70: melhora de 70% nos critérios de resposta do ACR;
EULAR: classificação como ruim, moderada e boa para a melhora do quadro clínico, estipulada pela Liga Européia Contra as Doenças Reumáticas;
DAS 28 (disease activity score): escala de atividade da artrite em 28 articulações, incluída na avaliação da EULAR.
Os resultados para redução do risco absoluto (RRA) apresentados em três estudos10, entre os grupos tratados com rituximabe + metotrexato e placebo, para o desfecho ACR20 variaram entre 27 e 35%, sendo necessário tratar, em média, 3 pessoas
10
para que uma obtenha 20% de melhora pelos critérios do Colégio Americano de Reumatologia.
Para o ACR50, os valores da RRA entre os grupos tratados com rituximabe + metotrexato e placebo, para os quatro estudos, variaram entre 20 e 30%, sendo necessário tratar, em média, 4 pessoas para que uma obtenha 50% de melhora pelos critérios do ACR.
Nesse mesmo contexto, para o ACR70, em três estudos10, os valores da RRA variaram entre 8 e 18%, sendo necessário tratar, em média, 9 pessoas para que uma obtenha 70% de melhora pelos critérios do ACR.
Para os critérios da EULAR, os valores para RRA variaram entre 23 e 33%, sendo necessário tratar aproximadamente quatro pessoas para que uma obtenha resposta moderada a boa nos critérios europeus para melhora do quadro de artrite reumatóide. Os estudos demonstraram que a repetição do tratamento com rituximabe deve ser considerada apenas após um intervalo não menor que seis meses, em pacientes que apresentaram resposta ativa após as duas primeiras doses, seguida por perda de efeito.xxvii
Os intervalos de confiança apresentaram-se estreitos e os valores de P abaixo de 0,05, representando baixa possibilidade de que os resultados obtidos sejam devido ao acaso.
Com métodos de boa qualidade e resultados favoráveis ao medicamento, rituximabe apresenta-se eficaz para a melhora do quadro clínico de pacientes com artrite reumatóide grave refratária a tratamento com um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral.
23
Recomendações
O Sistema Único de Saúde tem disponível para o tratamento da artrite reunatóide: antiinflamatórios não-esteróides e corticosteróides (primeira linha); hidroxicloroquina, cloroquina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, azatioprina ou ciclosporina (segunda linha); e infliximabe, adalimumabe e etanercepte (inibidores do fator de necrose tumoral - terceira linha).
Os estudos selecionados para esse parecer apresentaram boa qualidade de evidência, tendo sido utilizados quatro ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, além de quatro avaliações de tecnologia em saúde.
Os resultados dos estudos demonstram eficácia do rituximabe associado a metotrexato em relação ao uso de placebo, apenas. Os valores apresentados mostram redução média do risco absoluto de 33%, sendo necessário tratar três pessoas para que uma apresente melhora de 20% nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR20), desfecho considerado relevante por esse órgão.
Não há evidências sobre a eficácia de rituximabe em pacientes com artrite reumatóide leve ou sem tratamento prévio com inibidores do fator de necrose tumoral.
Assim, até o momento, com nível de evidência “1B” e intensidade de recomendação “A”11, a melhor evidência disponível sugere que rituximabe, associado a metotrexato, é eficaz para o tratamento de um subgrupo de pacientes com artrite reumatóide grave que tenham apresentado manutenção ou piora do quadro clínico após tratamento com um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral, como opção terapêutica de quarta linha para tratamento dessa doença.
11
Representa boa intensidade de recomendação, com base em ensaios clínicos controlados randomizados com intervalo de confiança estreito.
Referências bibliográficas
i
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº 865, de 12 de novembro de 2002. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Artrite Reumatóide.
ii
Sociedade Brasileira De Reumatologia. Artrite Reumatóide: Diagnóstico e Tratamento. 2002. Disponível em: <www.projetodiretrizes.org.br>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
iii
Canadian Agency for Drugs and Technology in Health. Rituximab for Rheumathoid Arthritis. Issues in Emerging Health Technologies, 2006. Disponível em: <http://www.cadth.ca>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
iv
Centro Cochrane do Brasil. Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Randomizados sobre adalimumabe no tratamento da artrite reumatóide. São Paulo: 2006.
v
Senna, De Barros et al. Prevalence of rheumatic diseases in Brazil: a study using the COPCORD approach. J Rheumatol 2004; 31(3): 594-7.
vi Symmons D.P. et al. The incidence of rheumatoid arthritis in the United Kingdon: results from the Norfolk
Arthritis Register. Br J Rheumatol 1994;33:735-39
vii DATASUS. Sistema de Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS). Disponível em: <http://portal.saude.gov.br>.
Acesso em: 13 de maio de 2008.
viii
MICROMEDEX® Healthcare Series. DRUGDEX® Evaluations. Disponível em: <www.micromedex.com>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
ix
Corvinus University Budapest. Unit of Health Economics and Health Technology Assessment. Rituximab in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and economic evaluation. Abstract. 2006.
x Landeiro L. et al. Depleção de célula B no tratamento de citopenias auto-imunes. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. São
José do Rio Preto. 2005.
xi
PRVS. Produtos e Resoluções em Vigilância Sanitária. São Paulo: Optionline; 2008.
xii
European Medicines Agency. Disponível em: <http://www.emea.europa.eu>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
xiii
Food and Drug Administration. Disponível em: <http://www.fda.gov>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
xiv Department of Health and Ageing Therapeutic Goods Administration. Disponível em: <http://www.tga.gov.au>.
Acesso em: 13 de maio de 2008.
xv
Food and Drug Administration. Disponível em: <http://www.fda.gov>. Acessado em: 13 de maio de 2008.
xvi
Bula do medicamento Mabthera®. Disponível em: <http://www.roche.com.br>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
xvii
Birmingham: National Horizon Scanning Centre. Rituximab (MabThera) for rheumatoid arthritis. 2003.
xviii
Medline (via Pubmed). Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez>. Acesso em: 13 de maio de 2008.
xix Centre for Reviews and Dissemination. Disponível em <http://www.crd.york.ac.uk/crdweb>. Acesso em: 13 de
maio de 2008.
xx The Cochrane Library. Disponível em: <http://cochrane.bvsalud.org/portal/php/index.php?lang=pt>. Acesso em:
13 de maio de 2008.
xxi
NICE. Rituximab for the treatment of rheumatoid arthritis. 2007. Disponível em: www.nice.org.uk/TA126. Acesso em: 13 de maio de 2008.
xxii
Guyatt G., Rennie D.. Diretrizes para Utilização da Literatura Médica – Fundamentos para a prática clínica da medicina baseada em evidências. Porto Alegre, Artmed, 2006.
xxiii
Cohen S.B. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.
xxiv
Emery P. et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006 May;54(5):1390-400.
xxv Edwards J.C. et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis.N Engl
J Med. 2004 Jun 17;350(25):2572-81.
xxvi
Strand P. et al. Sustained benefit in rheumatoid arthritis following one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years.Rheumatology (Oxford). 2006 Dec;45(12):1505-13.
