Ana Paula Pintado Wyse Luiz Bevilacqua Marat Rafikov

(1)

Modelagem da dinâmica de transmissão da malária em

ambiente sazonal considerando tratamento

diferenciado e controle do vetor com mosquitos

transgênicos

Ana Paula Pintado Wyse

Luiz Bevilacqua

(2)

Proposta

• Modelagem da dinâmica populacional de mosquitos • Modelo matemático

• Parâmetros e as funções sazonais • Experimentos numéricos

• Modelagem da dinâmica de transmissão da malária • Modelo matemático

• Parâmetros do modelo

• Número reprodutivo básico • Experimentos numéricos

• Modelagem da interação entre mosquitos selvagens e transgênicos • Modelo matemático

• Problema do controle ótimo • Experimentos numéricos

(3)

3

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional dos Mosquitos

)

(

)

(

)

(

1 )

(

)

(

)

(

1

V

t

k

t

V

t

V

t

r

dt

t

dV

δ

−













−

=

onde:

+ +

_ℜ

ℜ α

:

V

é a densidade populacional de fêmeas adultas do mosquito no

instante

t

∈

ℜ

+

;

(

₋

)

_ℜ

+

_ℜ

+

=

(

)

:

α

)

(

t

ε

t

δ

r

é a diferença entre a taxa de emergência das

fêmeas para a fase adulta no instante

t

∈

ℜ

+

e sua taxa de mortalidade;

+

_ℜ

ℜ α

:

k

é a capacidade suporte do ambiente no instante

t

∈

ℜ

+

;

+

ℜ

∈

1

(4)

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional dos Mosquitos

Parâmetros – Anopheles darlingi













+

=

−

_t

t

6 cos

1 )

(

0 1

ε

π

ε

=8,114

029 ,

0

=

ε

1

δ

+

=6,545













+

=

−

t

k

t

k

6 cos

1 )

(

0 1

π

85 =

k

00975

,

0

=

k

(5)

5 5

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional dos Mosquitos

Simulação Numérica – Novo Airão/AM, 1997

Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k = 85, k₀ = 0,00975, δ = 4, δ₁ = 2,545.

Os valores de ε₀, k e k foram obtidos de forma a aproximar o modelo dos dados de campo. ₀ dados de campo

(6)

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional do Mosquito

Simulações Numéricas - Costa Marques/RO, Brasil 1986-1987

Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k =90, k₀ =0,0094, δ = 4, δ₁ = 2,545.       + + = − 3 6 cos 1 ) ( 0 1 ε π π ε ε t t ,       + + = − 3 6 cos 1 ) ( 0 1 π π t k k t k .

Os valores de ε , k e k foram obtidos de forma a aproximar o modelo dos dados de campo.

dados de campo simulação

(7)

7

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional do Mosquito

Simulações Numéricas – Santa Clara/Loreto, Perú 1999-2000

Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k =140, k₀ = 0,0047, δ = 4, δ₁ = 2,545.       + + = − 6 7 , 0 6 cos 1 ) ( 0 1 ε π π ε ε t t ,       + + = − 6 7 , 0 6 cos 1 ) ( 0 1 π π t k k t k .

Os valores de ε₀, k e k foram obtidos de forma a aproximar o modelo dos dados de campo. ₀

(8)

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional do Mosquito

Simulações Numéricas – San Pedro/Madre de Dios, Perú

2001 - 2002

Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ =1, k =180 , k₀ = 25, δ = 4 ,δ₁ = 2,545.       + + = 12 5 6 ) ( ε ε₀ π π ε t sen t ,       + + = 12 5 6 ) (t k k₀sen π t π k .

Os valores de ε , k e k foram obtidos de forma a aproximar o modelo dos dados de campo.

(9)

9

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional do Mosquito

Simulações Numéricas – La Novia/Madre de Dios, Perú

2001-2002

Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ =1,0, k =100 , k₀ =50, δ = 4, δ₁ = 2,545.       + + = 4 6 ) ( ε ε₀ π π ε t sen t ,       + + = 4 6 ) (t k k₀sen π t π k .

Os valores de ε₀, k e k₀ foram obtidos de forma a aproximar o modelo dos dados de campo.

(10)

Modelo Matemático da Dinâmica Populacional do Mosquito

Simulações Numéricas – Mavila/Madre de Dios, Perú

2001-2002

Parâmetros: ε =8,114, ε₀ = 0,029, k =10, k₀ = 0,075, δ = 4, δ₁ = 2,545.       + − = − 3 6 1 ) ( 0 1 ε π π ε ε t sen t ,       + − = − 3 6 1 ) ( 0 1 π π t sen k k t k .

Os valores de ε₀, k e k₀ foram obtidos de forma a aproximar o modelo dos dados de campo.

(11)

11 11

(

)

₍

₎

(

)

                   − − = − − + + = + − + + − + + =

∑

= = n j j j n j j j t Hi p t Hi t He dt t dHi t He t He t Hi t He t Hs t Hs t abVi dt t dHe t Hi p t Hs t Hi t He t Hs t Hs t abVi t Hi t He t Hs dt t dHs 1 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (

φ

µ

η

µ

φ

µ

Humanos: suscetíveis – expostos – infecciosos

natalidade infecção

recuperação mortalidade

mortalidade latência

(12)

(

) (

)

₍

₎

(

) (

)

( )

(

)

                      − = − − + + = + + − − + + = ) ( ) ( ), ( ), ( , ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ( ), ( , ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ( ), ( , ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( t Vi t Vi t Ve t Vs t f t Ve T dt t dVi t Ve T t Ve t Vi t Ve t Vs t f t Hi t He t Hs t Hi t acVs dt t dVe t Hi t He t Hs t Hi t acVs t Vs t Vi t Ve t Vs t f t Vi t Ve t Vs t dt t dVs α α ε

Mosquitos: suscetíveis – expostos – infecciosos

latência mortalidade

mortalidade

emergência infecção

(13)

13 13

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Parâmetros

µ

0,00139

a

5,974

c

b,

0,3

η

₃

α

2

15 −

T

1

φ

1,5

2

φ

0,0832

3

φ

0 )

0 (

H

5,8

(14)

T

ds

s

R

T t t

∫

+

=

)

(

0 0

O Número Reprodutivo Básico R

₀

Onde t é o instante inicial e T é a duração do ciclo.

( )

(

t t

)

(

)

( )

p H V b c a t R n j j j        + + + + =

∑

=1 2 2 2 0 ) ( ) (

ε

µ

η

φ

µη

αε

η

α

(15)

15

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Simulações Numéricas

Vi Hi Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k = 85, k₀ = 0,00975, δ = 4, δ₁ = 2,545, 00139 , 0 = µ , a = 5,974, b = 0,3, c = 0,3, η = 3, φ₁ =1,5, φ₂ = 0,0832, φ₃ = 0, C T = 290 , α = 7, p₁ = 0,88, p₂ = 0,1, p₃ = 0,02, R₀ ≈ 0,965. Hi-preto Vi-cinza

(16)

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Simulações Numéricas

Vi Hi Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k = 85, k₀ = 0,00975, δ = 4 , δ₁ = 2,545, 00139 , 0 = µ , a = 5,974, b = 0,3, c = 0,3, η = 3, φ₁ =1,5, φ₂ = 0,0832, φ₃ = 0, C T = 310 , α = 8, p₁ = 0,88, p₂ = 0,1, p₃ = 0,02, R₀ ≈1. Hi-preto Vi-cinza

(17)

17

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Simulações Numéricas

Vi Hi Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k = 85, k₀ = 0,00975, δ = 4 , δ₁ = 2,545, 00139 , 0 = µ , a = 5,974, b = 0,3, c = 0,3, η = 3, φ₁ =1,5, φ₂ = 0,0832, φ₃ = 0 , C T = 310 , α =8, p₁ = 0,95, p₂ = 0,05, p₃ = 0, R₀ ≈ 0,966. Hi-preto Vi-cinza

(18)

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Simulações Numéricas

Vi Hi Parâmetros: ε = 8,114 , ε₀ = 0,029, k = 85, k₀ = 0,00975, δ = 4 , δ₁ = 2,545, 00139 , 0 = µ , a = 5,974, b = 0,3, c = 0,3, η = 3, φ₁ =1,5, φ₂ = 0,0832, φ₃ = 0 , C T = 330 , α = 9, p₁ = 0,95, p₂ = 0,05 , p₃ = 0, R₀ ≈1. Hi-preto Vi-cinza

(19)

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Simulações Numéricas

Vi Hi Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k = 85, k₀ = 0,00975, δ = 4, δ₁ = 2,545, 00139 , 0 = µ , a = 5,974, b = 0,3, c = 0,3, η = 3, φ₁ =1,5, φ₂ = 0,0832 , φ₃ = 0, C T = 330 , α =9, p₁ =1, p₂ = 0, p₃ = 0, R₀ ≈ 0,98. Hi-preto Vi-cinza

(20)

Modelo Matemático da Transmissão de Malária

Simulações Numéricas

Vi Hi Parâmetros: ε = 8,114, ε₀ = 0,029, k =85, k₀ = 0,00975, δ = 4, δ₁ = 2,545, 00139 , 0 = µ , a = 5,974, b =0,3, c = 0,3, η = 3, φ₁ =1,5, φ₂ =0,0832, φ₃ = 0, C T =350 , α =10, p₁ =1, p₂ = 0, p₃ = 0, R₀ ≈1. Hi-preto Vi-cinza

(21)

21

Objetivo: Aumentar a freqüência, em uma população de mosquitos, de um gene que interfira no desenvolvimento do protozoário, resultando no bloqueio de sua transmissão ao homem.

1. Larva de mosquito transgênico – dorsal 2. Larva de mosquito normal

3. Larva de mosquito transgênico – ventral

Esquerda: Mosquito adulto normal - ventral Direita: Mosquito adulto transgênico - ventral Gene EGFP, da água-viva Aequorea victoria

(22)

Modelo da interação entre mosquitos selvagens e transgênicos

– desconsiderando zigosidade

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

       −       ₊ − + − + − = −       ₊ − + − + − = ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 2 2 1 1 1 t T t k t T t V t T t T t V t V t b t T t a dt t dT t V t k t T t V t V t T t V t T t b t V t a dt t dV δ δ ε δ ε δ δ ε δ ε onde + + _ℜ ℜ α :

V é a densidade populacional de fêmeas adultas selvagens no instante t∈ℜ+;

+

+ _ℜ

ℜ α

:

T é a densidade populacional de fêmeas adultas transgênicas no instante t∈ℜ+;

(

₋

)

_ℜ+ _α _ℜ+

: )

( δ

ε t

a_i é a diferença entre a taxa de emergência das fêmeas geradas do cruzamento entre indivíduos da mesma classe para a fase adulta no instante t∈ℜ+ e sua taxa de mortalidade dependente da densidade;

(

₋

)

_ℜ+ _α _ℜ+ : ) ( δ ε t

b_i é a diferença entre a taxa de emergência das fêmeas geradas do cruzamento entre indivíduos de classes distintas para a fase adulta no instante t∈ℜ+ e sua taxa de mortalidade dependente da densidade;

+

+ _ℜ

ℜ α

:

k é a capacidade suporte do ambiente no instante t∈ℜ+;

+

ℜ ∈

(23)

23

Modelo da interação entre mosquitos selvagens e transgênicos

Controle Ótimo

O objetivo do controle é substituir os mosquitos selvagens por mosquitos geneticamente modificados.

Sistema com controle

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

       + −       ₊ − + − + − = −       ₊ − + − + − = ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 2 2 1 1 1 t u t T t k t T t V t T t T t V t V t b t T t a dt t dT t V t k t T t V t V t T t V t T t b t V t a dt t dV δ δ ε δ ε δ δ ε δ ε Estado desejado

(

)

       −         − − = = ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( 0 ~ 1 ~ ~ 2 ~ ~ t T t k t T t T t a dt t T d V δ δ ε

(24)

Simulações Numéricas – 1

(esq) Evolução da população de mosquitos selvagens sem controle (dir) Evolução da população de mosquitos transgênicos sem controle, para a1=1,

(25)

25

Simulações Numéricas – 1

(esq) Evolução da população de mosquitos selvagens com controle (dir) Evolução da população de mosquitos transgênicos com controle, para a1=1,

(26)

Simulações Numéricas – 2

(esq) Evolução da população de mosquitos selvagens sem controle (dir) Evolução da população de mosquitos transgênicos sem controle, para a1=1,

(27)

27

Simulações Numéricas – 2

(esq) Evolução da população de mosquitos selvagens com controle (dir) Evolução da população de mosquitos transgênicos com controle, para a1=1,

(28)

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 2 1 2 1 3 1 ₁ ₂ 1 1 2 2 3 1 4 2 1 5 2 1 1 1 2 ( ) ( ) ( ) ( ) _{( )} _{( )} _{( )} ( ) 1 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 1 ( ) ( ) ( ) a V t a T t V t a T t _{V t} _{T t} _{T t} dV t V t dt V t T t T t k t b V t b T t b T t T t b V t T t dT t V t T t T dt V t T t T t ε δ ε δ δ δ ε δ ε δ ε δ ε δ  ₋ ₊ ₋ ₊ ₋ _ ₊ ₊ _ = _{ } − _−  ₊ ₊ _ _    ₋ ₊ ₋ ₊ ₋ ₊ ₋  ₊ ₊ =  −  ₊ ₊    ( ) (( ) ( ) ) 2 1 1 2 3 1 4 1 5 2 2 2 1 2 1 2 1 2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 1 ( ) ( ) ( ) ( ) t k T t c T t c T t c T t T t dT t V t T t T t T t dt V t T t T t k δ ε δ ε δ ε δ δ               −   _ _ − + − + −  ₊ ₊   ₌_ _ ₋ ₋     ₊ ₊ _ _    onde

V é a densidade populacional de fêmeas adultas selvagens no instante t∈ℜ+;

1

T é a densidade populacional de fêmeas adultas transgênicas heterozigotas no instante t∈ℜ+;

2

T é a densidade populacional de fêmeas adultas transgênicas homozigotas no instante t∈ℜ+;

k∈ℜ+ é a capacidade suporte do ambiente no instante t∈ℜ+;

1

δ é a taxa de mortalidade independente da densidade.

Modelo da interação entre mosquitos selvagens e transgênicos

–considerando zigosidade

(29)

29 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (( ) ( ) )             −       ₊ ₊ −       + + − + − + − = −       ₊ ₊ −       + + − + − + − + − = −       ₊ ₊ −       + + − + − + − = ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 1 ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 2 2 1 2 1 2 2 5 1 4 2 1 3 2 1 2 1 2 1 2 5 1 2 4 1 3 2 1 2 1 2 1 2 1 3 1 2 1 t T t k t T t T t V t T t T t V t T t T t c t T t c t T t c dt t dT t T t k t T t T t V t T t T t V t T t V t b t T t T t b t T t b t V t b dt t dT t V t k t T t T t V t T t T t V t T t a t V t T t a t V t a dt t dV δ δ ε δ ε δ ε δ δ ε δ ε δ ε δ ε δ δ ε δ ε δ ε onde + ℜ ∈ 1

a é a proporção de fêmeas selvagens do cruzamento entre selvagens; +

ℜ ∈

2

a é a proporção de fêmeas selvagens do cruzamento entre selvagens e transgênicos heterozigotos; +

ℜ ∈

3

a é a proporção de fêmeas selvagens do cruzamento entre transgênicos heterozigotos; +

ℜ ∈

2

b é a proporção de fêmeas transgênicas heterozigotas do cruzamento entre selvagens e transgênicos heterozigotos; +

ℜ ∈

3

b é a proporção de fêmeas transgênicas heterozigotas do cruzamento entre transgênicos heterozigotos; +

ℜ ∈

4

b é a proporção de fêmeas transgênicas heterozigotas do cruzamento entre transgênicos heterozigotos e homozigotos; +

ℜ ∈

5

b é a proporção de fêmeas transgênicas heterozigotas do cruzamento entre selvagens e transgênicos homozigotos; +

ℜ ∈

3

c é a proporção de fêmeas transgênicas homozigotas do cruzamento entre transgênicos heterozigotos; +

ℜ ∈

4

c é a proporção de fêmeas transgênicas homozigotas do cruzamento entre transgênicosheterozigotos e homozigotos; +

ℜ ∈

5

(30)

Estimação dos parâmetros

V x V t t t tt tt t tt tt T1 x T2 T t T TT Tt T TT Tt T1 x T1 T t T TT Tt t Tt tt T2 x T2 T T T TT TT T TT TT V x T1 t t T Tt Tt t tt tt V x T2 t t T Tt Tt T Tt Tt 2 5 2 1 4 2 1 4 1 3 1 1 3 1 1 3 1 2 1 2 1 1 5 , 0 5 , 0 25 , 0 5 , 0 25 , 0 5 , 0 5 , 0 1 T V b T T c T T b T T c T T b T T a T V b T V a V V a × → = × → = × → = × → = × → = × → = × → = × → = × → = × → =

(31)

Simulações Numéricas

População de mosquitos. (esq) V(0)=20, T1(0)=15, T2(0)=10. (dir) V(0)=10, T1(0)=15, T2(0)=20

(32)

Simulações Numéricas

População de mosquitos. δ=6,545, δ1=0. (esq) V(0)=20, T1(0)=0, T2(0)=10. (dir) V(0)=20, T1(0)=0, T2(0)=10

(33)

33

Considerações Finais

O modelo que descreve a dinâmica populacional de mosquitos é bastante próximo da realidade quando comparado aos dados obtidos em campo, sendo válido para diversas regiões.

O modelo que descreve a disseminação da malária com base na interação entre humanos e mosquito apresenta resultados satisfatórios do ponto de vista qualitativo.

Com base neste modelo, vimos que:

• A variação da temperatura é relacionada ao aumento de casos de

malária;

• Em situações normais, o tratamento é suficiente para reduzir a incidência de malária. Com significativo aumento da temperatura ambiente, ele passa a ser um método de controle insuficiente.

(34)

Considerações Finais

•O modelo proposto para descrever a interação entre mosquitos selvagens e transgênicos desconsidera a zigosidade do mosquito transgênico. Um modelo semelhante, porém discreto, foi proposto por Jia Li (2004);

•A metodologia utilizada na resolução do problema de controle ótimo, proposta por Rafikov e Balthazar (2005), permite que se trabalhe com coeficientes constantes, apesar do modelo ser sazonal;

•Quando a população de mosquitos transgênicos é classificada em homozigotos e heterozigotos, o modelo se torna mais próximo à realidade e são obtidas melhores estimativas para os coeficientes.

(35)

35 35 35

Algumas Perspectivas para Trabalhos Futuros

Modelo Matemático da Transmissão da Malária

•Avaliar a influência do desmatamento na propagação da malária;

•Abordar a imunidade;

•Contemplar a migração da população humana;

Modelo Matemático da Interação entre Mosquitos Selvagens e Transgênicos

•Formular e resolver um problema de controle ótimo para o modelo que considera zigosidade dos mosquitos transgênicos;

•Considerar modelo com modificação genética nos mosquitos para alterar o período latente extrínseco.

(36)

•WYSE, A. P. P. ; BEVILACQUA, L. ; RAFIKOV, M. . Simulating Malaria Model for Different Treatment Intensities in a Variable Environment. Ecological Modelling, v. 206, p. 322-330, 2007.

•WYSE, A. P. P. Controle Ótimo do Vetor da Malária para o Modelo Matemático Sazonal. Tese de

Doutorado, 2007.

•WYSE, A. P. P. ; BEVILACQUA, L. ; RAFIKOV, M. . Modelo matemático sazonal para malária.

TEMA. Tendências em Matemática Aplicada e Computacional, v. 7, p. 391-400, 2006.

•WYSE, A. P. P. ; BEVILACQUA, L. ; RAFIKOV, M. . Population dynamics of An. darlingi in the

Presence of Genetically Modified Mosquitoes with Refractoriness to Malaria. In: BIOMAT IV - IV Brazilian Symposium on Mathematical and Computational Biology - I International Symposium on Mathematical and Computational Biology, 2005, Ilhéus - BA. Proceedings of Symposium on

Mathematical and Computational Biology. Rio de Janeiro/RJ : e-papers, 2005. v. 1.

•WYSE, A. P. P. ; BEVILACQUA, L. ; RAFIKOV, M. . Basic Reproductive Ratio for a Malaria Model. In:

BIOMAT 2005, International Symposium on Mathematical and Computational Biology, 2005, Petrópolis - RJ. Proc. Int. Symp. Math. Comp. Biol.. Lisboa : World Scientific, 2005.

•BEVILACQUA, L. ; WYSE, A. P. P. ; RAFIKOV, M. . Controle da Malária Através da Inserção de

Mosquitos Geneticamente Modificados no Ecossistema. In: III Congresso Temático de Dinâmica e Controle da SBMAC, 2004, Ilha Solteira - SP. Anais do III Congresso Temático de Dinâmica e Controle