Pacientes Coinfectados HCV/HIV

Pacientes Coinfectados HCV/HIV

Dr. Paulo Roberto Abrão Ferreira

Prof. Afiliado da Disciplina de Infectologia da EPM - UNIFESP

CRT DST Aids de São Paulo

Conflito de Interesse

• Atividades de pesquisa clínica: Roche, BMS, Janssen, Boehringer, ABBVIE.

• Palestrante: Roche, Janssen, ABBVIE, GSK, Gilead.

• Apoio para atividades de educação médica: Roche, Janssen, Boehringer, ABBVIE, GSK, MSD, BMS.

• Realização de elastografia hepática pelo FIBROSCAN ^® , em medicina privada e pública.

• Funcionário público federal e estadual.

• Membro do comitê técnico assessor de Hepatites Virais da SBI

• Membro do comitê técnico assessor do programa estadual de

hepatites virais de São Paulo.

Tópicos

 Estes pacientes deixaram de ser população especial?

 Epidemiologia

 Patogênese e progressão

 Estudos de tratamento

 PCDT 2015

 Interações farmacológicas com o TARV

3

Aumento das Taxas de RVS12/24 ao longo do tempo em pacientes HCV GT 1 coinfectados com HIV

Dieterich D et al. CROI 2014; P#24;

Rodriguez-Torres M et al. IDWeek 2013; P#714;

Sulkowski M et al. Lancet Infect Dis 2013;13:597–605;

Sulkowski M et al. Ann Intern Med 2013;159:86–96;

Sulkowski M et al Lancet 2014;314:653–61;

Sulkowski M et al. AIDS 2014; P#104 LB;

Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351:438–50 Wyles D et al, CROI 2015

BOC, boceprevir;

DAA, direct-acting antiviral agent; P/R, pegylated interferon/ribavirin;

SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; TVR, telaprevir

4

7

14

29

63

74 74

89

76

96

0 20 40 60 80 100

IFN+RBV PEG-IFN PEG-IFN/RBV BOC+P/R TVR+P/R SMV+P/R SOF+P/R SOF+RBV SOF + Daclatasvir

SV R (%)

NA ERA DOS DAA PACIENTES HIV+ ATINGIRÃO TAXAS SEMELHANTES DE RVS

Estudos independentes

Guidelines from EASL and AASLD/IDSA:

Prioritize HCV treatment for persons with HIV coinfection

AASLD/IDSA/IAS-USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org.

Tópicos

 Estes pacientes deixaram de ser população especial?

 Epidemiologia

 Patogênese e progressão

 Estudos de tratamento

 PCDT 2015

 Interações farmacológicas com o TARV

Prevalência da infecção pelo HCV em portadores de HIV no Brasil

4,1% - 82,4%

1. Marchesini AM., et al., Saude Publica. 2:57-63.2007

2. Von Diemen L., et al. 2010. Br Arch Womens Ment Healt. 13:185-91.2010 3. Tovo C., et al., Arq Gastroentol. 43:73-6.2006

4. Treitinger A et al., Braz J Infec Dis. 3:1-5.1999

5. Morimoto HK., et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 21: 256-62.2005 6. Santos KF., et al., RBAC. 42:21-4.2010

7. Segurado AC., et al., AIDS Patient Care STDS. 18:135-43.2004 8. Mendes-Correa MC., et al., Rev Inst Med Trop. 43:15-9.2001 9. Pavan MH., et al., Braz J Infect Dis. 7:253-61.2003

10. Braga EL., et al., Braz J Infect Dis. 10:17-21.2006 11. Tavora L. et al., Arq. Gastro.2013

12. Monteiro MR., et al., Ver Soc Bras Med Trop. 2:40-6.2004 13. Sampaio AS., et al., Act em SIDA. 17: 12-7. 2009

14. Hua L., et al., AIDS. 2725-2734. 2013

11

HCV/HIV 25%

1

UDIs - HIV/HCV 82.4%

7

HIV/HCV 36,2%

8

HCV/HIV 17,7%

9

HCV/HIV 53,8%

5

HCV/HIV – 21%

4

UDIs - HCV/HIV – 54,7%

São Paulo

Paraná Santa Catarina

Ceará

UDI = Usuários de drogas injetáveis

2

UDIs - HCV/HIV 15,1%

3

HCV/HIV 38,2%

6

UDIs - HCV/HIV 31,2%

Rio Grande do Sul

10

HCV/HIV 5%

Amazonas

12

HCV/HIV 16% Pará

Pernambuco

13

HCV/HIV 4,1% ¹⁴ Prevalência Global: 9,2%-37,3%

INFECÇÃO AGUDA por HCV:

Relatos em HSHs HIV+ ao redor do mundo

1. Burchell AN, et al. Can J Infect Dis Med Microbiol 2015;26:17‒22; 2. Luetkemeyer A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41:31‒6; 3. Cox A, et al.

Gastroenterology 2009;136:26–31; 4. Giraudon I, et al. Sex Transm Infect 2008;84:111–5; 5. Ruf M, et al. Euro Surveill 2008;13:1‒3; 6. Vogel M, et al. Clin Infect Dis 2009;49:317‒8; 7. Gambotti L, et al. Euro Surveill 2005;10:115‒7; 8. Urbanus A, et al. AIDS 2009;23:F1–F7; 9. Arends JE, et al. Neth J Med 2011;69:43‒9; 10. Bottieau E, et al. Euro Surveill 2010;15:1‒8; 11. Rauch A, et al. Clin Infect Dis 2005;41:395‒402; 12. Barfod TS et al. Scand J Infect Dis.

2011;43:145‒8; 13. Dionne-Odom J, et al. Lancet Infect Dis 2009;9:775‒83; 14. Nishijima T, et al. J Acquir Immune Defic Sundr 2014;65:213–7; 15. Lee S, et al. Korean J Intern Med 2016; doi: 10.3904/kjim.2015.353; 16. Sun YH, et al. J Clin Microbiol 2012;50:781–7; 17. Lin AWC, et al. J Int AIDS Soc

2014;17:19663; 18. Matthews GV, et al. Clin Infect Dis 2009;48:650‒8

USA ^2,3 44 cases

UK ^4,5 589 cases Belgium ¹⁰ 69 cases Germany ⁶ 157 cases Swiss ¹¹ 14 cases France ⁷ 29 cases Denmark ¹² 13 cases The Netherlands ^8,9 127 cases

Canada ¹ 51 cases

Lebanon ¹³ 1 case Taiwan ¹⁶ 28 cases Hong Kong ¹⁷ 14 cases

Australia ¹⁸ 27 cases

Japan ¹⁴ 21 cases

Total number of cases reported in the literature from these countries

Korea ¹⁵ 3 cases

Incidência de HCV sexualmente transmitida em HSH com HIV-aids: Revisão Sistemática e Metanálise

• A soroconversão do HCV aumentou de 1991: 0.42/100 paciente-anos para 2010: 1.09/100 paciente-anos e 2012: 1.34/100 pessoas-anos

• As infecções foram atribuídas a comportamento de alto risco, incluindo sexo traumático e sexo com uso de metanfetaminas

Hagan et al. AIDS 2015

Hill A, et al.: Five-Year Risk of Late Relapse or Reinfection with Hepatitis C after Sustained Virological Response:

Meta-analysis of 49 Studies in 8534 Patients. 22nd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 23-26, 2015; abstract 654

Reinfecção

Sulkowski et al.. JAMA. 2015 Mar 24-31;313(12):1223-31

Estudo coinfecção HIV-HCV: TURQUOISE-I: 3 DAA + RBV

Dois casos de reinfecção

após cura!

Franco et al. Gastroenterology 2014; Hill et al CROI 2015 (#654)

Resistência Transmitida: Casal HSH HIV+ com

Reinfecção com HCV resistente ao telaprevir (V36M)

Estratégias de rastreamento do HCV em HIV+

• Screening anual para anti-HCV em todos pacientes

• Anti-HCV como exame de rotina basal e depois anualmente nos susceptíveis

• Rastreamento de reinfecção direcionado (HCV RNA):

• Pacientes com elevação de transaminases

• Pacientes com evidências de comportamento de risco (DSTs, uso de drogas injetáveis, “chemsex”…)

http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html

Tópicos

 Estes pacientes deixaram de ser população especial?

 Epidemiologia

 Patogênese e progressão

 Estudos de tratamento

 PCDT 2015

 Interações farmacológicas com o TARV

Coinfecção HIV/HCV (n = 180)

Doença Hepática Alcoólica (n = 701) HBV (n = 777)

Hemocromatose (n = 383) HCV (n = 2313)

Esteatose IMC > 25 (n = 93) Cirrose Biliar Primaria (n = 406)

0.00 0.17 0.33 0.50 0.67 0.83 1.00

0 20 40 60 80

Fu n ção d e R isc o ^{N = 4852}

Tempo (anos)

Poynard T, et al. J Hepatol. 2003;38:257–265.

Evolução mais rápida de fibrose hepática

em coinfectados HIV/HCV

Mortalidade em uma coorte de 23,441 portadores do HIV em TARV

Weber et al. Arch Intern Med 2006; 166: 1632-41.

• Hep B, C, D

• Toxicidade por medicamentos

HCV

EUA, Europa e Australia - 5.3 % dos pacientes foram a óbito

AIDS Doença

Hepática

Doença

Cardiovascular

Cânceres Não-AIDS

Mort e s (%)

Como o HIV influencia na infecção pelo HCV ?

Chen, J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 June

Progressão do HCV é mais rápida em HIV+, mesmo com TARV efetiva

Lo Re V 3rd. Ann Intern Med 2014.

x 1.5

TARV, tratamento antirretroviral

Pacientes monoinfectados HCV (n=6079)

Pacientes coinfecados HIV/HCV com TARV (n=4208)

0.074

0 0.1 0.2

0

Tempo para a decompensação hepática (anos)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Inc id ê n ci a Cumu la tiv a

0.048

p<0.001

Variável HCV (n=84)

HCV/HIV (n=54)

Total (n=138)

p

CHILD-PUGH N (%)

A B C B / C

Desconhecido (%)

77 (91,7) 60 (71,4) 14 (16,6) 3 (3,5) 17 (20,2) 7 (8,3)

49 (90,7) 25 (46,3) 22 (40,7) 2 (3,7) 24 (44,4) 5 (9,3)

126 (91,3) 85 (61,6) 36 (26,0) 5 (3,6) 41 (29,7) 12 (8,7)

<0,005

MELD N (%)

Desconhecido (%)

< ou = 10

> 10

78 (92,8) 7 (8,3) 53 (63,0) 24 (23,8)

52 (96,2) 2 (3,7) 25 (46,2) 27 (50,0)

129 (94,2) 9 (5,7) 78 (56,5) 51 (26,0)

<0,01

Damiana Montes, Tese de Mestrado, Infectologia UNIFESP

RVS está associada com substancial redução na mortalidade em não cirróticos, cirróticos e coinfectados HIV-HCV

20

15 RVS

Não-RVS 10

5

0

Coorte Geral Coorte Cirróticos Coorte Coinfectados HIV-HCV

RVS 1.98 (1.00, 3.45) 4.90 (3.45, 7.28) 1.49 (0.50, 2.96)

Não-RVS 7.75 (5.86, 10.98) 15.88 (11.44, 21.80) 11.44 (6.33, 19.31)

Bryony Simmons et al. Clin Infect Dis 2015

Mort alid ad e %

Tópicos

 Estes pacientes deixaram de ser população especial?

 Epidemiologia

 Patogênese e progressão

 Estudos de tratamento

 PCDT 2015

 Interações farmacológicas com o TARV

Simeprevir Ledipasvir

Daclatasvir

Paritaprevir/r

Ombitasvir

Dasabuvir

Grazoprevir

Elbasvir

± ribavirina ± ribavirina

± ribavirina

Opções de esquemas sem IFN

Pawlotsky JM, Gastroenterology 2014;146:1176-92

Velpatasvir

Análogos de nucleotídeo Inibidor de protease

Inibidor de NS5A INN

Sofosbuvir

DAAs no Protocolo Brasileiro

Simeprevir

Protease

Gen 1, 4

Sofosbuvir

Nucleotídeo

Pan GT

Daclatasvir

NS5A

Pan GT

DAAs no Protocolo Brasileiro

Sofosbuvir

Nucleotídeo

Pan GT

Daclatasvir

NS5A

Pan GT

 Primary endpoint: SVR12 in treatment-naive patients with GT 1 treated for 12 weeks

 Standard DCV dose is 60 mg

 Dose-adjusted for concomitant ARV therapy: 30 mg with ritonavir-boosted PIs, 90 mg with NNRTIs except RPV

*HCV RNA <LLOQ (TD or TND) at posttreatment Week 12, assessed using the Roche HCV COBAS TaqMan Test v2.0 (LLOQ 25 IU/mL).

Wyles D et al, CROI 2015 abstract # 151LB

DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD

24

DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD

12

Naive

Randomize 2:1

Experienced

DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD

Week 0 8

SVR12*

52 50 101

N

ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas

Desenho do Estudo

ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Pacientes

Características demográficas e do HCV Características da Infecção pelo HIV e TARV

ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Resultados

0 20 40 60 80 100

SVR12, %

𝟖𝟎 𝟖𝟑

𝟒𝟑 𝟒𝟒

𝟑𝟏 𝟒𝟏

12-Week Naive

12-Week Experienced

8-Week Naive

0 20 40 60 80 100

𝟗𝟖 𝟏𝟎𝟏

𝟓𝟏 𝟓𝟐

𝟑𝟖 𝟓𝟎

12-Week Naive

12-Week Experienced

8-Week Naive

Relapse (n = 1) Follow-up Wk 12 data missing (n = 1)

Detectable at EOT (n = 1) Relapse (n = 1)

Relapse (n = 10)

Follow-up Wk 12 data missing (n = 2)

GT 1 (N = 168) All Patients (N = 203)

76

96 98

76

96 98

ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Resistência do HCV

 16% (32/197) of baseline sequences had NS5A polymorphisms at 28, 30, 31, or 93

 Similar SVR12 rates in patients with or without baseline NS5A RAVs

 12 patients with relapse (10 in 8-week arm)

 1/2 relapses in 12-week groups had an NS5A RAV at baseline (Y93N)

 1/10 relapses in 8-week arm had an emergent NS5A RAV at time of failure (Q30E)

 7/10 relapses in 8-week arm had no known baseline or treatment-emergent NS5A RAVs

 No NS5B RAVs at baseline or time of failure

*Includes lost-to-follow-up and noncompliant patients; RAV, resistance- associated variant.

SVR12 (n/N)* With Baseline NS5A RAVs Without Baseline NS5A RAVs

12-week groups 96% (22/23) 98% (122/125)

8-week group 67% (6/9) 78% (31/40)

ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Segurança

• ^a One death of 52 year-old male with cardiac arrest at posttreatment Week 4 (not related to study therapy).

• ^b Serious AEs all non-related: priapism, chest pain/presyncope, drug abuse/pulmonary embolism, hypertensive crisis/syncope.

• ^c All patients were receiving concomitant ATV/r.

• ^d Transient hyperlipasemia without reported AEs of pancreatitis.

• ULN, upper limit of normal

Event, n (%) 12-Week Groups

N = 153 8-Week Group

N = 50 Total

Deaths ^a 0 1 (2) 1 (0.5)

Serious AEs ^b 4 (3) 0 4 (2)

AEs leading to discontinuation 0 0 0

Opportunistic infections 0 0 0

Treatment-emergent grade 3 or 4 lab abnormalities

INR > 2.0 x ULN 2 (1) 0 2 (1)

ALT > 5.0 x ULN 0 0 0

AST > 5.0 x ULN 0 1 (2) 1 (0.5)

Total bilirubin > 2.5 x ULN ^c 7 (5) 1 (2) 8 (4)

Lipase > 3.0 x ULN ^d 6 (4) 1 (2) 7 (3)

Vida Real AI444-258: HIV/HCV

GT1, 3 e 4: SOF+DCV±RBV por 12 ou 24s

Tratamento: 31% tratados por 12 semanas 68% por 24 semanas

9% com RBV

Lacombe K, et al. IAS 2015

 Dose do Daclatasvir de acordo com a TARV N=147 pacientes

70% GT1, 10% GT3, 20% GT4

> 75% F4, 13% Child B/C

> 85% experimentados

Incluiu pacientes pré e pós transplante hepático e pré-transplante renal

97% em uso de antirretrovirais

Vida Real AI444-258: HIV/HCV

GT1, 3 e 4: SOF+DCV±RBV por 12 ou 24s

Todos Pacientes Pacientes com Cirrose

22 24

122 124

99 101

14 14

27 28

75 76

13 13

18 19

SOF+DCV: 12s=100% (n=15/15) 24s, 98% (n=52/53) SOF+DCV+RBV: 12s=100% (n=3/3) 24s, 100%(n=4/4)

GT1 F4

24s 24s

12 ou 24s

Lacombe K, et al. IAS 2015

12 ou 24s

24s 24s

Resultados apenas dos pacientes com seguimento de 12s Pós-Tto

Vida Real HIV/HCV com Fibrose Avançada

GT1, 3 e 4: SOF+DCV por 12 ou 24s

Tópicos

 Estes pacientes deixaram de ser população especial?

 Epidemiologia

 Patogênese e progressão

 Estudos de tratamento

 PCDT 2015

 Interações farmacológicas com o TARV

Indicações de tratamento PCDT 2015

 F2 há mais de 3 anos, F3 e F4

 Coinfecção com HIV, todas as fibroses

 MEH: profiria cutânea tarda, líquen plano grave (envolvimento mucoso)

 Crioglobulinemia com lesão em órgão alvo (olhos, pulmão, SNC e periférico)

 Glomerulonefrites, vasculites, poliarterite nodosa

 Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

 Transplantes ...

 Atenção às interações entre os esquemas DAAs e TARV

Min Saúde, PCDT 2015

Nota Informativa 121/2015:

Indicações de tratamento PCDT 2015

Genótipo 4

Indicações de tratamento PCDT 2015

Tópicos

 Estes pacientes deixaram de ser população especial?

 Epidemiologia

 Patogênese e progressão

 Estudos de tratamento

 PCDT 2015

 Interações farmacológicas com o TARV

Interações Medicamentosas entre TARV e Antivirais Diretos Contra o HCV

Sempre revisar todas as medicações em uso e

avaliar possíveis interações.

Troca Segura dos Antirretrovirais

• Saber histórico de uso e falhas aos antirretrovirais (virológicas e por eventos adversos)

• Saber resultados de genotipagens e testes de tropismo prévios e atuais

• Saber a opinião do médico de referência em genotipagem do HIV (MRG) quanto a barreira genética do esquema a ser proposto

• Adesão aos antirretrovirais e HIV RNA atual indetectável antes da troca

• Quanto mais tempo de HIV RNA indetectável antes da troca, mais seguro

• Pensar sobre o potencial de hepatotoxicidade, alterações metabólicas e interações medicamentosas com o futuro esquema antirretroviral

Martinez E et al.. AIDS 2010 Jul 17;24(11):1697-707

Eron JJ et al.. Lancet 2010 Jan 30;375(9712):396-407

PCDT HIV, Ministério da Saúde, 2013

Conclusões

• Importância da transmissão sexual e reinfecção

• Progressão acelerada de doença independente do TARV

• Chance de RVS semelhante aos monoinfectados

• Interações farmacológicas e troca segura do TARV

• PCDT 2015 e acesso ao tratamento