Versão 11 - 3 de julho de 2018
AS RECOMENDAÇÕES DADAS NESTE GUIA
DE PRESCRIÇÃO REFEREM-SE APENAS ÀS INDICAÇÕES:
•
prevenção do AVC em doentes com fibrilhação auricular;
•tratamento da trombose venosa profunda (TVP)
e da embolia pulmonar (EP), e para a prevenção da TVP e da EP
recorrente em adultos (TVP/EP).
ESTE GUIA APRESENTA RECOMENDAÇÕES SOBRE A UTILIZAÇÃO DE PRADAXA
®COM O OBJETIVO DE MINIMIZAR O RISCO DE HEMORRAGIA
•
Indicações terapêuticas
•Contraindicações
•Gestão Perioperatória
•Posologia
•
Populações especiais de doentes potencialmente em maior risco de hemorragia
•Testes de coagulação e sua interpretação
•
Sobredosagem
•
Gestão de complicações hemorrágicas
•
PRADAXA
®Cartão de Alerta para o Doente e aconselhamento
Este guia de prescrição não substitui o Resumo das
Características do Medicamento (RCM) do Pradaxa
®1.
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Dose recomendada
Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com FANV com um ou mais fatores de risco (prevenção do AVC na FA)
300 mg de Pradaxa® tomados como 1 cápsula 150 mg duas vezes por dia.
Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP).
300 mg de Pradaxa® tomados como
1 cápsula de 150 mg duas vezes por dia, após tratamento com um anticoagulante parentérico durante, pelo menos, 5 dias.
POSOLOGIA
1INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
• Prevenção do Acidente Vascular Cerebral (AVC) e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação
auricular não-valvular (FANV), com um ou mais fatores de risco, tais como: AVC ou acidente isquémico transitório (AIT) prévios; idade ≥75 anos; insuficiência cardíaca sintomática (NYHA Classe ≥ II); diabetes mellitus; hipertensão;
• Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP
recorrente em adultos (TVP/EP).
CONTRAINDICAÇÕES
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; • Compromisso renal grave (CLCr <30 mL/min);
• Hemorragia ativa clinicamente significativa;
• Lesões ou condições que sejam consideradas um fator de risco significativo para hemorragia major.
Estas podem incluir:
• Úlceras gastrointestinais atuais ou recentes;
• Presença de neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia; • Lesão recente no cérebro ou na espinal medula;
• Cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente; • Hemorragia intracraniana recente;
• Suspeita ou confirmação de varizes esofágicas; • Malformações arteriovenosas;
• Aneurismas vasculares ou anomalias vasculares major intraespinais ou intracerebrais. • Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex:
• Heparina não fracionada (HNF);
• Heparina de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina etc.); • Derivados da heparina (fondaparinux, etc.);
• Anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, apixabano, etc.), exceto em circunstâncias
específicas. Estas consistem na mudança de terapêutica anticoagulante, quando são administradas doses de HNF necessárias para manter a permeabilidade de um acesso venoso central ou um cateter arterial ou quando se administra HNF durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular;
• Compromisso hepático ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência; • Tratamento concomitante com os seguintes inibidores fortes da gp-P: cetoconazol sistémico,
ciclosporina, itraconazol e dronedarona;
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Dose recomendada
Redução da dose recomendada
Doentes com idade igual ou superior a 80 anos
Dose diária de 220 mg de Pradaxa® tomados como uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia.
Doentes que tomam concomitantemente verapamilo
Redução da dose a considerar
Doentes com idades entre os 75-80 anos
Dose diária de 300 mg ou 220 mg
de Pradaxa® deve ser selecionada com base numa avaliação individual do risco tromboembólico e do risco de hemorragia.
Doentes com compromisso renal moderado (CLCr 30-50 mL/min) Doentes com gastrite, esofagite ou refluxo gastroesofágico Outros doentes com risco aumentado de hemorragia
Redução da dose
Duração de utilização
Indicação
Duração de utilização
Prevenção do AVC na FA A terapêutica deve ser continuada a longo prazo.
TVP/EP A duração do tratamento deve ser determinada individualmente após uma avaliação
cuidadosa do benefício relativamente ao risco de hemorragia.
O tratamento de curta duração (pelo menos 3 meses) deve ter por base fatores de risco transitórios (por exemplo: cirurgia recente, traumatismo, imobilização) e o tratamento prolongado deve ter por base fatores de risco permanentes ou a presença de TVP ou EP idiopáticos.
• A função renal deve ser avaliada através do cálculo da depuração da creatinina (CLCr) pelo método
de Cockcroft-Gault*, antes do início do tratamento com Pradaxa®, de modo a excluir os doentes com compromisso renal grave (i.e. CLCr <30 mL/min).
• A função renal deve igualmente ser avaliada quando se suspeitar de um declínio da função renal durante
o tratamento (ex. hipovolemia, desidratação e em caso de utilização concomitante de determinados medicamentos).
• Em doentes idosos (>75 anos) ou em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, a função renal
deve ser avaliada, pelo menos, uma vez por ano. * Fórmula Cockcroft-Gault:
• Para a creatinina em mg/dL:
(140-idade [anos]) x peso [kg] (x 0,85 se mulher) 72 x creatinina sérica [mg/dL]
• Para a creatinina em µmol/L:
1,23 x (140-idade [anos]) x peso [kg] (x 0,85 se mulher) creatinina sérica [µmol/L]
Recomendação para medição
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Omissão de dose
Uma dose de Pradaxa® que tenha sido esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas antes da hora da próxima dose.
Após esse período, a dose que foi esquecida já não deve ser tomada.
Não deve ser tomada uma dose dupla para compensar uma dose individual que tenha sido omitida.
Descontinuação de Pradaxa
®O tratamento com Pradaxa® não deve ser interrompido sem aconselhamento médico. Os doentes devem ser instruídos
a contactar o médico assistente se desenvolverem sintomas gastrointestinais, como dispepsia.
Substituição
De Pradaxa® por anticoagulantes administrados por via parentérica
Recomenda-se um tempo de espera de 12 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa® por um anticoagulante
administrado por via parentérica.
De anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa®
A terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica deverá ser descontinuada e Pradaxa® deverá ser iniciado
0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (p. ex.: Heparina Não Fracionada (HNF) administrada por via intravenosa).
De Pradaxa® por antagonistas da Vitamina K (AVK):
O tempo de início do AVK deverá ser ajustado com base na CLCr, tal como se segue:
• CLCr ≥50 mL/min, o AVK deverá ser iniciado 3 dias antes da descontinuação de Pradaxa®;
• CLCr ≥30-<50 mL/min, o AVK deverá ser iniciado 2 dias antes da descontinuação de Pradaxa®.
Uma vez que o Pradaxa® pode ter impacto sobre a Razão Normalizada Internacional (INR), o teste de INR refletirá
melhor o efeito do AVK apenas após a interrupção do Pradaxa® há, pelo menos, 2 dias. Até lá, os valores de INR
devem ser interpretados com precaução. De AVK para Pradaxa®:
O AVK deve ser interrompido. Pradaxa® pode ser administrado assim que a INR for <2.0.
Anticoagulante administrado por via
parentérica prévio Iniciar Pradaxa® 0-2 horas
antes da hora em que seria administrada a próxima dose do anticoagulante administrado
por via parentérica Anticoagulante
administrado por via parentérica prévio
Pradaxa® Iniciar AVK, continuar Pradaxa®
Parar
Pradaxa® Continuar AVK
3 dias antes CrCL ≥50 mL/min
2 dias antes CrCL ≥30-<50 mL/min
AVK Parar Iniciar Pradaxa®
Quando INR<2.0
Última dose
de Pradaxa Esperar 12h Iniciar anticoagulante administrado por via parentérica e parar Pradaxa®
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Fatores farmacodinâmicos
e cinéticos
Idade ≥75 anos
Fatores que aumentam os níveis
plasmáticos de dabigatrano Principais: • Compromisso renal moderado (CLCr 30-50 mL/min)†; • Inibidores fortes da gp-P† (ver secção Contraindicações);
• Administração concomitante de inibidores fracos a moderados da gp-P (tais como amiodarona, verapamilo, quinidina e ticagrelor).
Menores:
• Baixo peso corporal (<50 kg).
Interações farmacodinâmicas • Ácido acetilsalicílico e outros inibidores da agregação plaquetária, tais como o clopidogrel;
• AINEs†;
• ISRSs ou ISRSNs†;
• Outros medicamentos que possam alterar a hemostase.
Doenças/intervenções com particular risco
hemorrágico • Alterações da coagulação congénitas ou adquiridas;• Trombocitopenia ou alterações funcionais das plaquetas; • Esofagite, gastrite, refluxo gastroesofágico;
• Biopsia recente, trauma grave; • Endocardite bacteriana.
* Para populações especiais de doentes que necessitem de uma redução da dose, ver a secção POSOLOGIA.
†AINEs: anti-inflamatórios não esteroides;CLCr: depuração de creatinina; gp-P: glicoproteína-P; ISRSs: inibidores seletivos da recaptação da serotonina;
ISRSNs: inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina
Tabela 1: Fatores que podem aumentar o risco de hemorragia.*
Cardioversão
Os doentes com fibrilhação auricular não-valvular tratados para prevenção do AVC e embolismo sistémico podem continuar a terapêutica com o Pradaxa® durante a cardioversão.
Ablação por cateter da fibrilhação auricular
Pode ser efetuada a ablação por cateter nos doentes com fibrilhação auricular não-valvular a serem tratados com Pradaxa® 150 mg duas vezes ao dia para a prevenção de AVC. O tratamento com Pradaxa® não necessita de ser interrompido.
Não existem dados disponíveis para o tratamento com Pradaxa® 110 mg, duas vezes ao dia.
Intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent
Os doentes com fibrilhação auricular não valvular que são submetidos a ICP com colocação de stent podem ser tratados com Pradaxa® em associação com antiagregantes plaquetários depois de se ter atingido a hemostase.
Modo de administração
Pradaxa® é para administração por via oral.
• As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Devem ser engolidas inteiras com um copo de
água, de modo a facilitar a deglutição.
• Não abrir, não mastigar e não esvaziar as cápsulas, uma vez que isto pode aumentar o risco de hemorragia.
POPULAÇÕES ESPECIAIS DE DOENTES POTENCIALMENTE SUJEITAS A RISCO
ELEVADO DE HEMORRAGIA
Os doentes com risco aumentado de hemorragia (ver Tabela 1) devem ser alvo de monitorização rigorosa com pesquisa de sinais ou sintomas de hemorragia ou anemia, especialmente se houver uma combinação de fatores de risco. Uma redução inexplicada dos níveis de hemoglobina e/ou hematócrito ou da pressão arterial deve levar à investigação de um local de hemorragia. Os ajustes posológicos devem ser definidos de acordo com o critério do médico, após avaliação do potencial benefício e risco para cada doente (ver tabela acima
da redução de dose). Um teste de coagulação (ver secção sobre Testes de coagulação e sua interpretação) pode ajudar a identificar os doentes com risco aumentado de hemorragia em resultado da exposição excessiva
ao dabigatrano. Quando é identificada uma exposição excessiva ao dabigatrano em doentes com risco aumentado de hemorragia, é recomendada uma dose reduzida de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. Em caso de hemorragia clinicamente relevante, o tratamento deve ser interrompido. Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, em situações
de hemorragias potencialmente fatais ou não controladas, encontra-se disponível o agente específico de reversão (Praxbind®, idarucizumab).
6 Cirurgia de emergência
ou intervenções urgentes
Pradaxa® deve ser temporariamente interrompido. Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, encontra-se disponível o agente específico de reversão (Praxbind®, idarucizumab) do Pradaxa®.
A terapêutica de reversão do Pradaxa® expõe o doente ao risco trombótico da sua doença subjacente. O tratamento com Pradaxa® pode ser reiniciado 24 horas após a administração do Praxbind® (idarucizumab), se o doente estiver clinicamente estável e tiver sido alcançada uma hemostase adequada.
Cirurgia/intervenções subagudas
Pradaxa® deve ser temporariamente interrompido. A cirurgia/intervenção deve ser adiada, se possível, até pelo menos 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, o risco de hemorragia pode estar aumentado. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção (para cardioversão ver acima).
Cirurgia eletiva Se possível, o Pradaxa® deve ser interrompido, pelo menos, 24 horas antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos. Em doentes com elevado risco de hemorragia ou em cirurgia major, onde possa ser necessária uma hemostase
completa, deve ser considerada a interrupção de Pradaxa® 2-4 dias antes da cirurgia. Ver a Tabela 2 para as regras de interrupção.
GESTÃO PERIOPERATÓRIA
Cirurgia e intervenções
Os doentes em terapêutica com Pradaxa® que sejam submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos têm risco aumentado de hemorragia. Consequentemente, as intervenções cirúrgicas podem requerer a interrupção temporária do dabigatrano etexilato.
A depuração do dabigatrano em doentes com insuficiência renal pode ser mais demorada. Isto deve ser antecipadamente considerado para quaisquer intervenções.
Função renal (CLCrem mL/min)
Semivida estimada (horas)
Interrupção de Pradaxa®
antes de cirurgia eletiva
Elevado risco de hemorragia
ou cirurgia major Risco normal
≥80 ~13 2 dias antes 24 horas antes
≥50-<80 ~15 2-3 dias antes 1-2 dias antes
≥30-<50 ~18 4 dias antes 2-3 dias antes
(>48 horas) Tabela 2: Regras de interrupção antes de intervenções invasivas ou cirúrgicas.
Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar
Intervenções como a anestesia espinal podem requerer função hemostática completa.
O risco de hematoma espinal ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida e pelo uso prolongado de cateteres epidurais. Após remoção de um cateter, deve existir um intervalo de pelo menos 2 horas antes da administração da primeira dose de Pradaxa®.Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto a sinais e sintomas neurológicos de hematoma espinal ou epidural.
7 Teste (valor em vale)
dTT [ng/mL] >200
ECT [x vezes superior ao normal] >3
aPTT [x vezes superior ao normal] >2
INR Não deve ser realizado
Tabela 3: Valores limite dos testes de coagulação em vale (ou seja, antes da próxima toma de fármaco) que podem estar associados com um risco aumentado de hemorragia. Por favor tome nota: Nos primeiros 2 - 3 dias após cirurgia, podem ser detetados falsos prolongamentos dos tempos de coagulação.2,3
Momento da medição: Os parâmetros do anticoagulante vão depender da altura em que a amostra de sangue
for colhida relativamente ao tempo em que a dose anterior tiver sido administrada. Uma amostra de sangue colhida 2 horas após a toma de Pradaxa® (aproximadamente em pico) terá diferentes resultados (superiores) em todos os testes de coagulação, em comparação com uma amostra de sangue colhida 10-16 horas (em vale) após a toma da mesma dose.
SOBREDOSAGEM
1,2A sobredosagem de Pradaxa® pode levar a hemorragia.
Em caso de suspeita de sobredosagem, um teste de coagulação pode ajudar a determinar o risco de hemorragia. Em caso de anticoagulação excessiva pode ser necessário interromper o tratamento
com Pradaxa®. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Como a ligação às proteínas é baixa, o dabigatrano pode ser dialisado;
é limitada a experiência clínica que demonstra a utilidade desta abordagem em ensaios clínicos. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia (ver secção Gestão de complicações hemorrágicas).
GESTÃO DE COMPLICAÇÕES HEMORRÁGICAS
1,2,9Para situações onde é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do Pradaxa® (hemorragias potencialmente fatais ou não controladas ou para cirurgias de emergência/intervenções urgentes), encontra-se disponível o agente específico de reversão (Praxbind®, idarucizumab).
Doses de Pradaxa® superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia. Em caso de suspeita de sobredosagem, os testes de coagulação podem ajudar a determinar o risco de hemorragia. Dependendo da situação clínica, deve ser realizado tratamento de suporte adequado, tal como hemostase cirúrgica e reposição da volemia. Deverá também ser considerada a utilização de unidades de sangue fresco total ou plasma fresco congelado e/ou administração de concentrados de plaquetas napresença de trombocitopenia ou em casos em que tenham sido usados medicamentos plaquetários de longa duração de ação.
TESTES DE COAGULAÇÃO E SUA INTERPRETAÇÃO
No geral, o tratamento com Pradaxa® não requer monitorização clínica de rotina.3,4.
Em casos de suspeita de sobredosagem ou em doentes tratados com Pradaxa® que recorram aos serviços de urgência, recomenda-se a avaliação do estado de anticoagulação.
• Razão Normalizada Internacional (INR)
O teste de INR não é fiável em doentes tratados com Pradaxa®, devido aos elevados falso-positivos, pelo que não deve ser utilizado.
• Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (aPTT)
O teste aPTT fornece uma indicação aproximada da intensidade de anticoagulação obtida com dabigatrano. No entanto, não é adequado para quantificações precisas do efeito anticoagulante.
• Tempo de Trombina Diluído (dTT), Tempo de Trombina (TT), Tempo de Coagulação de Ecarina (ECT)
Existe uma correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito
anticoagulante.1,2 Foram desenvolvidos vários ensaios calibrados para o dabigatrano para uma medição quantitativa das concentrações plasmáticas de dabigatrano etexilato, baseados no Tempo de Trombina diluído (dTT)5-8. Uma concentração plasmática de dabigatrano >200 ng/mL, antes da próxima toma
do fármaco, pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia.1 Uma medição normal do dTT indica um efeito anticoagulante clinicamente não relevante do dabigatrano. O TT e o ECT podem fornecer informação útil, mas os testes não são padronizados.
8
Podem também ser considerados os concentrados de fatores de coagulação (ativados ou não ativados) ou fator VIIa recombinante. No entanto, os dados clínicos são muito limitados.
Os testes de coagulação podem não ser fiáveis após a administração dos concentrados de fatores de coagulação sugeridos. Recomenda-se precaução aquando da interpretação destes testes.
Dependendo da disponibilidade local, deverá ser considerada a consulta de um perito em coagulação no caso de hemorragias graves.
PRADAXA
®Cartão de Alerta para o Doente
e aconselhamento
O Cartão de Alerta para o Doente é disponibilizado aos doentes nas embalagens de Pradaxa®. O doente deve ser instruído a trazer sempre o Cartão de Alerta para o Doente consigo, incluindo situações em que consulta um profissional de saúde. O doente deve ser aconselhado sobre a necessidade de cumprimento da terapêutica, sinais de hemorragia e para procurar cuidados médicos.
REFERÊNCIAS
1. Pradaxa® Resumo das Características do Medicamento. Boehringer Ingelheim. Versão atual. 2. Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:1116–
1127. 3. Liesenfeld K-H et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 527–537. 4. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292–303. 5. Hemoclot® thrombin
inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, France). www.clottingtesting.com. 6. HemosIL® assay (Instumentation Laboratory, Werfen Group, Barcelona,
Spain). www.instrumentationlaboratory.com. 7. Technoclot® DTI Dabigatran assay (Technoclone GmbH, Vienna, Austria). http://www.technoclone.com/
products/coagulation/control-plasma/dabigatran-cont. 8. INNOVANCE® DTI Assay (Siemens Healthineers GmbH, Erlangen, Germany)
https://www.healthcare.siemens.com/hemostasis. 9. Pollack C et al. NEJM 2015; 373: 511-20. INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil, 53 1749-004 Lisboa Telefone: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita)
Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram e-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
Boehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Farmacovigilância – Departamento Médico Tel.: +351 21 313 53 88
Fax.: +351 21 313 54 01
email: PV_local_Portugal@boehringer-ingelheim.com Contactos para notificação:
Qualquer suspeita de reação adversa associada à utilização do Pradaxa® deve ser notificada ao INFARMED, I.P. e/ou ao Departamento Médico da Boehringer Ingelheim, através dos seguintes contactos:
