REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO
ABACAVIR
Abacavir é um componente de Ziagenavir
1e Triumeq
21. ZIAGENAVIR(sulfato de abacavir). Bula do produto.
Conteúdo dos Slides
CONTEÚDO SLIDES
Objetivo do Programa de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir
3
Pontos Importantes de Minimização de Risco 4-5 Diagnóstico da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir 6-11 Testes Farmacogenéticos 12-17 Gerenciamento da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir 18-21
Recursos adicionais 22
Objetivo
• O programa educacional de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir (RHS ABC) é uma medida global de minimização de risco que apresenta os
seguintes objetivos:
– Manter baixas a morbidade e a mortalidade devido à RHS ABC em geral e minimizar o risco de reintrodução de ABC nos pacientes com suspeita
clínica de RHS, independente do status HLA-B*5701.
– Aumentar o entendimento e conscientização sobre a RHS ABC por
profissionais de saúde (HCPs) e expandir as informações já incluídas nos rótulos do produto.
Pontos Importantes de Minimização de Risco: Reação
de Hipersensibilidade (RHS) ao Abacavir
• Abacavir está associado a um risco para reações de hipersensibilidade (RHS) caracterizadas por febre e/ou erupção cutânea com outros sintomas que indicam envolvimento de multiórgãos.
✓Os sintomas aparecem geralmente dentro das primeiras 6 semanas, embora a reação possa ocorrer a qualquer momento durante a terapia.
• O risco de RHS com abacavir é mais alto para os pacientes com resultado positivo para o teste do alelo HLA-B*5701. Contudo, as RHSs com abacavir foram relatadas em uma
menor frequência nos pacientes que não são portadores desse alelo.
• Abacavir nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo para HLA-B*5701, nem em pacientes com status negativo para HLA-B*5701 que tiveram uma suspeita de RHS com abacavir em um regime anterior contendo abacavir.
1. ZIAGENAVIR(sulfato de abacavir). Bula do produto.
Pontos Importantes de Minimização de Risco:
Hipersensibilidade ao Abacavir (RHS) - continuação
• Abacavir deve ser suspenso imediatamente, mesmo na ausência do alelo
HLA-B*5701, se houver suspeita de uma RHS. O atraso na suspensão do tratamento com abacavir após o inicio da hipersensibilidade pode resultar em uma reação imediata e potencialmente fatal.
• Após suspender o abacavir devido a uma suspeita de RHS, qualquer produto que contiver abacavir nunca deverá ser reiniciado.
• Reiniciar o abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar em retorno dos sintomas, em algumas horas, que são mais severos do que na apresentação inicial e podem incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito.
A reintrodução pode resultar em uma reação mais rápida e severa, que pode ser fatal. A reintrodução é contraindicada.
DIAGNÓSTICO DE
HIPERSENSIBILIDADE AO
ABACAVIR
7
Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir
• Reação idiossincrática
• Taxa de relato aproximada em estudos clínicos
– 1% em estudos clínicos que excluíram sujeitos positivos para o alelo HLA-B*57011
– 5% nos estudos onde não foi realizada triagem para HLA B*57012
• Clinicamente bem caracterizada³
– A maioria das RHS inclui febre e/ou erupção cutânea
– Outros sintomas incluem sintomas respiratórios, gastrointestinais e constitucionais, tais como letargia e mal-estar.
– Sintomas múltiplos são típicos na maioria dos casos de hipersensibilidade.
1. Calculated from published data for four Marketing Authorisation Holder clinical trials: POST F et al. JAIDS.55 (1):9-57.2010, YOUNG B et al. AIDS. 22(13):1673-1675.2008, WOHL DA et al. PLoS One.9(5):e96187.2014, WALMSLEY SL et al. N Engl J Med..369(19):1807-18.
2013
2. CUTRELL et al. Ann Pharmacother;38:2171-217,2004
3. HERNANDEZ, J. Abacavir (ABC) has a Similar Safety Profile When Administered Once Daily (QD) or Twice Daily (BID) in Combination with Lamivudine (3TC) and Efavirenz (EFV) Once Daily to Antiretroviral Therapy (ART)-Naïve HIV-Infected Adults. In: INTERNATIONAL AIDS CONFERENCE, 15, 2004. Bangkok, Thailand. TuPeB 4521.Note: Symptomatology was evaluated from clinical trials where HLA
Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir - Continuação
• Os sintomas geralmente aparecem dentro das primeiras 6 semanas após início do tratamento com abacavir 1
– Tempo médio de 11 dias para início dos sintomas.
– Entretanto, as reações podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia.
• O diagnóstico é complicado por:
– Apresentação variável com sintomas não específicos .
– Uso concomitante de outras medicações antirretrovirais com perfis sobrepostos de evento adverso.
• Os sintomas melhoram com a interrupção de abacavir.
1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: 1603-14, 2001.
Sintomas de Hipersensibilidade Relatados com
Frequência ≥10%
100
96% dos pacientes apresentam febre, erupção cutânea ou ambas
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Pa cie ntes % Adaptado da referência nº 1
Achados Físicos e Laboratoriais Adicionais
Achados físicos
Possíveis anormalidades
laboratoriais
Linfadenopatia
Lesões na membrana mucosa (faringite, conjuntivite)
Hematológica: linfopenia e trombocitopenia
Raios-X torácico normal ou infiltrados bilaterais difusos ou lobulares
Enzimas hepáticas elevadas (AST/ALT) Aumento na creatinina sérica e creatina fosfoquinase
AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase. 1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: 1603-14, 2001. .
Cartão de Advertência de Reação de
Hipersensibilidade – GDS/EU SmPC
(Onde a Rotulagem Local do País alinha-se à Bula Global do Detentor de Registro ou Informações de Prescrição da UE para produtos contendo ABC)
• Os pacientes devem entrar em contato com seu médico imediatamente para aconselhamento se devem parar de tomar abacavir se:
1. Desenvolverem uma erupção cutânea; OU
2. Desenvolverem 1 ou mais sintomas de, pelo menos, 2 dos seguintes grupos
✓ Febre
✓ Falta de ar, dor de garganta ou tosse
✓ Náusea, vômito, diarreia ou dor abdominal
Fator de Risco Farmacogenético para RHS com abacavir
• O alelo HLA-B*5701 é mais comum entre pacientes que têm uma suspeita de RHS com abacavir, comparado àqueles que não o tem.
• Não foram encontrados outros marcadores farmacogenéticos que identifiquem os pacientes em risco para RHS com abacavir.
• Uma triagem farmacogenética prospectiva para HLA-B*5701 pode ser utilizada para identificar os pacientes em risco de RHS ao abacavir.
• O HLA-B*5701 nem sempre está presente nas pessoas que têm uma suspeita de RHS a abacavir
✓ Portanto, o diagnóstico clínico da suspeita de RHS a abacavir continua sendo a base para a tomada de decisão clínica
✓ A triagem para HLA-B*5701 para o risco de RHS a abacavir nunca deve ser substituída por vigilância clínica apropriada e controle de pacientes em indivíduos tratados com abacavir
Recomendações para a Triagem de HLA-B*5701
• Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para HLA-B*5701 deve ser realizada.
• A triagem também é recomendada antes do reinício de abacavir em pacientes com status desconhecido de HLA-B*5701 que apresentaram tolerância prévia a abacavir.
• O status de HLA-B*5701 deve ser sempre documentado e explicado ao paciente antes do início da terapia.
• Os resultados dos testes farmacogenéticos para o risco de RHS a abacavir nunca devem ser utilizados para embasar uma decisão de re-desafio com o medicamento após uma suspeita de RHS
• O teste para HLA-B*5701 não deve ser utilizado como teste diagnóstico após o paciente iniciar o tratamento com abacavir
Dados do estudo de apoio para triagem de HLA
B*5701
PREDICT-1 (CNA106030): estudo clínico piloto, duplo-cego, randomizado para estabelecer a eficiência do alelo
HLA-B*5701 como marcador preditivo para reação de hipersensibilidade (RHS) a abacavir (ABC)1
• 1.956 sujeitos virgens para ABC randomizados em uma proporção de 1:1 in de maneira duplo-cega para:
– Braço A) Teste retrospectivo de HLA B*5701 após o início da terapia com ABC (grupo controle)
– Braço B) Triagem prospectiva de HLA-B*5701; pacientes positivos excluídos da pré-terapia com ABC
• Teste retrospectivo de adesivo epicutâneo (EPT) em todos os casos clinicamente suspeitos de RHS a ABC
• Estima-se que 48% - 61% dos pacientes com HLA B*5701 venham a desenvolver RHS durante terapia
contendo ABC vs. 0% a 4% dos pacientes que não possuem o alelo
1. MALLAL, et al. N Engl J Med.358;568-579. 2008
RHS de ABC Braço A Braço B Valor de p RR (IC 95%)
Clinicamente suspeito 7,8% (66/847) 3,4% (27/803) <0,0001 0,40 (0,25–0,62) Imunologicamente (EPT)
confirmado
2,7% (23/842) 0,0% (0/802) <0,0001 0,03 (0,00–0,18)
Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701
SHAPE (ABC107442): estudo retrospectivo de controle de caso para estimar a sensibilidade e
especificidade do alelo HLA-B*5701 em sujeitos autodeclarados como brancos e negros com e sem suspeita de RHS a ABC, utilizando EPT para complementar o diagnóstico clínicos de
hipersensibilidade a abacavir1
•Conclusões
– 100% de sensibilidade de HLA-B*5701 em sujeitos brancos e negros com RHS a ABC confirmada por EPT
– Menor sensibilidade da triagem de HLA-B*5701 observada quando a RHS a ABC foi definida somente por diagnóstico clínico
– Nem todos os sujeitos positivos para HLA-B*5701 tiveram um resultado positivo no teste de EPT
– A triagem prospectiva de HLA-B*5701 pode reduzir as taxas de RHS a ABC em sujeitos brancos e negros
– A presença do alelo HLA-B*5701 é associada com risco elevado de RHS a ABC, independente da raça
Os dados dos estudos PREDICT-1 e SHAPE não apoiam o uso do teste de adesivo cutâneo na prática clínica de rotina
Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701
• Uma limitação do PREDICT-1: Os investigadores foram cegos para o status de HLA B*5701 dos sujeitos durante o estudo, o que não seria o caso na prática clínica
• Estudos recentes da detentora da autorização de comercialização (MAH) que fizeram a triagem prospectiva do alelo HLA-B*5701 e excluíram os sujeitos positivos refletem de maneira mais precisa a experiência e taxas de relato na prática clínica
ABC/3TC = KIVEXA; ATV = atazanavir; DTG = dolutegravir; EFV = efavirenz; RTV = ritonavir.
1. POST F et al. JAIDS.55 (1):9-57,2010 2. YOUNG B et al. AIDS.22(13):1673-1675.2008 3. WOHL DA et al. PLoS One.9(5):e96187,2014
4. WALMSLEY SL et al. N Engl J Med; 369(19):1807-18,2013
Estudos clínicos patrocinados pela MAH com triagem prospectiva de HLA-B*5701
Grupo de tratamento contendo ABC
Taxa de relato de HSR % (n/N)
ASSERT (CNA109586)1 ABC/3TC + EFV 3 (6/192)
ARIES (EPZ108859)2 ABC/3TC + ATV+ RTV 1 (4/491)
ASSURE (EPZ113734)3 ABC/3TC + ATV <1 (1/199)
SINGLE (ING114467)4 ABC/3TC + DTG <1 (1/414)
GERENCIAMENTO DA REAÇÃO DE
HIPERSENSIBILIDADE AO
Aconselhamento para o Paciente
• Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de uma reação de hipersensibilidade a abacavir que pode resultar em uma reação potencialmente fatal ou morte, e que o risco de uma reação de hipersensibilidade é aumentado se forem positivos para HLA-B*5701
• Todos os pacientes deverão ser lembrados de ler a bula incluída na embalagem do medicamento que contém abacavir. Eles deverão ser lembrados da importância de retirar o Cartão de Alerta incluído na embalagem e de mantê-lo com eles o tempo todo.
• Para evitar o reinício do tratamento com abacavir, deverá ser solicitado aos pacientes que apresentaram uma reação de hipersensibilidade que devolvam os comprimidos ou solução oral restantes de abacavir à farmácia.
Gerenciamento Clínico da Hipersensibilidade ao Abacavir
• Independentemente do status de HLA-B*5701, os pacientes diagnosticados com uma reação de hipersensibilidade DEVEM suspender abacavir imediatamente.
✓ Abacavir deverá ser suspenso permanentemente se a hipersensibilidade não puder ser descartada.
• A demora na interrupção do tratamento com abacavir após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação imediata e de ameaça à vida.
• Independentemente do status de HLA-B*5701, abacavir ou qualquer produto medicinal que contenha abacavir NUNCA DEVE ser reiniciado em pacientes que interromperam a terapia devido a uma reação de hipersensibilidade.
• Após descontinuação de abacavir, os sintomas da reação deverão ser tratados de acordo com o atendimento local padrão.
• Abacavir, ou qualquer medicamento que contenha abacavir, NUNCA DEVE ser reiniciado nos pacientes que interromperam a terapia devido a uma RHS.
✓ Reiniciar o abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar em retorno imediato dos sintomas em algumas horas e esta recorrência geralmente é mais severa do que a apresentação inicial e pode incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito.
• Se a terapia com abacavir for interrompida devido a razões que não a suspeita de RHS.
✓ A triagem para a presença do alelo HLA B*5701 é recomendada antes do reinício de abacavir em pacientes com status desconhecido de HLA-B*5701 que previamente apresentaram tolerância a abacavir. O reinício de abacavir nesses paciente que forem positivos para o alelo HLA-B*5701
é contraindicado.
✓ Raramente os pacientes que interromperam abacavir devido a razões que não os sintomas de RHS também apresentaram reações com ameaça à vida dentro de horas ao reiniciar a terapia com abacavir. Reiniciar abacavir em tais pacientes deve ser feito em um cenário em que a assistência médica esteja prontamente disponível.
Recursos adicionais
• Antes de prescrever medicamentos contendo abacavir ( como Ziagenavir e Triumeq), consulte a bula local do país.
• Solicita-se aos profissionais de atendimento à saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa à GSK ou à Autoridade Regulatória local.
ESTUDOS DE CASO MODELO
EM HIPERSENSIBILIDADE
Apresentação de Caso N° 1
• Uma mulher de 46 anos de idade, recém-diagnosticada com infecção por HIV, iniciou a terapia com abacavir, lamivudina e efavirenz
– Status de HLA-B*5701 desconhecido
• No dia 8 da terapia, seu médico observou erupções cutâneas pruriginosas leves no pescoço e no tronco
– A paciente não estava febril, não tinha sintomas gastrointestinais e se sentia bem
– Ela não sentiu dores musculares ou nas articulações, sintomas respiratórios ou sensibilidade ou inchaço dos nódulos linfáticos
– Ela não havia tomado outras medicações
• Diagnóstico diferencial inclui
– Uma reação à efavirenz
– Hipersensibilidade a abacavir
Apresentação de Caso N° 1 (cont.)
• Curso de ação
– A paciente tem um único sintoma leve, então monitorar rigorosamente até a resolução ou progressão antes de tomar uma decisão
- Revisar os sintomas de hipersensibilidade
- Instruir a paciente a continuar todas as medicações e entrar em contato com o médico imediatamente no caso de desenvolvimento de outros sintomas
- Reavaliar a paciente após 24 horas
• Acompanhamento
– A paciente continuou todas as medicações
– A erupção cutânea melhorou ao longo dos 4 dias seguintes, sem outros sintomas
• Conclusão
– A paciente teve uma erupção cutânea transitória relacionada a efavirenz (ou seja, não uma reação de hipersensibilidade)
Apresentação de Caso N° 1: Cenário Alternativo
• Após observar a erupção cutânea 3 dias antes, a paciente suspendeu todas as medicações; a erupção cutânea foi resolvida
• Curso de ação
– Descontinuar abacavir permanentemente: Embora a reação possa ter sido uma erupção cutânea relacionada ao efavirenz, ao descontinuar todas as medicações, não é mais possível fazer um diagnóstico diferencial de
reação de hipersensibilidade a abacavir sem expor a paciente ao risco do re-desafio
Apresentação de Caso N° 1 : Resumo
• Um único sintoma não é suficiente para um diagnóstico de hipersensibilidade
– A suspensão do medicamento após um único sintoma deve ser evitada
- A resolução do sintoma sem o medicamento impossibilita um diagnóstico diferencial
– Contudo, se abacavir for descontinuado, o mesmo não deve ser reiniciado
- A resolução do sintoma pode representar a evolução abortada de uma reação de hipersensibilidade de múltiplos sintomas
- O reinício coloca o paciente em risco de reação de re-desafio
- Abacavir deve ser recuperado do paciente para evitar o risco de re-desafio
• Obter um histórico cuidadoso e revisar para outros sintomas
• Continuar o monitoramento do paciente
• Evitar corticosteroides caso eles mascarem o desenvolvimento de sintomas adicionais
Apresentação de Caso N° 2
• Homem de 29 anos de idade com histórico de HSV e sífilis
• Recém-diagnosticado com HIV, baixo CD4 (<200 células/mm3), e alta carga
viral
• Resultado negativo na triagem para HLA-B*5701
• Início de abacavir, lamivudina e lopinavir/r
• Medicações concomitantes
– Valaciclovir (medicação crônica) iniciado antes da terapia antirretroviral
Apresentação de Caso N° 2 (cont.)
• Dia 8: O paciente observou mialgia e febre baixa com pico em 37,8°C
• Dia 9: O paciente observou erupção cutânea fraca com febre baixa com pico
em 39°C aproximadamente 9 horas após a dose
• Dia 10: O paciente apresentou os mesmos sintomas na mesma hora após a
dose matinal, mas o pico da febre foi de 38°C, com menos mialgia
• Dia 11: O paciente foi avaliado na clínica
– Temperatura 37°C
– Urticária generalizada fina
Apresentação de Caso N° 2 (cont.)
• Curso de ação
– Os sintomas parecem estar se resolvendo a cada dia apesar da continuação da administração de abacavir ao longo de diversos dias
– A resolução dos sintomas e o status negativo na triagem de HLA-B*5701 do paciente sugerem outra etiologia
– Continuar a administração de abacavir com monitoramento cuidadoso e suspender co-trimoxazol
• Acompanhamento
– Co-trimoxazol é interrompido no dia 11; o sujeito é examinado na clínica nos dias 12 e 13, e a severidade dos sintomas continua a declinar
– O paciente recebe esteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção cutânea
– Até o dia 15, a erupção cutânea e mialgia foram resolvidas e o paciente continua afebril com abacavir, lamivudina e lopinavir/r
• Conclusão
Apresentação de Caso N° 2: Cenário Alternativo
• O paciente é examinado nos dias 12 e 13; os sintomas continuam, mas não aumentam ou diminuem em severidade
• O paciente recebe esteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção cutânea
• Até o dia 15, a erupção cutânea está se resolvendo, mas a mialgia continua; o paciente se queixa de mal estar
• Curso de ação
– Suspender permanentemente o abacavir se não for identificada outra causa para os sintomas do paciente; nesse caso, a hipersensibilidade a abacavir não pode ser definitivamente descartada
Apresentação de Caso N° 2: Resumo
• Considerar outras causas para a erupção cutânea e febre quando o paciente está tomando medicações concomitantes reconhecidamente associadas com esses sintomas ou com alergias, particularmente se a triagem sugerir um
baixo risco de hipersensibilidade a abacavir
• Contudo, uma triagem negativa de HLA-B*5701 não descarta definitivamente a possibilidade de uma reação de hipersensibilidade
– Se não for possível descartar um diagnóstico de hipersensibilidade a abacavir, então esse deve ser permanentemente suspenso, independentemente dos resultados do teste
Apresentação de Caso N° 3
• Homem de 45 anos iniciou o tratamento com abacavir, lamivudina e reforço de fosamprenavir
– Status de HLA-B*5701 desconhecido
• Dia 5: Início de vômitos
• Dia 6: Início de diarreia; náusea agravada com vômitos mais frequentes
• Dia 7: Desenvolvimento de febre de 39°C e fraqueza geral; sintomas
gastrointestinais continuam sem aumento na severidade; pesquisa cuidadosa revela ausência de erupção cutânea
Apresentação de Caso N° 3 (cont.)
• Curso de ação
– Suspender permanentemente abacavir
- O início cumulativo, sintomático e envolvendo múltiplos órgãos indica uma alta probabilidade de desenvolver reação de hipersensibilidade a abacavir
• Acompanhamento
– Dentro de 24 horas após a suspensão de abacavir, o paciente está afebril e os sintomas gastrointestinais estão se resolvendo
• Conclusão
Apresentação de Caso N° 3: Resumo
• Erupção cutânea é muito comum na hipersensibilidade a abacavir; contudo, a erupção cutânea por si só não seria suficiente para um diagnóstico de reação de hipersensibilidade, nem a ausência de erupção cutânea seria motivo para excluir um diagnóstico de hipersensibilidade na presença de outros sintomas
consistentes; a erupção cutânea pode ocorrer tardiamente ou mesmo após a descontinuação de abacavir
• Outras características apontam para o diagnóstico de uma síndrome de hipersensibilidade
• O paciente desenvolveu envolvimento de múltiplos órgãos, incluindo sintomas constitucionais e gastrointestinais
– Mesmo na ausência de erupção cutânea, os sintomas do paciente apontam para um possível diagnóstico de hipersensibilidade a abacavir
Material destinado exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos.
Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo e-mail farmacovigilancia@gsk.com ou através do representante do grupo
de empresas GSK.
As marcas registradas pertencem ou são licenciadas ao grupo ViiV Healthcare.
Estrada dos Bandeirantes, 8464 Jacarepaguá – Rio de Janeiro – RJ CEP: 22783-110
