ESTUDOS
DE INTERVENÇÃO
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina / Instituto de Estudos em Saúde Coletiva - IESC
Departamento Medicina Preventiva
ENSAIOS CLÍNICOS
James Lind - 1747
Tratamentos:
• 1/4 de cidra/ dia
• 25 gotas de um elixir
(vitriol)
• 2 colheres de vinagre
• água do mar
• 2 laranjas e 1 limão
• nós-moscada
Estudos de Intervenção
Estudos Experimentais
- alocação randômica
•
Ensaios clínicos
- testar a eficácia terapêutica ou preventiva de uma
intervenção
•
Intervenção Comunitária
- implementação ou avaliação de
intervenções dirigidas à prevenção primária através da modificação de
fatores de risco em uma população bem definida
Estudos Quasi-Experimentais
- alocação não randômica
• Grupo único de comparação - antes/depois
• Múltiplos grupos de comparação
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO
Alocação
Estudos sem comparação - série de casos
Estudos com comparação
• randomização
• controles históricos
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Melhrou
Não Melhorou
Novo Tratamento
Melhorou
Não Melhorou
Tratamento Tradicional
RANDOMIZAÇÃO
População Definida
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Randomização -
Todos os participantes têm a mesma
chance de serem alocados para cada grupo de estudo
A alocação não é determinada pelos investigadores, pelos
clínicos ou pelos participantes do estudo - reduz viés de
seleção
• Comparabilidade - distribuição balanceada de possíveis
fatores de confundimento
• Imprevisibilidade da alocação
• Reproducibilidade da alocação
Randomização
Como:
•Tabela de números aleatórios
56348 01458 36236 07253
09372 27651 30103 37004
44782 54023 61355 71692
3 = T
7 = T
2 = C
2 = C
7 = T
6 = C
5 = T
1 = T
3 = T
0 = C
1 = T
7 T
4 C
• Estratificada
2 tratamentos:
Par=C
Ímpar=T
3 tratamentos:
1-3 =A
4-6=B
7-9=C
AB= 0-4, BA=5-9 ou AABB=1, ABAB=2, ABBA=3...
ABC=1, ACB=2, BAC=3, BCA=4, CAB=5, CBA=6
• Blocos
Fase iV
vigilância pós-comercialização
efeitos colaterais tardios
Fase III
ECR
Larga escala
efetividade e segurança
Fase II
Investigação clínica
100-200 pacientes
eficácia e segurança
Fase I
clínico-farmacológicos
20-80 pacientes
efeitos tóxicos e farmacológicos
FASES DA INVESTIGAÇÃO DE NOVAS DROGAS
Dose máxima tolerada
Nível mínimo de atividade
ex. 20% dos pacientes
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Informações Necessárias
Seleção dos participantes - critérios bem definidos =
replicabilidade
Tratamento - drogas, doses, mudança de grupo de
tratamento, outras drogas
Desfecho - comparabilidade da mensuração, efeito desejado
(melhora) e efeitos colaterais - critérios pré-definidos
Perfil de risco - variáveis que influenciam o prognóstico
Mascaramento (cegamento) - placebo, desfechos e efeitos
colaterais (ex. aspirina /IAM - sints GI= 34,8%T vs 34,2%P)
Randomizar é ético?
É ético usar placebo?
É ético não randomizar?
Consentimento informado pode ser obtido?
O ensaio deve ser interrompido antes do planejado?
Ética
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Análise
-• Por intenção de tratar vs de acordo com o protocolo
(
Pragmáticos ou Explanatórios
)
• Análises intermediárias - critérios, monitorização
• Sub-grupos
RISCO RELATIVO
Risco no grupo com
intervenção
R(t) = a/a+b
Risco no grupo controle
R(c) = c/c+d
Risco Relativo = (a/a+b) / (c/c+d)
Intervenção
Desfecho
sim não
Total
Tratamento
a
b
a+b
Controle
c
d
c+d
ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
Análise
-EXEMPLO - USO DE CORTICOSTERÓIDE,
PARTO PREMATURO E ÓBITO NEONATAL
.
R(t)=36/532=0,068 ou 6,8%
R(c)=60/538=0,112 ou 11,2%
RR = 0,068/0,112 = 0,61
Interpretação:
Representa quanto o risco do grupo tratado é
maior ou menor que o risco do grupo controle.
Óbito neonatal
sim
não
Total
Betametasona
36
496
532
Placebo
60
478
538
Total
96
974
1070
REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO
(RAR)
R(c)-R(t) = 0,112-0,068 =0,044 ou 4,4%
Interpretação – representa a diminuição, em
termos absolutos, do risco no grupo tratado
OBS: no caso do tratamento aumentar o risco, teremos o excesso
absoluto de risco calculado como:
EAR = R(t) - R(c)
11,2%
4,4%
6,8%
R(t)
R(c)
EFICÁCIA
ou
Redução relativa do risco
EFICÁCIA
R(c)-R(v) =
0,112- 0,068 = 0,044 ou, 39,3%
R(c) risco nos controles 0,112
Ex. Vacina
Interpretação:
quanto da redução da doença se deve à vacina
OU
Eficácia = (1- RR)*100
1- (0,068 /0,112)=39,3%
NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR
(Number needed to treat - NNT)
NNT = 1 / RAR
NNT = 1 / 0,044 = 23
Interpretação
– É o número de pacientes que se
precisa tratar para que 1 se beneficie.
EXEMPLO: NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR
- NNT
4
th
International Study of Infarct Survival (ISIS-4)
R(t) = 3671/50496 = 0,0727 ou 7,27%
R(c) = 3903/50467 = 0,0773 ou 7,73%
E
= 1 - (0,0727 / 0,0773) = 1-0,94 = 0,06 ou 6%
NNT
= (1 / 0,0046) = 217
Tratamento
Óbito
Total
Sim
Não
Com IECA
3671
46825
50496
Sem IECA
3903
46564
50467
Generalização
Novo Tratamento
Tratamento Tradicional
RANDOMIZAÇÃO
População do Estudo
População de Referência
Validade
Externa
Validade Interna
Validade Interna
• Viés
• Confundimento
• Acaso - erro aleatório
Randomização
IC 95% - valor de p
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO
Apesar de décadas de evidencias observacionais acumuladas,
o risco-benefício do uso de hormônio em mulheres saudáveis
na pós-menopausa permanece incerto.
Para avaliar os benefícios e riscos da TRH mais comumente
utilizada nos EUA foi desenhado um ensaio clínico
randomizado de prevenção primária com duração planejada
de 8,5 anos, no qual 16.608 mulheres na pós-menopausa com
idade entre 50-79 anos, com útero intacto, foram recrutadas
por 40 centros de saúde entre 1993-1998. As participantes
receberam estrogênio equino conjugado, 0,625 mg/d + 2,5
mg/d de acetato de metroxiprogesterona, em um comprimido
(n=8506) ou placebo (n=8102).
JAMA, 2002; 288(3)321-333 -Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women:
Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial.
O desfecho primário era doença coronariana (DC) e câncer de
mama invasivo o efeito adverso primário. Um índice global (IG)
que resumia riscos e benefícios incluiu os dois desfechos
primários, mais AVC, embolia pulmonar, câncer endometrial,
câncer colo-retal, fratura de quadril e morte por outras causas.
Após 5,2 anos de acompanhamento o comitê de monitorização
dos dados e de segurança do estudo recomendou a interrupção
do ensaio porque o teste estatístico para câncer invasivo de
mama ultrapassou os limites predefinidos para interrupção e o
índice global mostrou que os riscos superavam os benefícios.
HR IC 95%
DC 1,29 (1,02-1,63)
CA 1,26 (1,00-1,59)
IG 1,15 (1,03-1,28)
A declaração CONSORT é uma importante ferramenta
de pesquisa para melhorar a qualidade dos relatos de
ensaios randomizados. A declaração está disponível em
várias línguas e recebeu o endosso de periódicos
proeminentes, tais como Lancet, Annals of Internal
Medicine e o Journal of the American Medical
Association. Seu valor crítico para pesquisadores,
provedores de cuidados médicos, revisores
(pareceristas), editores de periódicos e gestores da
saúde é uma garantia da integridade dos relatos de
resultados de pesquisas.
CONSORT
CONSORT
•
CHECKLIST
- ítens que precisam ser descritos no relatório;
•
FLUXOGRAMA
– fornece aos leitores uma imagem clara do
progresso de todos os participantes do ensaio, desde a
randomização até o final da participação deles no estudo.
OBJETIVO
: Qualidade
Padronização
Torna o processo experimental mais claro, seja ele imperfeito
ou não.
Usuários dos dados podem avaliar adequadamente a validade
do estudo.
CONSORT
CONSORT
CONSORT
Checklist of items to include when
reporting a randomized trial
PAPER SECTION
And topic
Item
Description
TITLE & ABSTRACT
1
How participants were allocated to interventions (e.g., "random
allocation", "randomized", or "randomly assigned").
INTRODUCTION
Background
2
Scientific background and explanation of rationale.
METHODS
Participants
3
Eligibility criteria for participants and the settings and locations
where the data were collected.
Interventions
4
Precise details of the interventions intended for each group and how
and when they were actually administered.
Objectives
5
Specific objectives and hypotheses.
Outcomes
6
Clearly defined primary and secondary outcome measures and,
when applicable, any methods used to enhance the quality of
measurements (e.g., multiple observations, training of assessors).
Sample size
7
How sample size was determined and, when applicable, explanation
of any interim analyses and stopping rules.
Randomization
--
Sequence generation
8
Method used to generate the random allocation sequence, including
details of any restrictions (e.g., blocking, stratification)
Randomization
--
Allocation
concealment
9
Method used to implement the random allocation sequence (e.g.,
numbered containers or central telephone), clarifying whether the
sequence was concealed until interventions were assigned.
Randomization
--
Implementation
10
Who generated the allocation sequence, who enrolled participants,
and who assigned participants to their groups.
Blinding (masking)
11 Whether or not participants, those administering the interventions, and those assessing the outcomes were blinded to group assignment. When relevant, how the success of blinding was evaluated.
Statistical methods
12 Statistical methods used to compare groups for primary outcome(s); Methods for additional analyses, such as subgroup analyses and adjusted analyses.
RESULTS Participant flow
13 Flow of participants through each stage (a diagram is strongly recommended). Specifically, for each group report the numbers of participants randomly assigned, receiving intended treatment, completing the study protocol, and analyzed for the primary outcome. Describe protocol deviations from study as planned, together with reasons.
Recruitment 14 Dates defining the periods of recruitment and follow-up.
Baseline data 15 Baseline demographic and clinical characteristics of each group. Numbers
analyzed
16 Number of participants (denominator) in each group included in each analysis and whether the analysis was by "intention-to-treat". State the results in absolute numbers when feasible (e.g., 10/20, not 50%).
Outcomes and estimation
17 For each primary and secondary outcome, a summary of results for each group, and the estimated effect size and its precision (e.g., 95% confidence interval).
Ancillary analyses
18 Address multiplicity by reporting any other analyses performed, including subgroup analyses and adjusted analyses, indicating those pre-specified and those exploratory.
Adverse events 19 All important adverse events or side effects in each intervention group.
DISCUSSION
Interpretation
20 Interpretation of the results, taking into account study hypotheses, sources of potential bias or imprecision and the dangers associated with multiplicity of analyses and outcomes.
Generalizability 21 Generalizability (external validity) of the trial findings.
