Hiperprolactinemias. Manoel Martins

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Hiperprolactinemias

Armadilhas no Diagnóstico

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Caso clínico

• Mulher de 40 anos procura o Serviço de Diabetes e Endocrinologia do HUWC por amenorréia há 15 anos. • Refere que se queixava ao ginecologista do seu posto de

saúde sobre a amenorréia no início do diagnóstico, pois saúde sobre a amenorréia no início do diagnóstico, pois desejava engravidar (recém-casada).

• Paciente refere que ginecologista disse que não havia

problema em não menstruar e “pra quê você quer ter filhos”? • Ao exame físico em 2009, no SED: galactorréia presente.

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Médico

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Agenda

• Fisiologia • Causas de hiperprolactinemia • Quadro Clínico • Quadro Clínico • Diagnóstico • Tratamento • Armadilhas

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Agenda

• Fisiologia • Causas de hiperprolactinemia • Quadro Clínico • Quadro Clínico • Diagnóstico • Tratamento • Armadilhas

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Williams Textbook of Endocrinology 2008

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Causas de hiperprolactinemia

• Fisiológicas

– Gravidez, estímulo mamário, exercício, stress, sono

• Farmacológicas • Patológicas

• Patológicas

– Prolactinomas ou lesões de haste hipofisária – Hipotireoidismo

– Insuficiência renal/hepática/adrenal – Lesões torácicas/neurológicas

– Pseudociese – Idiopático

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Quadro clínico

• Mulheres: amenorréia e galactorréia

• Homens: diminuição da libido

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Diagnóstico

• História • Exame Físico • Dosagem de prolactina • Dosagem de prolactina • Função tireoideana • Imagem

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Diagnóstico

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Indicações e “pseudo-indicações” da

dosagem de prolactina

• Alterações menstruais • Infertilidade • Galactorréia • Galactorréia • Disfunção erétil • Diminuição da libido • “Check-up” (???)

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Caso clínico

• Mulher de 25 anos • Assintomática

• Referida por Prolactina = 50 ng/mL em “exame de rotina” • Referida por Prolactina = 50 ng/mL em “exame de rotina” • Usou cabergolina durante 6 meses com diminuição da PRL • PRL voltou a subir após suspensão da medicação

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Formas de prolactina

• Prolactina monomérica (23 kD) • Big prolactin (45 kD): dímero

• Big big prolactin/macroprolactina (150-170 kD): PRL + IgG

80-90%

• Big big prolactin/macroprolactina (150-170 kD): PRL + IgG

– Alto peso molecular – Bioindisponibilidade – Diminuição do clearence

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Macroprolactina é comum?

n % Bjoro 1995 605 26 Vieira et al 1998 1279 36 Olukoga 1999 188 15 Olukoga 1999 188 15 Leslie 2001 1225 26 Gibney 2005 2089 22 Vilar 2007 115 16

Bjoro et al. Scand J Clin Lab Invest. 55:139 –147. 1995 Vieira et al. Clin Chem. 44:1758 –1759. 1998

Olukoga et al. Clin Endocrinol. 51:119 –126. 1999

Leslie et al. J Clin Endocrinol Metab 86: 2743–2746, 2001 Gibney et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3927-32. Vilar et al. Arq Bras Endocrinol Metab 51: 86-91. 2007

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Investigando macroprolactina

nesse caso

PRL 50 ng/mL Precipitação com PEG PRL 10 ng/mL (<30-40%) (sobrenadante) Macroprolactina presente

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Opções para o caso

• Opção 1: Tratamento crônico desnecessário com cabergolina • Opção 2: RM eventualmente mostrando incidentaloma

• Opção 3: Pesquisa de macroprolactina e tranquilização do • Opção 3: Pesquisa de macroprolactina e tranquilização do

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Opções para o caso

• Opção 1: Tratamento crônico desnecessário com cabergolina • Opção 2: RM eventualmente mostrando incidentaloma

• Opção 3: Pesquisa de macroprolactina e tranquilização do • Opção 3: Pesquisa de macroprolactina e tranquilização do

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Diagnóstico

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Diagnóstico

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Diagnóstico

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Caso clínico

• Menina de 10 anos de idade

• Adinamia, anemia, queda de cabelo • Impúbere

• Impúbere

• Altura < P5, Peso P10

• Idade óssea 4 anos e 2 meses

• Prolactina (inicial) = 317 ng/mL (vr < 25) • Prolactina (repetida) = 54 ng/mL

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Ressonância Magnética de Sela Turcica

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Caminhos possíveis

• Opção 1:

– Diagnóstico: prolactinoma (ou não secretor)

– Tratamento com agonistas dopaminérgicos (ou pior, cirurgia!) – Tratamento medicamentoso: resposta parcial, falha em entrar na

puberdade

– Tratamento cirúrgico: hipopituitarismo, neurológicos

• Opção 2:

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Caminhos possíveis

• Opção 1:

– Diagnóstico: prolactinoma (ou não secretor)

– Tratamento com agonistas dopaminérgicos (ou pior, cirurgia!) – Tratamento medicamentoso: resposta parcial, falha em entrar na

puberdade

– Tratamento cirúrgico: hipopituitarismo, neurológicos

• Opção 2:

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Função tireoideana checada!

• TSH: 135 UI/mL (0.3–5.0) e T4 livre: 0.22 ng/dL (0.75–1.80) • Iniciada reposição com levotiroxina

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RM 8 meses após

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Diagnóstico

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Anatomia da região selar/suprasselar

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RM da região selar/suprasselar

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RM em T1 com gadolínio:

Microadenoma

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Tratamento: Objetivos

• Restabelecer o eugonadismo • Eliminar sintomas neurológicos

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Tratamento

• Prolactinomas

– Agonistas dopaminérgicos – Cirurgia transesfenoidal – Radioterapia

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Tratamento

• Agonistas dopaminérgicos

– Elevada taxa de eugonadismo – Não induz hipopituitarismo – Não invasivo

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Efeito do tratamento com Cabergolina

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Tratamento

• Cirurgia transesfenoidal

– Elevada taxa de cura em microadenomas

– Cura improvável ou impossível em muitos macroadenomas – Induz hipopituitarismo

– Invasivo

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Caso clínico

• Homem de 47 anos, investigado por diminuição da memória • Ganho de 18 kg, fadiga, sonolência, visão borrada ocasional • Negava sintomas neurológicos/hipogonadismo

• Negava sintomas neurológicos/hipogonadismo

• Exame físico/neurológico normal (campo visual normal) • PRL = 103 ng/mL

• Hipotiroidismo e hipogonadismo centrais

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Macroadenoma não secretor, hiperPRL por compressão de haste?

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Fundamento dos ensaios

imunométricos

C C Mensuração PRL = 200 ng/mL PRL C C C C C PRL = 200 ng/mL

Anticorpo “fixo” anti-PRL

C Anticorpo anti-PRL com marcador Características do kit = 100 ng/mL Máximo = 400 ng/mL

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Situação de excesso de Prolactina

C C C _Mensuração PRL = 100 ng/mL: Efeito gancho!!! C C C C C Efeito gancho!!! [PRL] real = 700 ng/mL

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Evitando o efeito gancho:

método em dois passos

C C C C Mensuração PRL > 400 ng/mL C C C C C C

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Opções para o caso

• Opção 1: Diagnóstico de adenoma não secretor: tratamento cirúrgico (cura impossível, melhora muito improvável,

complicações da cirurgia: hipopituitarismo e neurológicas)

• Opção 2: Investigação: tumor gigante com PRL pouco elevada, • Opção 2: Investigação: tumor gigante com PRL pouco elevada,

efeito gancho?

– Diluição

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Opções para o caso

• Opção 1: Diagnóstico de adenoma não secretor: tratamento cirúrgico (cura impossível, melhora muito improvável,

complicações da cirurgia: hipopituitarismo e neurológicas)

• Opção 2: Investigação: tumor gigante com PRL pouco elevada, • Opção 2: Investigação: tumor gigante com PRL pouco elevada,

efeito gancho?

– Diluição

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RM pós operatória

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Avaliação clínica pós operatória

• Diplopia devido a paralisias do 3o, 4o e 6o nervos cranianos a direita.

• Imunohistoquímica fortemente positiva para Prolactina • PRL = 13.144 ng/mL

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RM pós 9 meses de cabergolina

Melhora parcial do 3º nervo, mantida a diplopia pela lesão do 4º e 6º nervos.

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Tratamento

• Radioterapia

– Início tardio de ação

– Elevada taxa de hipopituitarismo

– Pode induzir tumores secundários ou distúrbios cerebrais – Pouco usada hoje em dia

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Tratamento

• Prolactinomas na gravidez

– Geralmente interrompido

– Se necessário continuar, prefere-se usar a bromocriptina – Não dosar prolactina

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Tratamento da HiperPRL por

medicações

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Caso clínico

• Paciente feminina, 16 anos

• Em tratamento para distúrbio bipolar com risperidona 6 mg/dia

• Episódio agudo de visão borrada, náuseas, vômitos, tremor e ataxia

• Prolactina = 135 ng/mL

• Função tireoideana normal

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Causas farmacológicas de

hiperprolactinemia

• Antipsicóticos (neurolépticos) • Antidepressivos • Opiáceos e cocaína • Opiáceos e cocaína

• Antihipertensivos (verapamil, metildopa, reserpina)

• Gastrointestinais (metoclopramida, domperidona, antiH2) • Inibidores de protease

• Estrógenos

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Causas farmacológicas de

hiperprolactinemia

• Antipsicóticos (neurolépticos) • Antidepressivos • Opiáceos e cocaína • Opiáceos e cocaína

• Antihipertensivos (verapamil, metildopa, reserpina)

• Gastrointestinais (metoclopramida, domperidona, antiH2) • Inibidores de protease

• Estrógenos

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Antipsicóticos ↑ na PRL Antidepressivos ↑ na PRL Antidepressivos ↑ na PRL

Típicos Tricíclicos Outros

Fenotiazinas +++ Amitriptilina + Nefazodona 0

Butirofenonas +++ Desipramina + Bupropiona 0

Tioxantenas +++ Clomipramina +++ Venlaflaxina 0

Atípicos Nortriptilina - Trazodona 0

Risperidona +++ Imipramina CR

Molindona ++ Maprotilina CR Efeito (% dos pctes)

Clozapina 0 Amoxapina CR 0 s/ efeito

Quetiapina + IMAO ± mínimo

Ziprasidona 0 Pargilina, Clorgilina +++ + pequeno

Aripiprazol 0 Tranilcipromina ± ++ 25-50% Olanzapina + SSRIs +++ >50% Fluoxetina CR CR relato Paroxetina, Citalopram ± Fluvoxamina ± Molitch M. Pituitary (2008) 11:209–218

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Avaliação do efeito da risperidona na

PRL

• Uso de risperidona por 12 semanas • n = 27 pacientes com psicose aguda

• Sintomas de hiperPRL (alteração menstrual, galactorréia, • Sintomas de hiperPRL (alteração menstrual, galactorréia,

disfunção erétil) em 9 pacientes (7 mulheres) = 33%. • Valor máximo de PRL = 320 ng/mL

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Níveis de PRL durante uso de

risperidona

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HiperPRL por medicações: o que fazer

para confimar?

• Principalmente se PRL > 150 ng/mL e/ou sintomas • Diagnóstico

– Checar PRL e sintomas pré e pós tratamento (nem sempre possível) – Checar PRL e sintomas pré e pós tratamento (nem sempre possível) – Discutir suspensão da medicação (3-4 dias) e dosar nova PRL

– Discutir troca da medicação se sintomas

• Tratamento

– Reposição hormonal, bisfosfonato

– Em último caso: agonista dopaminérgico (risco de piora da psicose!)

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Opções para o caso clínico

• Diagnóstico de prolactinoma ou adenoma não funcionante

– Agonista dopaminérgico – Cirurgia

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Opções para o caso clínico

• Diagnóstico de prolactinoma ou adenoma não funcionante

– Agonista dopaminérgico – Cirurgia

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Desfecho do caso

• Três dias após a retirada da risperidona • PRL = 76 ng/mL

• Uma semana após a retirada • Uma semana após a retirada • PRL = 30 ng/mL

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Conclusões

• É necessário lembrar das possibilidades diagnósticas em pacientes em hiperprolactinemia

– Macroprolactina é comum e deve ser pesquisada em assintomáticos – Tumor muito volumoso e ↑ modesto da PRL: Efeito gancho?

– Hipotireoidismo é comum e deve ser pesquisado de rotina – Drogas são causas comuns de ↑ PRL

• O diagnóstico adequado permite o tratamento correto e evita intervenções desnecessárias ou prejudiciais!

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Obrigado!

Manoel Martins

Universidade Federal do Ceará mramartins@gmail.com