APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Uromitexan, 400 mg/4 ml, solução injetável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ampola contém:
Substância ativa:
Mesna 400 mg
Excipiente(s) com efeito conhecido Sódio – 59 mg por 400 mg de Mesna Lista completa de excipientes ver secção 6.1 3. FORMA FARMACÊUTICA
Solução injetável.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Uromitexan é indicado como agente profilático na redução da incidência de cistites hemorrágicas induzidas por oxazafosforinas (ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida). Uromitexan deve ser sempre administrado com ifosfamida. Quando a ciclofosfamida ou trofosfamida estão a ser usadas, Uromitexan deve ser sempre administrado em doses superiores a 10 mg/kg de oxazafosforinas e em todos os doentes de risco. Os principais fatores de risco são: anterior radioterapia da região pélvica, cistite com tratamento anterior de ifosfamida, terapêutica com ciclofosfamida e trofosfamida ou uma história de patologia do trato urinário.
4.2 Posologia e modo de administração Salvo outra indicação:
Uromitexan, em adultos, deve ser injetado numa dose igual a 20% da dose de oxazafosforina, ao tempo zero (simultaneamente com a oxazafosforina), 4 e 8 horas depois.
Por exemplo:
Tempo 0 (8h) 4 (12h) 8 (16 h)
Dose de oxazafosforina 2,4 g/m2 SC - -
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED No caso de doses de oxazafosforinas muito altas (ex: antes de um transplante de medula), a dose de Uromitexan pode ser aumentada para 120 - 160% da dose da oxazafosforina. Recomenda-se que após a administração de 20% de Uromitexan (de acordo com a dose total de oxazafosforina) no tempo zero, a quantidade restante de Uromitexan seja administrada por perfusão contínua, durante um período de 24 horas. Em alternativa, é possível administrar em bólus de forma intermitente:
Adultos: 3 x 40% (no tempo zero, após 4 e 8 horas) ou 4 x 40% (no tempo zero, após 3, 6 e 9 horas). Nas crianças, devido a micções mais frequentes, pode administrar-se em bólus com intervalos de 3 horas (ex: 20% ao tempo zero, após 1, 3, 6, 9 e 12 horas). Em alternativa à administração em bólus, são possíveis perfusões curtas de 15 minutos.
Nas perfusões contínuas de Ifosfamida, verificou-se ser útil administrar Uromitexan da forma seguinte:
Administrar em bólus no tempo zero, uma dose de Uromitexan correspondente a 20% da dose total de Ifosfamida, seguida de perfusão numa dose até 100% da dose de Ifosfamida e continuar a uroproteção por mais 6 a 12 horas após terminar a perfusão de Ifosfamida.
Exemplo da administração de Uromitexan numa perfusão de 24 horas de Ifosfamida: TEMPO 0 24 30 36
Ifosfamida 5 g/m2
Uromitexan 1 g/m2
Uromitexan em perfusão até 5 g/m2
juntamente com a perfusão de ifosfamida
até 2,5 g/m2
Os medicamentos parentéricos devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração.
Todas as soluções descoloradas, turvas ou com partículas visíveis não devem ser usadas.
Crianças:
A segurança e eficácia do mesna em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Nas crianças pode ser aconselhável diminuir os intervalos entre as administrações e/ou aumentar o número de administrações individuais porque a criança normalmente tem uma micção aumentada.
A experiência clínica com doses convencionais mostrou que é benéfico, em casos individuais, administrar Uromitexan em intervalos curtos (i.e., a cada 3 horas, dose total de Uromitexan = 60% da dose de oxazafosforina). Em terapias com doses muito elevadas de oxazafosforinas (i.e., antes de transplantes de medula óssea), as injeções de Uromitexan devem sempre ser administradas em intervalos curtos (ie, 20% a tempo 0,1, 3, 6, 9, 12 horas). Em vez de bólus é possível a administração em perfusões curtas, com 15 minutos de duração.
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED Idosos:
Estudos clínicos com mesna não incluíram um número suficiente de indivíduos, com idade igual ou superior a 65 anos, para determinar se eles respondem de modo diferente dos indivíduos mais novos. Em geral, a seleção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior frequência das funções hepática, renal ou cardíaca estarem diminuídas, existência de doença concomitante ou outra terapia farmacológica. No entanto, a proporção entre o Uromitexan e as oxazafosforinas deve permanecer sem alterações.
Doentes de alto risco:
Doentes com alterações uroteliais provocadas por tratamento prévio com oxazafosforinas ou que foram sujeitos a irradiação pélvica, ou não suficientemente protegidos com as doses standard de Uromitexan, ex: doentes com doenças do trato urinário. Nestes casos deve administrar-se uma dose igual a 40% a dose de oxazafosforina, a intervalos inferiores a 4 horas e/ou o número de administrações aumentado.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade conhecida ao Mesna, a um dos outros componentes ou a outros compostos do grupo tiol.
Utilização na gravidez e aleitamento ver 4.6
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hipersensibilidade
Foram registadas ocorrências de reações de hipersensibilidade após a terapêutica com mesna. Devido à possibilidade de reações anafilatóides, deve estar disponível medicação de emergência adequada. Doentes com doenças autoimunes tratados com ciclofosfamida e Uromitexan mostraram maior incidência de reações de hipersensibilidade: reações cutâneas e das mucosas com extensão e gravidade variável (erupção cutânea, urticária, exantema, enantema Síndroma de Lyell, Síndroma Stevens-Johnson); tumefação localizada dos tecidos (edema urticário), conjuntivites, casos raros de hipotensão associada com reações circulatórias e aceleração do ritmo cardíaco com batimentos acima dos 100/min. (taquicárdia), assim como aceleração do ritmo respiratório (taquipneia) devido a reações de hipersensibilidade agudas graves (reações anafilatóides), hipotensão, aumento do segmento ST, mialgia e, também um aumento temporário em alguns testes da função do fígado (i.e. transaminases). A uroproteção destes doentes deve ser feita sob vigilância médica e após análise cuidada da relação benefício/risco.
Reações de hipersensibilidade ao mesna foram notificadas após a administração de mesna como uroprotetor. Estes casos incluem:
Reações cutâneas caracterizadas por sintomas tais como urticária localizada ou generalizada ou outras formas de exantema, prurido, ardor, angioedema e/ou rubor. Além disso, foram notificados casos de pele bolhosa e ulcerativa grave e reações da mucosa. Algumas reações foram consideradas consistentes com a Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou eritema exsudativo multiforme.
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED Outras reações parecem ser consistentes com um diagnóstico de eritema fixo medicamentoso. Também foi notificada erupção cutânea fotosensível.
Em alguns casos, as reações cutâneas foram acompanhados por um ou mais de outros sintomas, tais como:
• febre,
• sintomas cardiovasculares (hipotensão, taquicardia, eletrocardiograma (ECG) consistente com perimiocardite (ver secção 4.8),
• sinais consistentes com insuficiência renal aguda,
• sintomas pulmonares (hipóxia, desconforto respiratório, broncoespasmo, taquipnéia, tosse, expetoração com sangue; ver Secção 4.8),
• tempo de tromboplastina parcial (TTP) e tempo de protrombina (PT) elevados e resultados laboratoriais de coagulação intravascular disseminada (CID),
• distúrbios hematológicos (leucopenia, eosinofilia, linfopenia, trombocitopenia, pancitopenia, (ver secção 4.8),
• enzimas hepáticas elevadas, • náuseas, vómitos,
• dor nas extremidades, artralgia, mialgia, mal-estar, • estomatite e
• conjuntivite.
Algumas reações são apresentadas como anafilaxia.
Também tem sido notificada febre acompanhada por, por exemplo, hipotensão mas sem manifestações cutâneas.
Reações severas, bem como reações menores foram notificadas com o uso de mesna em regimes indicados para o tratamento tanto de desordens sistémicas autoimunes severas e malignidade.
Na maioria dos casos, as reações ocorreram durante ou depois de um primeiro tratamento ou após várias semanas depois da exposição ao mesna. Em outros casos, a reação inicial foi observada apenas vários meses após a exposição.
Em muitos casos, os sintomas apareceram no dia de exposição, com uma tendência para intervalos mais curtos após exposições subsequentes.
Em alguns doentes, a ocorrência e/ou gravidade da reação pareceu variar com a dose administrada.
A recorrência das reações, em alguns casos com gravidade crescente, tem sido descrita com reexposição. No entanto, em alguns casos, a reação não se repetiu com reexposição.
Alguns doentes com antecedentes de reação mostraram resultados positivos retardados ao teste cutâneo. No entanto, uma reação negativa retardada não exclui hipersensibilidade ao mesna. Resultados imediatamente positivos ao teste cutâneo ocorreram em doentes, independentemente da exposição anterior ao mesna ou a história de reações de hipersensibilidade, e podem estar relacionados com a concentração da solução de mesna usada.
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED - Ter atenção à possibilidade de tais reações e que as reações podem piorar com a reexposição e podem, em alguns casos, ser fatais.
- Ter atenção que as reações de hipersensibilidade ao mesna foram interpretadas devido à semelhança com o quadro clínico de sepsia e, em doentes com doenças autoimunes, assemelhando-se a uma exacerbação da doença subjacente.
Compostos de tiol:
Mesna é um composto tiol, isto é, um composto orgânico com o grupo sulfidrilo (SH). Os compostos tiol mostram algumas semelhanças no seu perfil de reações adversas, incluindo um potencial para provocar reações cutâneas graves. Exemplos de fármacos que têm compostos tiol incluem a amifostina, penicilamina, e captopril. Não é claro se os doentes que apresentaram uma reação adversa a um medicamento estão em risco aumentado para qualquer reação ou reações semelhantes a um outro composto de tiol. No entanto, em tais doentes, quando se considera a utilização subsequente de um outro composto de tiol, deve ser considerada a possibilidade de um aumento do risco.
PRECAUÇÕES
O Uromitexan é um agente que reduz o risco de cistites hemorrágicas induzidas pelas oxazafosforinas, não previne nem diminui qualquer outra reação adversa ou toxicidade associada à terapia com oxazafosforinas.
O Uromitexan não previne cistites hemorrágicas em todos os doentes. Os doentes devem ser monitorizados adequadamente, examinando-se uma amostra da urina da manhã, para a deteção da presença de hematúria (evidência microscópica de eritrócitos), todos os dias antes da terapia com oxazafosforina. Se desenvolver hematúria quando o Uromitexan é administrado com oxazafosforinas de acordo com a dosagem recomendada, dependendo da gravidade da hematúria, a descontinuação ou redução da terapia com oxazafosforinas deve ser iniciada.
Deve ser mantido um débito urinário suficiente, tal como exigido para o tratamento com oxazafosforina.
Conteúdo em sódio
A solução injetável contém aproximadamente 59 mg de sódio por 400 mg de mesna. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com "ingestão controlada de sódio".
Interferências com teste laboratoriais
O tratamento com mesna pode provocar falsas reações positivas em testes urinários com nitroprussiato de sódio (incluindo tiras-teste) para corpos cetónicos. A reação de cor para cetonas observada após a exposição ao mesna é mais avermelhada do que roxa e é menos estável.
O tratamento com mesna pode causar falsas reações positivas em testes de triagem com reagente Tillman para o ácido ascórbico, na urina.
Estudos de farmacocinética em voluntários saudáveis, os valores séricos da creatina fosfoquinase (CPK) foram mais baixos em amostras colhidas 24 horas após a administração de mesna do que em amostras pré-dose. Embora os dados disponíveis são insuficientes para determinar a causa desse fenómeno, ele pode ser considerado
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED representar uma interferência significativa do tiol (por exemplo, N-acetilcisteína) em testes enzimáticos CPK dependentes.
População pediátrica
A segurança e a eficácia do mesna em doentes pediátricos (idade <16 anos) não foram estabelecidas em estudos clínicos realizados por Baxter. No entanto, o uso de mesna em doentes pediátricos é referenciado na literatura médica.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Os efeitos sistémicos das oxazafosforinasnão são afetados pelo Uromitexan. Estudos clínicos mostraram que a sobredosagem com Uromitexan não diminui a toxicidade aguda, a toxicidade subaguda, a atividade leucocítica e a eficácia imunosupresiva das oxazafosforinas. Estudos em animais com ifosfamida e ciclofosfamida, numa variedade de tumores, também demonstraram que o Uromitexan não interfere com a sua atividade antineoplásica. O Uromitexan também não afeta a eficácia antineoplásica de outros citostáticos (i.e. doxorrubicina BNCU, metotrexato, vincristina), nem o efeito terapêutico de outros medicamentos como glucosídeos digitalis.
A administração de mesna pode dar um falso positivo no teste para a determinação dos corpos cetónicos e um falso positivo ou falso negativo em testes tiras para a determinação de eritrócitos na urina. A cor da reação para cetonas é avermelhada, menos estável e desvanece-se imediatamente após a adição de ácido acético glacial. Para determinar com precisão a presença de eritrócitos na urina é recomendado um exame microscópico.
Os alimentos não influenciam a absorção e a eliminação urinária de mesna. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Uma vez que mesna é utilizado como uroprotetor quando da utilização de oxazafosforinas, o seu uso durante a gravidez e lactação é condicionado pela necessidade de recorrer à terapia citostática nesta situação.
Gravidez:
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Os médicos, antes de prescrever mesna, devem considerar cuidadosamente os riscos potenciais e os benefícios específicos para cada doente.
Estudos em animais não evidenciaram efeitos embriotóxicos ou teratogénicos do Uromitexan. Porque os estudos em animais não são sempre preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas quando realmente necessário.
Amamentação:
Não se sabe se o mesna ou o dimesna são excretados no leite humano. As mães não devem amamentar durante o tratamento com este medicamento.
Fertilidade
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Doentes submetidos a tratamento com mesna podem ter efeitos indesejáveis (incluindo, por exemplo, síncope, cefaleia ligeira, letargia/sonolência, tonturas e visão turva) que podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. A decisão de conduzir ou utilizar máquinas deve ser avaliada individualmente.
4.8 Efeitos indesejáveis
As reações adversas que ocorrerem com maior frequência (> 10%) associadas com o uso de mesna são: cefaleia, reações no local de injeção, dor abdominal/cólicas, tonturas, letargia/sonolência, pirexia, erupção cutânea, diarreia, náuseas, rubor e sintomas gripais.
As reações adversas mais graves associadas ao uso de mesna são: necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia e erupções cutâneas ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).
Porque o mesna é utilizado em combinação com oxazafosforinas ou quimioterapia combinadas com oxazafosforina, é muitas vezes difícil distinguir as reações adversas devidas ao mesna das reações adversas devidas aos agentes citotóxicos administrados concomitantemente.
A frequência das RAMs é baseada na seguinte escala: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000 a <1/100), raros (≥ 1/10 000 a <1/1 000), muito raros (<1/10 000), desconhecidos (reações adversas notificadas a experiência pós-comercialização).
CLASSE DE SISTEMA DE ÓRGÃOS (SOC) REAÇÃO ADVERSA FREQUÊNCIA
DOENÇAS DO SANGUE E DO SISTEMA LINFÁTICO Linfadenopatia Frequente Pancitopenia Leucopenia Linfopenia Trombocitopenia Eosinofilia Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido
DOENÇAS DO SISTEMA IMUNITÁRIO Anafilaxia Hipersensibilidade
Desconhecido Desconhecido
DOENÇAS DO METABOLISMO E DA NUTRIÇÃO Diminuição do apetite Frequente
Sensação de desidratação Frequente
PERTURBAÇÕES DO FORO PSIQUIÁTRICO Insónia Frequente Pesadelos Frequente
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO Cefaleia Muito frequente
Vertigens Muito frequente Letargia/
Sonolência Muito frequente Tonturas Frequente Parestesia Frequente Hiperestesia Frequente Síncope Frequente Hipoestesia Frequente Perturbações da atenção Frequente Convulsões Desconhecido
AFEÇÕES OCULARES Conjuntivite Frequente Fotofobia Frequente
Visão turva Frequente
Edema periorbital Desconhecido
CARDIOPATIAS Palpitações Frequente Eletrocardiograma anormal
Taquicardia Desconhecido Desconhecido
VASCULOPATIAS Rubor Muito frequente Hipotensão
Hipertensão Desconhecido Desconhecido
DOENÇAS RESPIRATÓRIAS, TORÁCICAS E DO MEDIASTINO Congestão nasalFrequente
Tosse Frequente Dor pleurítica Frequente
Boca seca Frequente
Broncospasmo Frequente Dispneia Frequente Desconforto laríngeo Frequente Epistaxe Frequente Desconforto respiratório Hipóxia
Diminuição da saturação de oxigénio Taquipnéia Hemoptise Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido
DOENÇAS GASTROINTESTINAIS Dor/cólica abdominal Muito frequente Náusea Muito frequente
Diarreia Muito frequente Irritação da mucosa(1) Frequente
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED Flatulência Frequente
Vómitos Frequente
Dor tipo queimadura (subesternal/epigástrica) Frequente Obstipação Frequente
Sangramento gengival Frequente
Estomatite
Mau paladar Desconhecido Desconhecido
AFEÇÕES HEPATOBILIARES Aumento das transaminases Frequente Hepatite
Gama-glutamil transferase aumentada Fosfatase alcalina sérica elevada
Desconhecido Desconhecido Desconhecido
AFEÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E SUBCUTÂNEOS Erupção cutânea(2) Muito frequente
PruridoFrequente
Hiperhidrose Frequente Necrólise epidérmica tóxica Sindroma Stevens-Johnson Eritema multiforme
Erupções medicamentosas*
Ulcerações e/ou bolhas/vesículas** Angioedema
Eritema fixo medicamentoso Erupção fotodistribuida Urticária Sensação de queimadura Eritema Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido
AFEÇÕES MUSCULOSQUELÉTICAS E DOS TECIDOS CONJUNTIVOS Artralgia Frequente
Dos de costas Frequente Mialgia Frequente
Dor nas extremidades Frequente Dor no maxilar Frequente
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED Falha renal aguda Frequente Desconhecido
PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO Reações no local de injeção
- Prurido no local de injeção - Erupção no local de injeção - Dor no local de injeção - Eritema no local de injeção - Urticária no local de injeção
- Tumefação no local de injeção Muito frequente Muito frequente Muito frequente Frequente Frequente Frequente Frequente
Pirexia Muito frequente
Sintomas gripais (3) Muito frequente Rigidez Frequente Fadiga Frequente
Dor torácica Frequente Indisposição Frequente Edema facial
Edema periférico Astenia
Reações no local de injeção**** Desconhecido Desconhecido
Desconhecido Desconhecido 1 Oral, retal
2 Incluindo erupções cutâneas não pruríticas, pruríticas, eritema/eritematosas, eczematosas, papulares e/ou maculares.
* com eosinofilia e sintomas sistémicos
** mucocutâneo, mucosal, oral, vulvovaginal, ano-retal **** tromboflebite, irritação
Tempo de início da reação
Nestes estudos alguns indivíduos experimentaram os seus eventos na primeira exposição ao mesna e outros após a segunda ou terceira exposição. Na generalidade, o espetro completo dos sintomas experimentado por um indivíduo desenvolve-se durante um período de várias horas.
Experiência com a reexposição
Alguns indivíduos não experimentaram outras reações depois do evento inicial enquanto que outros experimentaram uma exacerbação dos eventos após repetição da dose.
Reações no local de injeção
Em alguns indivíduos que experimentaram reações cutâneas locais no local da injeção, a exposição subsequente ao mesna resultou em eventos cutâneos noutras áreas.
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED Foram notificadas reações cutâneas/mucosais após a administração de mesna tanto intravenosa como oral. Estas reações incluêm erupções cutaneas, prurido, rubor, irritação mucosal, dor pleurítica e conjuntivite. Aproximadamente um quarto dos individuos experimentou qualquer evento cutâneo/mucosal em conjunto com outros sintomas adversos, incluindo dispneia, febre, cefaleia, sintomas gastrointestinais, tonturas, indisposição, mialgia e sintomas gripais.
Reações gastrointestinais
As reações gastrointestinais notificadas em indivíduos saudáveis incluíram náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal/cólicas, dor epigástrica/ardor, obstipação e flatulência e, foram notificadas ocorrer após a administração intravenosa e oral de mesna.
Efeito in-vivo na contagem de linfócitos
Em estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis, a administração de mesna em dose única foi frequentemente associada com uma rápida (em 24 horas) e em alguna casos acentuada diminuição na contagem de linfócitos que geralmente foi reversível dentro de 1 semana após a administração. Informações dos estudos com doses repetidas durante vários dias são insuficientes para caraterizar as alterações do curso da contagem linfocitária sob tais condições.
Efeito in-vivo nos níveis séricos de fósforo
Nos estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis a administração de mesna em dose única ou em múltiplos dias foi, em alguns casos, associada a um aumento moderado e transitório da concentração sérica de fósforo.
Este fenómeno deve ser considerado na interpretação dos resultados laboratoriais. Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet:http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem
Relatos de sobredosagem acidental e observações de um estudo de tolerabilidade de alta dose em voluntários saudáveis mostrou que, em adultos, doses únicas de cerca de 4 g a 7 g de mesna podem causar sintomas como náuseas, vómitos, dor abdominal/cólicas, diarreia, fadiga, cefaleias, dores nas articulações e nos membros, erupção cutânea, rubor, hipotensão, taquicardia, bradicardia, parestesia, febre e broncoespasmo.
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED A taxa significativamente aumentada de náuseas, vómitos e diarreia também foi encontrada em doentes tratados com oxazafosforina que receberam mesna ≥ 80 mg por kg por dia por via intravenosa, em comparação com os doentes que receberam doses mais baixas ou apenas um tratamento de hidratação.
Não é conhecido nenhum antídoto específico para o mesna. Devido à possibilidade de reações anafilatóides, como descrito nas secções 4.3 e 4.8, deve estar disponível medicação de emergência adequada.
A sobredosagem pode levar às reações observadas num estudo de tolerância com voluntários saudáveis, com doses únicas de 60-70 mg/kg por dia: náusea, vómitos, cólicas, diarreia, cefaleia, fadiga, dores musculares e das articulações, falta de energia como exaustão e fraqueza, depressão, irritabilidade, erupção cutânea, hipotensão e taquicardia.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação Farmacoterapêutica – Grupo 17 - Medicamentos usados no tratamento de intoxicações.
Código ATC – V03AF01
Uromitexan é um agente desintoxicante, e oferece uma prevenção segura dos efeitos secundários urotóxicos associados com oxazafosforinas. A substância ativa mesna é um composto sulfídrico sintético, designado como sulfonato de sódio-2-mercaptoetano, com uma fórmula molecular C2H5NaO3S2 e um peso molecular de 164,18. A sua fórmula estrutural é a seguinte:
HS-CH2-CH2SO3-Na+
Investigações toxicológicas e farmacológicas extensivas e abrangentes têm mostrado que mesna não tem farmacodinâmica intrínseca e tem baixa toxicidade. A inércia toxicológica e farmacológica do mesna administrado sistemicamente e o seu excelente efeito desintoxicante no trato urinário eferente e na bexiga, são devidos à natureza da sua farmacocinética.
Analogamente ao sistema fisiológico cisteína-cistina, o mesna é rapidamente oxidado no seu metabolito maior, dissulfito de mesna (dimesna). O dissulfito de mesna permanece no espaço intravascular e é rapidamente eliminado pelos rins.
Nos rins, o dissulfito de mesna é reduzido para o composto tiol livre, mesna, que reage quimicamente com os metabolitos urotóxicos das oxazafosforinas (acroleína e 4-hidroxi-ifosfamida ou 4-hidroxi-ciclofosfamida, respetivamente ), resultando na sua desintoxicação. O primeiro passo no processo de desintoxicação é a ligação do mesna ao 4-hidroxi-metabolito, formando um metabolito não urotóxico 4-sulfoetiltio. O mesna também se liga às duplas ligações da acroleína e a outros metabolitos urotóxicos.
Em múltiplos estudos modelo, com xenoenxerto humano ou tumor em roedores de aplicabilidade limitada, usando administração intravenosa ou intraperitoneal, o mesna em combinação com a ifosfamida (numa razão de dose até 20, em doses únicas ou múltiplas) foi insuficiente para demonstrar a interferência com a eficácia antitumoral.
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED 5.2 Propriedades farmacocinéticas
O Uromitexan é fácil e rapidamente transformado por auto oxidação no seu único metabolito - dissulfito de mesna (Dimesna). O Dimesna permanece no compartimento intravascular, sendo rapidamente transportado aos rins. No epitélio dos túbulos renais, dimesna é reduzido num composto tiol livre, capaz de reagir quimicamente na urina com os metabolitos tóxicos das oxazafosforinas.
Após administração oral, a absorção ocorre no intestino delgado. Os picos de concentração média dos tióis livres na urina, surgem entre 2 a 4 horas após administração. Aproximadamente cerca de 25 ± 10% da dose administrada aparece na urina na forma de mesna livre nas primeiras 4 horas.
Para doses de 2-4 g/m2, o tempo de semivida da ifosfamida é cerca de 4-8 horas. Como resultado, de modo a manter os níveis adequados de mesna na bexiga durante a eliminação dos metabolitos de oxazafosforina urotóxica, são necessárias doses repetidas de mesna.
Regime IV-IV-IV
Após a administração intravenosa de uma dose de 800 mg, o tempo de semivida do mesna e dimesna no sangue é 0,36 horas e 1,17 horas, respetivamente . Aproximadamente 32% e 33% da dose administrada foram eliminados na urina em 24 horas, na forma de mesna e dismesna, respetivamente . A maior parte da dose recuperada foi eliminada dentro de 4 horas. Mesna tem uma depuração plasmática de 1,23 l/hora/kg.
Regime IV-oral-oral
O tempo de semivida de mesna varia de 1,2 a 8,3 horas após a administração da dose intravenosa seguida das doses orais de mesna. A biodisponibilidade urinária do mesna oral varia de 45-79% em relação ao regime de mesna administrado por via intravenosa. Os alimentos não afetam a disponibilidade urinária do mesna administrado oralmente. Aproximadamente 18-26% das doses de mesna intravenoso e oral combinado, aparecem como mesna livre na urina. Quando comparado com mesna administrado por via intravenosa, o regime de administração de mesna por via intravenosa seguido de administração oral aumenta a exposição sistémica (150%) e provoca uma excreção de mesna na urina mais prolongada, durante um período superior a 24 horas. Aproximadamente 5% da dose de mesna é excretada durante um intervalo de 12-24 horas, quando comparada com as quantidades desprezíveis em doentes sob regime intravenoso. A fração da dose administrada de mesna excretado na urina é independente da dose.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Mesna é um composto farmacologicamente e fisiologicamente muito inerte. É excretado muito rapidamente através dos rins tendo uma baixa distribuição nos tecidos. Sendo a sua atividade desintoxicante limitada ao trato urinário, mesna não tem influência nos efeitos adversos sistémicos e atividade antitumoral das oxazafosforinas. Estudos em animais não produziram evidências que sugerissem que o mesna tenha atividade mutagénica, carcinogénica, embriotóxica ou propriedades teratogénicas.
Em estudos de reprodução realizados com doses orais de 1000 mg/kg em coelhos e 2000 mg/kg em ratos (aproximadamente 10 vezes a iv-oral-oral dose humana total
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED máxima recomendada diariamente numa área base de superfície corporal) não foram observadas evidências de molesta para o feto devido ao mesna.
Doses orais de 6,1 e 4,3 g/kg foram letais para murganhos e ratos, respetivamente . Estas doses são aproximadamente 15 a 22 vezes a dose máxima recomendada para humanos numa área base de superfície corporal. A morte foi precedida de diarreia, tremor, dispneia e cianose.
6. I INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Edetato dissódico, hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis. 6.2 Incompatibilidades
Mesna é incompatível in vitro com cisplatina, carboplatina e mostarda nitrogenada. A mistura do mesna com epirubicina provoca a inativação da epirubicina e deve ser evitada.
6.3 Prazo de validade 5 anos.
6.4 Precauções particulares de conservação Conservar a temperatura inferior a 25ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Ampolas de vidro branco de 4 ml. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Baxter Médico-Farmacêutica Lda.
Sintra Business Park
Zona Industrial da Abrunheira Edifício 10
2710-089 Sintra Portugal
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
APROVADO EM 25-03-2014 INFARMED 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 13 de março de 1982
