Tathiana Mourão dos Anjos

Tathiana Mourão dos Anjos

PECULIARIDADES

FARMACOLÓGICAS, FISIOLÓGICAS E TERAPÊUTICAS EM MEDICINA FELINA

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO “LATO SENSU” EM CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS

Tathiana Mourão dos Anjos

Aluna do Curso de Especialização “Lato Sensu” em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais

Trabalho monográfico do Curso de Pós Graduação “Lato Sensu” em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais apresentado à UNIP como requisito parcial para obtenção de título de especialista em Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais, sob a orientação do Prof. Harald Fernando Vicente de Brito.

SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO 01 2. REVISÃO DE LITERATURA 02 2.1 FARMACOCINÉTICA 02 2.1.1 Absorção 02 2.1.2 Vias de Administração 03 2.1.3 Vias de Exposição 03 2.1.4 Distribuição 04 2.1.5 Biotransformação (Metabolismo) 05 2.1.6 Excreção (Eliminação) 10

3.0 PECULIARIDADES DA ESPÉCIE FELINA 10

3.1 CONSIDERAÇÕES COMPORTAMENTAIS 10

3.2 ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS 11

3.3 SITUAÇÕES QUE PODEM PREDISPOR REAÇÕES ADVERSAS 13

3.3.1 Investimentos em Pesquisa 13

3.3.2 Estado de Saúde, Idade e Nutrição 13

3.4 METABOLISMO HEPÁTICO EM GATOS 15

3.4.1 Deficiência na Conjugação com o Ácido Glicurônico 15 3.4.2 Oxidação da Hemoglobina (Formação de Metahemoglobinemia e

Corpúsculos de Heinz)

16 3.5 FÁRMACOS NÃO RECOMENDADOS OU CAPAZES DE CAUSAR

REAÇÕES ADVERSAS EM GATOS 18

3.5.1 Antiinflamatórios Não Esteroidais 18

3.5.1.1 Acetominofeno 18 3.5.1.2 Ácido Acetilsalicílico 23 3.5.1.3 Fenilbutazona 24 3.5.1.4 Ibuprofeno 24 3.5.1.5 Naproxeno 24 3.5.2 Analgésicos 24 3.5.2.1 Codeína 24 3.5.2.2 Morfina 25 3.5.2.3 Pentazocina 25 3.5.3 Anestésicos 25 3.5.3.1 Benzocaína 25 3.5.4 Antibióticos 25 3.5.4.1 Aminoglicosídeos 25 3.5.4.2 Betalactâmicos 26 3.5.4.3 Cefalosporinas 26 3.5.4.4 Ciclosporina 26 3.5.4.5 Cloranfenicol 27 3.5.4.6 Fluorquinolonas 28 3.5.4.6.1 Enrofloxacina 28 3.5.4.6.2 Ciprofloxacina 29 3.5.4.7 Macrolídeos 29 3.5.4.8 Metronidazol 29 3.5.4.9 Sulfonamidas 29 3.5.4.10 Tetraciclinas 30 3.5.5 Anticonvulsivantes 31 3.5.5.1 Brometo de Sódio 31 3.5.5.2 Diazepam 31 3.5.5.3 Fenitoína 32 3.5.5.4 Primidona 32 3.5.6 Antifúngicos 32 3.5.6.1 Anfotericina B 32

3.5.6.2 Cetoconazol 33 3.5.6.3 Griseofulvina 33 3.5.6.4 Itraconazol 33 3.5.7 Anti-histamínicos 34 3.5.7.1 Clorferinamina 34 3.5.8 Antineoplásicos 34 3.5.8.1 Cisplatina 34 3.5.8.2 Doxorrubicina 34 3.5.9 Antiparasitários 35 3.5.9.1 Albendazol 35 3.5.9.2 Levamisol 35 3.5.9.3 Ivermectina 35

3.5.10 Antissépticos e Analgésicos das Vias Urinárias 35

3.5.10.1 Azul de Metileno 35 3.5.10.2 Fenazopiridina 36 3.5.11 Antitireoidianos 37 3.5.11.1 Propiltiouracila e Metimazole 37 3.5.12 Antivirais 38 3.5.12.1 Aciclovir 38 3.5.13 Compostos Fenólicos 38 3.5.13.1 Dipirona 38 3.5.13.2 Hexaclorafeno 38 3.5.13.3 Propofol 39 3.5.14 Hormônios 39

3.5.14.1 Acetato de Megestrol e Acetato de Medroxiprogesterona 39

3.5.14.2 Aglepristona 39

3.5.15 Inotrópicos Cardíacos e Antagonistas de Canais de Cálcio 40

3.5.15.1 Digoxina 40 3.5.15.2 Digitoxina 40 3.5.15.3 Verapamil 40 3.5.16 Imunossupressores 41 3.5.16.1 Azatioprina 41 3.5.17 Pesticidas 41 3.5.17.1 Organofosforados e Carbamatos 41 3.5.17.2 Piretrinas e Piretróides 43 3.5.18 Tranqüilizantes 43 3.5.18.1 Clorpromazina 43 3.5.19 Outros Agentes 43 3.5.19.1 Sulfato de Atropina 43 3.5.19.2 Ácido Benzóico 44 3.5.19.3 Álcool Benzílico 44 3.5.19.4 Benzoato de Benzila 44

3.5.19.5 Enemas à Base de Fosfato 44

3.5.19.6 Estreptoquinase 45 3.5.19.7 Iodo e Iodóforos 45 3.5.19.8 Isotretinoína 45 3.5.19.9 Lignocaína 46 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS 46 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 47

FIGURAS E TABELAS

Figura 1 Farmacocinética 02

Figura 2 Fases da Biotransformação de Medicamentos 07 Figura 3 Sequência e Efeitos Biológicos das Reações de Biotransformação dos

Fármacos das Fases 1 e 2 08

Figura 4 Síntese Hepática de Glicuronídeo 09

Quadro 1 Exemplos de Fármacos e Tipos de Reações Metabólicas 10

Figura 5 Músculos de Eleição para Injeção 12

Figura 6 Susceptibilidade à Formação de Metahemoglobina e Corpúsculos de

Heinz pela Auto-oxidação da Hemoglobina 17

Figura 7 Susceptibilidade do Eritrócito Felino a Oxidação 18 Figura 8 Estrutura Química da Substância Tóxica NAPQI, Produzida durante a

Via Metabólica do Citocromo P450

19

Figura 9 Intoxicação por Paracetamol 20

Figura 10 Intoxicação por Paracetamol 20

Figura 11 Vias de Metabolização do Paracetamol 22

Figura 12 Intoxicação por Azul de Metileno 36

Figura 13 Intoxicação por Azul de Metileno 36

Figura 14 Intoxicação por Fenazopiridina 37

Figura 15 Intoxicação por Fenazopiridina 37

Figura 16 Irritação e Necrose Tecidual por Uso de Povidine Tópico 45 Figura 17 Iodo Povidine nas Concentrações de 1 % e 0,1 % 45

RESUMO

É sabido há algum tempo que felídeos apresentam respostas diferentes daquelas manifestadas pelos cães quando submetidos à administração de vários fármacos. As doses de muitos medicamentos são obtidas a partir daquelas utilizadas para cães, o que ocasiona uma série de reações adversas nos gatos. Essas reações adversas se manifestam de várias maneiras de acordo com uma série de fatores como dose utilizada, tipo de fármaco, via de administração, idade e condição física do animal. Essas manifestações ocorrem devido às diferenças no metabolismo entre as espécies. Gatos apresentam uma deficiência relativa na atividade de algumas enzimas glicuronil transferase, que catalisam as reações de conjugação mais importantes nos mamíferos. Além disso, estes animais são muito susceptíveis à metahemoglobinemia e à formação de corpúsculos de Heinz, após a administração de alguns fármacos, por possuir um número maior de grupos sulfidril comparado com cães e humanos. O objetivo deste trabalho é revisar as características metabólicas e fisiológicas dos felídeos domésticos e os principais fármacos capazes de causar reações adversas e intoxicações nestes animais.

ABSTRACT

It is know for some time that cats respond differently from dogs to several drugs. Many medicine dosages recommended for dogs are extrapolated to cats, and this usually causes adverse reactions in felines. Those reactions can be manifested by various ways according to a series of factors like the type of drug used, the dose of drug, age, corporal status and route of administration. Those manifestations occur mainly due to differences into the metabolism among the species. The cat has a relative deficiency in the activity of some glycuronyl transferase enzyme, which catalyzes the most conjugation reactions in mammals. Besides, this species is very susceptible to methemoglobinemia and Heinz body formation after administration of some drugs due own a major number of sulfidril groups compared with dogs and men. The intention this paper is review the cat’s physiologic and metabolic features and the main drugs that can cause adverse reactions and intoxication in cats.

1. INTRODUÇÃO

Uma vez que a popularidade do gato vem crescendo a cada dia e, em alguns países, esses felídeos já são considerados como principal animal de estimação, muito tem sido discutido, na Medicina Veterinária, em relação à sua terapêutica (SOUZA, 2002). De acordo com as entidades do segmento Pet, no Brasil, há hoje uma população de aproximadamente 12 milhões de gatos, número que tende a aumentar consideravelmente nos grandes centros urbanos, visto que eles são animais mais independentes e se adaptam facilmente a ambientes menores, como apartamentos.

Atualmente, os veterinários têm conhecimento de que os gatos não respondem da mesma maneira que os cães quando submetidos a uma variedade de drogas. Na literatura, são encontrados vários relatos de reações adversas e intoxicações após o uso de diversos medicamentos em felídeos (SOUZA, 2008).

Apesar do grande esforço veterinário em se atentar mais às particularidades terapêuticas destes animais, ainda não existem protocolos terapêuticos seguros para a grande maioria dos fármacos utilizados nos tratamentos das doenças de felídeos, o que resulta em muitos erros de prescrição medicamentosa (SOUZA, 2008).

As doses de medicamentos usadas em gatos são, em sua maioria, obtidas a partir das doses recomendadas para cães. Embora existam similaridades entre estas espécies, e a extrapolação de doses seja freqüentemente bem sucedida, deve-se ter em mente as variações da farmacocinética e do metabolismo de drogas entre elas, a fim de evitar que reações adversas aconteçam (BOOTHE, 1990 a). É importante ressaltar que o gato não é um cão pequeno, aliás, é uma espécie muito diferente e particular. Suas necessidades nutricionais, seu metabolismo e sensibilidade aos medicamentos são bem específicos (SOUZA, 2003).

Gatos, assim como outros animais, possuem receptores para fármacos semelhantes, como alfa receptores, receptores para esteróides, entre outros, sendo também a absorção e distribuição dos medicamentos semelhantes, quando comparamos cães e gatos. Contudo, o metabolismo do fármaco pode ser significativamente diferente, o que afeta diretamente a eliminação do

mesmo e/ou de seus metabólitos. Esta diferença no metabolismo resulta em concentrações distintas do medicamento ou de seus metabólitos, podendo resultar profundamente em diferença na eficácia terapêutica ou até mesmo em toxicidade (MACY, 1994).

A maioria dos casos de intoxicações e/ou reações adversas, que acontece nos felídeos, são resultantes do desconhecimento das diferenças de metabolização hepática e da estrutura da hemoglobina dos gatos, ou da escolha inadequada das apresentações farmacêuticas dos medicamentos como, por exemplo, cápsulas e comprimidos grandes, de difícil administração, ou de soluções parenterais extremamente concentradas (SOUZA e AMORIM, 2008).

Uma maneira de minimizar erros de dosagem e dificuldades de administração é recorrer às farmácias de manipulação e às diluições. Com isso, consegue-se garantir uma dosagem exata, de acordo com a necessidade individual do paciente (SOUZA e AMORIM, 2008).

Com o intuito de melhor informar o (a) Médico (a) Veterinário (a) sobre as particularidades metabólicas dos felídeos, propôs-se esta revisão.

2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 FARMACOCINÉTICA

Os efeitos de um medicamento ou um agente tóxico no organismo de um animal são conseqüências das suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas (SPINOSA, 1996 e 2008).

A farmacocinética estuda o movimento de uma substância química, em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo, analisando sua absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Para que todos esses processos ocorram e para que um medicamento exerça seu efeito em determinado sítio de ação, no interior de um organismo vivo, é necessário que o mesmo medicamento atravesse as barreiras celulares (BAGGOT, 1977)

(figura 1).

Figura 1. Farmacocinética (Adaptação BENET et al., 1996)

2.1.1 Absorção

É uma série de processos pelos quais uma substância externa penetra num organismo vivo, sem lesão traumática, chegando à circulação sanguínea. Para tanto, um determinado medicamento necessita atravessar as diferentes membranas biológicas, como o epitélio gastrointestinal, o endotélio vascular e, também, as membranas plasmáticas, para que possa ser absorvido. Para a realização destes fenômenos, é de vital importância a constituição das membranas celulares, o pH do meio, o pK do medicamento e o transporte transmembrana. Os processos envolvidos na absorção de substâncias químicas por membranas biológicas são o transporte passivo ou a difusão; o transporte mediado por carreador, como o transporte ativo e a difusão facilitada; e processos como a fagocitose e a pinocitose (SPINOSA, 2008).

Além das membranas biológicas, existem as barreiras tissulares corporais pelas quais uma substância é absorvida. São elas: a mucosa do trato

EXCREÇÃO ABSORÇÃ O BIOTRANSFORMAÇ ÃO Local de Ação “Receptores” Livre Reservatórios nos Tecidos Livre Ligado Circulação Sistêmica

Fármaco Ligado Metabólito

s Tóxico

gastrointestinal; as barreiras epiteliais da pele, córnea e bexiga; e as barreiras hematoencefálica, hemotesticular e capilares (SPINOSA, 2008).

Quanto à absorção, é importante ressaltar ainda, que a taxa e a magnitude de absorção dos medicamentos são similares para cães e gatos, independente da via de administração (SOUZA, 2003).

2.1.2 Vias de Administração

Na escolha da via de administração de um medicamento, vários fatores devem ser considerados, como a necessidade de efeito sistêmico ou localizado, latência, características físico-químicas, entre outros. As principais vias de administração utilizadas em Medicina Veterinária são as vias digestivas, e das vias parenterais, a intravenosa, a intramuscular e a subcutânea. Outras vias parenterais também são utilizadas, porém com menor freqüência, são elas: intradermal, intraperitoneal, intracardíaca, intratecal, epidural, intra-articular, intra-óssea, intra-ocular, intra-arterial, entre outras (SPINOSA, 2008).

As vias transmucosas ou tópicas são utilizadas normalmente para a obtenção de efeitos não sistêmicos, isto é, localizados. No entanto, pode haver absorção de certos medicamentos pela pele íntegra. Isto normalmente ocorre quando na formulação existem gorduras ou solventes de gordura. A aplicação tipo pour-on é considerada como uma via tópica, porém, dependendo do princípio ativo utilizado e do veículo, o mesmo pode ser absorvido pelo organismo, apresentando efeitos sistêmicos (SPINOSA, 2008).

A via inalatória é utilizada para oxigenioterapia, nebulização com antibióticos e anestesia com gases, como, por exemplo, o isoflurano (SPINOSA, 2008).

2.1.3 Vias de Exposição

As principais vias de exposição para uma possível intoxicação são a oral, a inalatória e a dérmica. Cada uma dessas vias tem características específicas que permitem ou não que um determinado agente tóxico consiga alcançar a circulação sanguínea. A absorção pelo trato gastrointestinal é a

mais estudada, pois a via oral é a forma mais comum de exposição aos agentes químicos, tanto para seres humanos quanto para os animais (SPINOSA, 2008).

A velocidade de absorção de um medicamento por uma determinada membrana biológica depende basicamente da natureza química desse agente e da via de exposição. Agentes químicos lipossolúveis podem dissolver-se nas membranas das células e difundir-se facilmente. Em contraste, moléculas ionizáveis não conseguem adentrar com facilidade nas células. Quanto à via de exposição, comparando a absorção percutânea com a absorção por via aérea, por exemplo, pode-se notar que a primeira é extremamente vagarosa, pois envolve a transferência do agente córneo, enquanto que a outra tende a ser rápida, pois envolve a transferência do agente químico por uma membrana fina, com uma extensa área de absorção e um intenso fluxo sanguíneo (BAGGOT, 1977).

O parâmetro que descreve a extensão da absorção é a biodisponibilidade, que é definida como a fração da dose ou da concentração de um agente químico que foi transferido do local de administração ou exposição para a corrente sanguínea. No caso de injetáveis, a biodisponibilidade é 100%, pois todo agente químico adentra a circulação. A absorção incompleta pode ser decorrente de vários processos como: dissolução incompleta do agente químico, passagem incompleta por meio das membranas, biotransformação no local da administração ou efeito de primeira passagem (biotransformação sofrida no fígado durante o processo de absorção) (BAGGOT, 1977; SPINOSA, 2008).

2.1.4 Distribuição

Após absorção, um medicamento pode ficar sob a forma livre no sangue, ligar-se a proteínas plasmáticas ou, então, ser seqüestrado para depósitos no organismo. É importante saber que somente o medicamento na forma livre é distribuído para os tecidos (SPINOSA, 2008), definindo-se distribuição como fenômeno em que um medicamento após ter chegado ao sangue, isto é, após a sua absorção, sai deste compartimento e vai para o seu local de ação (SPINOSA, 2008).

Os órgãos mais perfundidos pelo fluxo sanguíneo e linfático concentram mais, em primeiro momento, um determinado agente químico havendo, em seguida, um equilíbrio entre os diversos compartimentos orgânicos. As diferenças nas concentrações de alguns fármacos encontradas nos vários tecidos, após tempo suficiente para a difusão do mesmo pelos diversos compartimentos, podem ser explicadas por diferentes afinidades dos diferentes fármacos pelos vários tecidos ou ainda pela existência de transporte especializado (SPINOSA, 2008).

Spinosa (2008), afirma que é importante levar em consideração a água corporal, a qual representa cerca de 50 a 70% do peso do organismo, e que ela se distribui em 4 compartimentos, conforme descrito abaixo:

1- líquido extracelular: constituído de plasma sanguíneo, representando aproximadamente 4,5% do peso corporal;

2- líquido intersticial (aproximadamente 16% do peso corporal) e linfa (1-2%);

3- líquido intracelular (30-40%);

4- líquido transcelular (aproximadamente 2,5%), que inclui os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritoneal, pleural, sinovial e secreções digestivas.

A autora ainda afirma que no interior de cada um destes compartimentos aquosos, existem moléculas do fármaco em solução livre e ligada, nas formas molecular ou iônica, de acordo com o pH do compartimento. Além disso, o equilíbrio da distribuição entre os vários compartimentos depende da capacidade de um medicamento atravessar as barreiras teciduais de cada compartimento, da ligação do medicamento no interior dos mesmos, da ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas e/ou teciduais, da ionização e da lipo ou hidrossolubilidade das moléculas dos medicamentos.

Uma quantidade significante do fármaco absorvido por um organismo tende a ligar-se de forma reversível às proteínas plasmáticas, e somente a fração livre do fármaco tem a capacidade de deixar o plasma e alcançar seu sítio de ação (SPINOSA, 2008).

A exposição concomitante a dois fármacos com alta porcentagem de ligação plasmática pode ocasionar um aumento da atividade ou da toxicidade de um deles. Isso ocorre porque os 2 fármacos competem com os mesmos

sítios de ligação dessas proteínas, havendo, portanto, o deslocamento de um deles para a forma livre, responsável pela sua atividade ou efeitos tóxicos.

A albumina plasmática é a mais importante proteína plasmática envolvida na ligação com medicamentos e agentes tóxicos; porém, não é a única: estão incluídas nesse grupo a beta globulina e a alfa 1 glicoproteína ácida (SPINOSA, 2008).

É importante ter ciência sobre acumulação e estoque de medicamentos que ocorrem dentro do organismo de um indivíduo para que seja calculada de maneira exata a dose necessária para se obter a concentração de medicamento livre, suficiente para causar o efeito terapêutico desejado e não os efeitos adversos, principalmente quando se utilizam doses repetidas, uma vez que, ao ultrapassar a saturabilidade destes depósitos, a concentração do medicamento livre pode aumentar rapidamente levando a efeitos tóxicos de natureza grave (SPINOSA, 2008).

Outro dado de importância para o estudo farmacocinético é a meia vida plasmática, a qual é definida como o tempo necessário para que a concentração por ml de sangue, de um determinado agente terapêutico, se reduza à metade (SPINOSA, 2008).

Em cães e gatos, as diferenças entre o volume de distribuição dos fármacos são pequenas. A concentração plasmática dos fármacos pode ficar elevada nos gatos, quando o mesmo regime de dose é utilizado para ambas as espécies, o que é explicado devido às diferenças no volume sanguíneo, que nos cães é de 90 ml/kg e nos gatos é de 70 ml/kg (BOOTHE, 1990), ficando o fármaco confinado em um compartimento de fluido menor (BOOTHE, 1990). Por este mesmo motivo, a distribuição também se altera quando há perdas hídricas (SOUZA e AMORIM, 2008). É importante lembrar ainda que gatos doentes não se mantêm tão bem hidratados como cães (SOUZA e AMORIM, 2008).

2.1.5 Biotransformação (Metabolismo)

A biotransformação consiste na transformação química de substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer a sua eliminação. Ela não apenas favorece a eliminação de

um fármaco, como também, muitas vezes, resulta na inativação do mesmo. Contudo, muitos metabólitos de medicamentos apresentam ainda atividade farmacológica, podendo provocar efeitos similares ou diferentes das moléculas originais, e também ser responsáveis por importantes efeitos tóxicos que se seguem à administração do mesmo (SPINOSA, 2008).

A função do metabolismo dos fármacos é transformar um composto lipossolúvel em uma forma mais hidrossolúvel e mais polar, com intuito de facilitar a sua excreção pelo organismo. Os fármacos relativamente hidrossolúveis não precisam ser metabolizados e são eliminados praticamente inalterados na urina. A absorção e distribuição desses fármacos são similares em todas as espécies domésticas, podendo-se, então, usar as mesmas doses (ex.: aminoglicosídeos). Já os fármacos lipossolúveis não são prontamente eliminados, podendo atingir concentrações tóxicas se não forem metabolizados (BOOTHE, 1990 a).

Os animais terrestres desenvolveram no fígado, mecanismos enzimáticos, responsáveis pela biotransformação de medicamentos (SPINOSA, 2008).

O metabolismo dos fármacos compreende duas fases, cada uma catalisada por enzimas específicas (figuras 2 e 3). As enzimas da fase 1 catalisam reações de oxidação, redução ou hidrólise e estão localizadas primariamente no fígado, embora também ocorra alguma atividade nos rins, mucosa intestinal, pulmões e plasma (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000), convertendo o medicamento original em metabólito mais polar, podendo este ser mais ativo do que a molécula original, menos ativo ou até mesmo inativo (SPINOSA, 2008). Estas reações acontecem, normalmente, no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso. O processo básico é a hidroxilação, catalisada pelo sistema P450, exigindo nicotinamida-adenina-nucleotídeo-fosfato (NADPH), nicotinamida-adenina-nucleotídeo (NADH) e oxigênio molecular. Esta via oxidativa, análoga à cadeia de transporte de elétrons que ocorre na mitocôndria, tem como principal componente uma proteína heme (citocromo P450) que catalisa a oxidação de medicamentos. Esta enzima também é denominada “oxigenase de função mista” ou ainda “monooxigenase”. Neste sistema, a oxidase final é designada citocromo P450 porque pode ligar-se ao monóxido de carbono (CO),

fornecendo um produto com espectro de absorção com um máximo de intensidade em 450 nm. A maioria das enzimas da fase 1 pertence ao sistema do citocromo P450 e são classificadas como enzimas microssomais. Os metabólitos dessas reações geralmente são menos ativos que o composto original, porém certos fármacos podem formar metabólitos mais tóxicos (ex.: acetaminofeno), mais ativos (ex.: primidona) ou com a mesma atividade. Pode ocorrer também a conversão de fármacos inativos em formas farmalogicamente ativas (ex.: ciclosfosfamida, azatioprina, prednisona) (BOOTHE, 1990 a). As reações da fase 1 geralmente introduzem na molécula do fármaco, grupos como OH, COOH E NH2 que tornam os metabólitos susceptíveis às reações da fase 2. Se o fármaco já contém um desses grupos químicos pode sofrer conjugação direta sem passar pela fase 1 (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000).

Figura 2. Fases da Biotransformação de Medicamentos (AdaptaçãoSPINOSA, 1996)

As reações de fase 2 envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno através do processo de conjugação tornando o medicamento menos ativo, menos tóxico e mais hidrossolúvel para ser prontamente eliminado pela urina ou bile. As principais moléculas utilizadas nas reações de conjugação são ácido glicurônico, sulfato, glutation, glicina, cisteína, glutamina, taurina, grupos metil e acetil. Nos mamíferos, a reação mais importante é a conjugação desses metabólitos com o ácido glicurônico, catalisada por uma família de enzimas microssomais, a uridina-difosfato-glicorunil transferase (figura 4). Além do fígado, essas enzimas também são encontradas nos rins, no intestino, no cérebro e na pele. A natureza dos grupos

MEDICAMENTO Fase 1 Oxidação Redução Hidrólise Fase 2 Produtos Conjugados

funcionais determina o destino metabólico do composto (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000). Fármacos que contêm OH, COOH, NH2, HN e SH são particularmente susceptíveis à glicuronidação (BOOTHE, 1990 a). Várias substâncias endógenas também são conjugadas com o ácido glicurônico, entre elas os hormônios estradiol 17β, progesterona, testosterona, cortisol e tiroxina. A enzima β-glicuronidase, presente na mucosa do jejuno e nas bactérias intestinais, pode hidrolisar os conjugados glicurônicos recém formados, tornando-os novamente ativos. Se o composto for lipossolúvel, será reabsorvido pelo trato gastrintestinal, o que caracteriza circulação entero-hepática, prolongando o tempo de permanência do fármaco no organismo. A conjugação com o sulfato é catalisada pelas enzimas sulfotransferases presentes principalmente no citosol dos hepatócitos. Estes conjugados são, em geral, altamente polares e rapidamente excretados na urina. Entretanto, a capacidade de conjugação com o sulfato é saturada após doses elevadas de fármacos, o que não ocorre na conjugação glicuronídica. A saturação deve-se à depleção do co-fator obrigatório endógeno, o 3-fosfoadenosina 5-fosfossulfato. As reações de acetilação são catalisadas por uma família de N-acetiltransferases, localizadas no citosol das células de alguns órgãos, como o fígado, intestino, rins e pulmões. Os metabólitos acetilados geralmente são menos hidrossolúveis do que a droga original e cristalizam-se mais facilmente nos túbulos renais.

A conjugação com o glutation, também constitui um mecanismo importante de desintoxicação do organismo. A reação é catalisada por enzimas glutation S-transferases, presentes em praticamente todos os tecidos. Os conjugados de glutation são clivados a derivados de cisteína e acetilados, dando origem a conjugados N-acetilcisteína. Estes são conhecidos como ácidos mercaptúricos e são excretados na urina. A metilação e a conjugação com os aminoácidos glicina, taurina e glutamina são reações menos comuns para fármacos, mas importantes para compostos endógenos (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000).

Figura 3. Seqüência e efeitos biológicos das reações de biotransformação dos fármacos das Fases 1 e 2 (Adaptação SOUZA, 2003)

Identificar as enzimas e seus substratos específicos de cada fármaco na fase 1 é difícil. Entretanto, deficiências específicas nas reações de metilação e hidroxilação têm sido descritas em gatos e podem ser responsáveis por diferentes modelos de ativação de pró-fármaco (primidona) ou reações adversas (cloranfenicol). Essas deficiências enzimáticas na fase 2 são mais fáceis de serem identificadas. A mais comum delas é a deficiência na conjugação de glicuronato que é justificada pela baixa concentração de glicuranil transferases. Nem todos os fármacos que são conjugados com glicuronato são tóxicos para gatos, pois eles apresentam deficiência só de certas famílias de glicuranil transferases e, quando ocorre falha nessa via metabólica fazem a conjugação alternativamente pela via do sulfato, portanto, alguns fármacos que são excretados como conjugado glicuronato em cães são excretados como compostos sulfatados em gatos. Entretanto, em felídeos, o sistema de conjugação com o sulfato, pode ser facilmente saturado. Os fármacos que contêm grupos OH, COOH, NH2, HN e SH são particularmente susceptíveis à glicuronização (morfina, cloranfenicol, ácido acetil salicílico e poucas sulfonamidas) (BOOTHE, 1990 a). Deficiência no processo de

Fármac o + Proteína Plasmática HEPATÓCITO Enzimas Sistema Citocromo P 450 Oxidação Redução Hidrólise

Retículo Endoplasmático Liso

Metabólitos da Fase 1 Produtos da Conjugação FASE 1 FASE 2 Inativo Similar Ativo Inativos Hidrossolúveis Ácido Glicurônico Glutation

Grupos acetil e sulfatos Glicina

Taturina

+ Metabólitos = da Fase 1

glicuronização explica a predisposição de felídeos a efeitos tóxicos dos fármacos do grupo fenol, como o paracetamol (acetaminofeno), e aumento da meia-vida de certos fármacos como o carprofeno e a aspirina. Recentemente foi identificada deficiência de uma base molecular genética. Gatos domésticos têm pequenas quantidades de UDP-glicuranil transferase hepática (UGT) e novas técnicas de clonagem têm mostrado mutações nessa UGP e pseudogenes. Os gatos podem ter deficiência nessa via metabólica devido à sua dieta carnívora e à falta de exposição a plantas que contêm fitoalexinas (TAYLOR e ROBERTSON, 2003 a). Isso sugere que como os gatos são carnívoros eles, evolutivamente, não precisaram desenvolver sistemas de metabolização de fitoalexinas, um grupo de compostos encontrados em plantas crucíferas (ROBERTSON, 2005). Todas as enzimas da família UGT-1 parecem originar-se de um único gene, porém há substratos preferenciais como UGT-1-1 para bilirrubina, UGT-UGT-1-1-4 para aminas terciárias, UGT-UGT-1-1-6 para fenóis. Estudos recentes da cinética do metabolismo do acetaminofeno em humanos e ratos mostram que múltiplas UGT isoformas estão envolvidas no processo, principalmente a UGT-1-6. Há resultados de pesquisa sugestivos de que os felídeos domésticos têm total deficiência ou pequenas quantidades de espécies funcionais homólogas de UGT-1-6 (COURT e GREENBLATT, 1997).

O conhecimento das rotas preferenciais de biotransformação de um dado medicamento pode determinar o sucesso de um tratamento ou a intoxicação de um determinado animal, uma vez que para cada reação de biotransformação existem diferenças entre as várias espécies animais (quadro 1).

De uma forma geral, gatos têm deficiência em conjugar medicamentos com glicuronídeos, suínos são deficientes na conjugação com sulfato e cães têm deficiência na via do acetato (SPINOSA, 1996).

Figura 4. Síntese Hepática de Glicuronídeo (Adaptação SOUZA, 2003)

Quadro 1. Exemplos de Fármacos e Tipos de Reações Metabólicas (ARAÚJO, 2000)

Tipo de Reação Metabólica (Fases 1 e 2)

Fármacos Oxidativas

N-desalquilação Diazepam, codeína, morfina, eritromicina, teofilina

O-desalquilação Codeína

Hidroxilação alifática Ibuprofeno, pentobarbital, ciclosporina, midazolam Hidroxilação aromática Fenitoína, fenobarbital, propanolol, fenilbutazona

N-oxidação Clorfeniramina, quinidina, acetominofeno

S-oxidação Cimetidina, clorpromazina

Sulfoxidação Fenotiazinas

Desaminação Diazepam, anfetamina

Hidrólise Procaína, ácido acetilsalicílico, lidocaína, atropina Redução Nitro-redução Cloranfenicol Ceto-redução Acetofenona Conjugação (2) UTP + glicose 1 P UTP + ADP UDP – glicose + 2 P

(3) UDP - glicose UDP – ácido

glicurônico UDP - glicuroniltransferase NADH NAD OH COOH NH2 HN SH (1) ATP + UDP Glicuroníd

Glicuronidação Acetominofen, morfina, diazepam, ácido salicílico, fenol

Sulfatação Acetominofen, morfina, esteróides, cloranfenicol,

fenol

Acetilação Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam

Formação de Ác.

Mercaptúrico

Hidrocarbonetos aromáticos

2.1.6 Excreção (Eliminação)

Um medicamento, basicamente pode ser excretado após

biotransformação ou mesmo na forma inalterada. Os 3 principais órgãos responsáveis pela eliminação de medicamentos são: os rins, onde os medicamentos hidrossolúveis são excretados (principal processo de eliminação de agentes tóxicos e medicamentos); o fígado, onde após biotransformação os medicamentos são excretados pela bile; e os pulmões, responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis. Na saliva ou no suor também podem ser eliminadas pequenas quantidades de medicamentos. Além dessas vias de eliminação, alguns medicamentos podem ser excretados pelo leite.

3. PECULIARIDADES DA ESPÉCIE FELINA 3.1 CONSIDERAÇÕES COMPORTAMENTAIS

É necessário conhecer as características comportamentais e físicas dos gatos para se obter sucesso na terapêutica. Os felídeos domésticos quando se encontram longe do seu habitat domiciliar podem ficar estressados com muita facilidade e, como são seres muito ágeis, a administração de medicamentos pode tornar-se bastante complicada. É aconselhável então medicar gatos em locais tranqüilos e sem aglomerações, minimizando assim os riscos para um animal agitado, além de acidentes com o veterinário e proprietário (SOUZA, 2002). Gatos não toleram bem bandagens nem ambientes com cheiros e barulhos de cães, sendo essas situações, altamente estressantes para a espécie. Devem-se então ter áreas separadas para gatos onde eles se sintam seguros, confortáveis, aquecidos e felizes. Freqüentemente, a presença de brinquedos e cobertores pessoais contribui para isso (TAYLOR e ROBERTSON, 2003). Gatos são mais seletivos e sensíveis aos odores e paladares não familiares que os cães e alguns não aceitam a medicação misturada aos alimentos ou em líquidos. Salienta-se também, que muitos proprietários não estão habituados ou não apresentam habilidade para administrar fármacos a seus gatos, sendo comum administração incorreta de fármacos,

resultando em concentrações plasmáticas inferiores às desejadas. Portanto, os veterinários devem simplificar os tratamentos, evitando medicações desnecessárias e selecionando a via de administração e freqüência em função da prática e disponibilidade do proprietário e da tolerância do paciente (SOUZA, 2002).

3.2 ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS

A administração de medicamentos, por via oral, nas formas de soluções, suspensões, pós, cápsulas, comprimidos e drágeas podem ser escolhidos para gatos de fácil manipulação (SOUZA, 2002). Contudo, esta é uma via problemática, já que os felídeos não aceitam prontamente cápsulas e comprimidos e rejeitam a medicação misturada à ração, devido à capacidade acentuada desses animais em diferenciar sabores (PLUMB, 1991). A cavidade oral de gatos domésticos é pequena. A escolha do tamanho do comprimido, drágea ou cápsula deve ser de acordo com a facilidade de deglutição do paciente, sendo que, quanto menor o eixo longitudinal do fármaco, melhor. As cápsulas quando umedecidas pela saliva aderem à mucosa da orofaringe, sendo recomendado lubrificá-las com manteiga ou margarina, podendo-se também empregar esse método com intuito de mascarar sabores indesejáveis de comprimidos divididos (SOUZA, 2002). Outra consideração importante é que a administração de 6 ml de água após fornecimento de cápsulas ou comprimidos, auxilia no trânsito esofágico, prevenindo a formação de esofagite focal e estenose de esôfago associados ao uso de doxiciclina e antiinflamatórios não esteroidais (WESTFALL et al., 2001). Há relato de úlceras na mucosa esofágica causadas por doxiciclina, oxitetraciclina, alprenolol, propanolol, succinato de ferro, sulfato de ferro (GRAHAM et al., 2000). As preparações líquidas são bem aceitas pelos felídeos quando apresentam uma palatabilidade apropriada ou, pelo menos, que o animal não demonstre nenhuma objeção. Os gatos geralmente não gostam de sabores adocicados e quando não apreciam o sabor do medicamento, salivam profusamente. A concentração das soluções líquidas deve ser de tal forma que permita uma administração que não ultrapasse 2 ml por vez (SOUZA, 2002). Deve-se ter cuidado com a administração dessas soluções devido ao risco de pneumonia por aspiração, caso haja refluxo para os pulmões (PLUMB, 1991). As emulsões (óleos minerais) não devem ser empregadas pelo grande potencial de acarretar

pneumonia lipídica, que é uma forma particular de pneumonia por aspiração, que pode levar a consolidação pulmonar (SOUZA, 2003). A administração de fármacos pela via parenteral é alternativa para uma parcela de pacientes que não aceitam a medicação por via oral, sendo uma importante via também para animais inconscientes, vomitando, com enfermidades na cavidade oral ou nos irascíveis (SOUZA, 2002), sendo esta via muito utilizada em gatos, especialmente em razão da facilidade de administração. Das vias parenterais, a intravenosa é por vezes laboriosa, sendo preconizada em caso de infecções graves e para fluidoterapia (PLUMB, 1991).

A aplicação de soluções aquosas, não irritantes, com pH próximo ao do local de administração pode ser feita pela via subcutânea, que é fácil, segura e pouco dolorosa. Para tanto, é aconselhável usar agulhas de boa qualidade. A administração de fármacos pela via intramuscular, principalmente substâncias oleosas, deve ser feita em infusão lenta (SOUZA, 2002). Deve-se frisar que o músculo de eleição para aplicações de medicamentos em gatos é o Longissimus lumbar (figura 5), evitando-se dessa forma uma possível lesão no nervo ciático (PLUMB, 1991). Outro local para administrações intramuscular é na musculatura do grupo dos músculos quadríceps na porção anterior ao fêmur (figura 5), pois é de fácil aplicação e contenção, evitando-se também injúrias ao nervo ciático. A aplicação de injeção no músculo bíceps femoral é contra-indicada, pois a solução fica acumulada freqüentemente na fáscia do músculo e pode ocorrer lesão permanente ao nervo ciático (SOUZA, 2003).

Deve-se ter muita cautela quando se optar pela medicação tópica. Gatos possuem o hábito de se lamberem, podendo acarretar ingestão de fármacos e possível intoxicação (PLUMB, 1991). O uso oftálmico de cloranfenicol, apesar de indicado, pode levar a absorção de quantidades significativas do medicamento a partir de aplicações oculares tópicas (EVANS, 1994).

Clorexidine combinado com cetramida em uso otológico pode provocar toxicidade coclear e vestibular (PICKRELL, OEHME e CASH, 1993). Gentamicina e amicacina em altas doses podem levar a ototoxicidade. Este risco é aumentado provavelmente pela administração tópica, principalmente quando há perfuração do tímpano (BOOTHE, 1990 c).

Grandes avanços têm sido alcançados com o uso de administrações tópicas pour on e spot on de parasiticidas, com distribuição transdérmica, em espécies veterinárias. Portanto, o desenvolvimento de adesivos transdérmicos para Medicina Veterinária parece ser um cenário promissor para o futuro. A aceitação pelo proprietário do uso de adesivos transdérmicos é conseguida facilmente devido à diminuição da freqüência de doses e devido ao benefício de tratar espécies resistentes em aceitar medicação como é o caso dos felídeos (RIVIERE e PAPICH, 2001). O uso transdérmico de fentanil em adesivo é indicado para cães e gatos, quando esses animais não podem receber infusões contínuas, mas precisam ser tratados da dor pós-operatória. Outra indicação é para animais que sofrem de dor crônica (HOFMEISTER e EGGER, 2004). O gel transdérmico de metimazol parece ser seguro e uma efetiva opção para o tratamento de gatos com hipertireoidismo (LÉCUYER et al., 2006).

Quimioterapia intratumoral é a administração de drogas antineoplásicas diretamente dentro do tumor e tecidos adjacentes. A técnica resulta em uma alta concentração da droga no tumor, propiciando ganho terapêutico como aumento da ação antineoplásica e diminuição de intoxicação sistêmica. Pode-se otimizar a farmacocinética dessa via através do uso de formulações de liberação lenta que prolongam a exposição local do tecido a altas concentrações do fármaco. A quimioterapia intratumoral com carboplatina é segura e efetiva para gatos com carcinoma de células escamosas de plano nasal (THEON, VANVACHETEN e MADEWELL, 1996).

3.3 SITUAÇÕES QUE PODEM PREDISPOR REAÇÕES ADVERSAS

3.3.1 Investimentos em Pesquisa

Apesar de o gato ser um animal de estimação popular isso não tem sido considerado como suficientemente importante para justificar gastos e esforços para determinar segurança, eficácia e doses apropriadas para a espécie. Normalmente, faz-se só uma extrapolação das doses recomendadas para

outras espécies, principalmente cães, resultando em reações adversas e intoxicações. Poucos fármacos são aprovados para uso em gatos atualmente. A extrapolação de doses de cães para gatos pode se tornar uma condição complicada, pois há diferenças, embora pequenas, na distribuição que devem ser consideradas, como potencial de ligação plasmática a proteínas (principalmente albumina), volume sanguíneo, que nos gatos é de aproximadamente 70 ml/kg e nos cães de 90 ml/kg, tamanho dos animais e hidratação, pois gatos ingerem volume de água menor do que cães (MACY, 1994; BOOTHE, 1990 a).

3.3.2 Estado de Saúde, Idade e Nutrição

Em gatos, ocorrem mudanças na disposição dos fármacos de acordo com a idade, e também por comprometimento renal ou hepático que podem resultar na acumulação do fármaco em alto pico de concentração, ou alterando seu metabolismo. Estudos da farmacocinética nessa população poderão mostrar informações substanciais para reduzir a incidência de reações adversas, uma vez que as pesquisas geralmente são feitas em animais jovens e sadios (WIEBE e HAMILTON, 2002).

Em recém nascidos a absorção dos fármacos é menor, provavelmente devido à diferença na motilidade e pH gástricos. Contudo, o volume de distribuição e a meia-vida do fármaco aparentemente são maiores em animais pediátricos se comparados com animais adultos, uma vez que o volume total de água e a porcentagem entre água extracelular e intracelular são maiores em animais jovens. A distribuição do fármaco também pode ser aumentada devido à redução de ligação a proteína plasmática atribuída a uma menor concentração de albumina ou à competição devido a uma concentração aumentada de substratos endógenos como bilirrubina.

As vias metabólicas do fígado, principalmente glicuronidação, ainda não estão maduras e podem ser ineficientes nos dois primeiros meses. Similarmente a eliminação renal do fármaco (funções glomerular e tubular) encontra-se reduzida no felídeo pediátrico (BOOTHE, 1990 a). Deve-se ter um cuidado maior também com gatos geriátricos, uma vez que, com o passar da idade, ocorre uma diminuição do número total de células (25 a 30%), bem como diminuição do tamanho e da função celular. Com o aumento da idade

ocorre também diminuição da função gastrointestinal que resulta na redução da absorção de vários fármacos, porém esse fato pode ser compensado por outros fatores. Nos felídeos geriátricos magros deve-se ter cuidado com overdoses devido à diminuição da massa de gordura. Deve-se considerar também a diminuição do volume total de água corporal que pode levar a um aumento da concentração plasmática do fármaco. A diminuição da ligação com proteínas plasmáticas, principalmente a albumina, pode aumentar a velocidade de distribuição do fármaco e sua meia-vida plasmática. O metabolismo é geralmente mais lento em geriatras, devido à redução do fluxo sanguíneo no fígado e diminuição da massa e da função dos hepatócitos. A depuração renal dos fármacos e metabólitos, também está freqüentemente reduzida devido às alterações de fluxo sangüíneo renal, filtração glomerular, atividade secretória tubular ou de reabsorção passiva. Além disso, o gato geriátrico não assimila tão bem os nutrientes da dieta. Outra consideração é que felídeos idosos recebem freqüentemente múltiplos fármacos e isso aumenta o potencial de reações adversas atribuídas à interação medicamentosa (BOOTHE, 1990 a).

Desequilíbrios hidroeletrolítico e ácido-básico em animais com doenças renais e hepáticas ajudam a alterar a disposição dos fármacos nesses pacientes. A lipidose hepática afeta profundamente o metabolismo dos fármacos pelo fígado. Em gatos a cinética cardioativa do propanolol apresenta alterações em cardiopatas. Doenças do sistema gastrintestinal podem alterar a absorção do fármaco e provocar desordens endócrinas e metabólicas que culminam em diferença na disposição do mesmo. Pela ampla expansão dos efeitos no metabolismo total há mudanças na disposição e resposta antecipada do fármaco como no caso do hipertireoidismo (BOOTHE, 1990 a).

Com relação à nutrição, uma importante fonte de sulfatos e outras substâncias usadas na fase 2 do metabolismo hepático dos fármacos em gatos é a dieta protéica. Taurina também é importante nesse metabolismo. Gatos anoréxicos são mais predispostos a reações adversas pela diminuição da depuração dos fármacos e inadequada conjugação de compostos (BOOTHE, 1990 a).

3.4 METABOLISMO HEPÁTICO EM GATOS

A reação mais importante de biotransformação de medicamentos nos mamíferos é a conjugação destes fármacos com o ácido glicurônico, catalisada por uma família de enzimas microssomais, a uridina-difosfato-glicuronil transferase. Além do fígado, estas enzimas também são encontradas nos rins, no intestino, no cérebro e na pele. A natureza dos grupos funcionais determina o destino metabólico do composto. Fármacos que contém grupos OH, -COOH, - NH2, - HN e - SH são particularmente susceptíveis à glicuronidação. O gato apresenta uma deficiência relativa na conjugação com o ácido glicurônico em razão das concentrações extremamente baixas de algumas enzimas glicuronil transferases. Dessa maneira, muitos fármacos que são metabolizados por esta via apresentam uma meia vida prolongada em gatos. Doses muito elevadas podem levar a concentrações tóxicas, causando respostas farmacológicas exacerbadas ou intoxicações (BOOTHE, 1990 a). Apesar dessa deficiência na conjugação, nem todos os fármacos conjugados com o ácido glicurônico são tóxicos para felídeos domésticos. Isso se deve ao fato de que o gato é deficiente em apenas algumas famílias de glicuronil transferases. Conjugados de substâncias endógenas, como bilirrubina, tiroxina e hormônios esteróides são formados normalmente, enquanto a síntese de glicuronídeos a partir de diversos fármacos ocorre em proporções muito menores em felídeos do que em outras espécies. Os compostos contendo fenóis (hexaclorofeno), ácidos aromáticos (ácido salicílico) ou aminas aromáticas (acetominofeno) são os principais exemplos de fármacos que têm eliminação prolongada em gatos. Como a deficiência depende da afinidade da enzima pela molécula do fármaco, há a possibilidade de que a conjugação glicuronídica entre compostos fenólicos seja também variável. Além disso, os fármacos podem ser metabolizados por uma via alternativa, como a sulfatação. Nessa espécie a conjugação com o sulfato parece ser bem desenvolvida (BOOTHE, 1990 a). Segundo alguns autores, a maior parte dos conjugados formados pelos gatos são sulfatos (MACY, WILCKE, 1994). Esta sulfatação é catalisada pelas enzimas sulfotransferases, presentes principalmente no citosol do hepatócito. Os conjugados de sulfato são altamente polares e rapidamente excretados na urina. Esta via, entretanto, sofre saturação facilmente, o que contribui para a retenção de fármacos no organismo (BOOTHE, 1990 a). Os efeitos da deficiência de glicuronidação no gato dependem da natureza do

fármaco e da presença ou não de vias alternativas de biotransformação. Se a conjugação com o ácido glicurônico é a principal reação para a inativação do fármaco e as vias alternativas não estão disponíveis ou não são eficientes, o fármaco acumula-se no organismo (WILKIE, 1994).

3.4.2 Oxidação da Hemoglobina (Formação de Metahemoglobinemia e Corpúsculos de Heinz)

Gatos possuem 2 tipos de hemoglobina no sangue, chamadas HbA e HbB. As hemoglobinas felinas contém pelo menos 8 grupos sulfidril oxidáveis, enquanto a espécie canina apresenta 4 grupos e a espécie humana , somente 2 grupos (HARVEY, 1976; SOUZA e AMORIM, 2008). Os grupos sulfidril são reativos e, portanto, susceptíveis à interação com fármacos ou metabólitos. Na presença de um agente oxidante, a hemoglobina felina teria mais grupos sulfidril para serem mantidos em um estado reduzido. Isto poderia ser responsável pela maior susceptibilidade dos gatos à injúria oxidativa aos eritrócitos. Alguns fármacos específicos levam a reações adversas na hemoglobina do eritrócito felino, causando oxidação e levando a um quadro de metahemoglobinemia. Esses fármacos incluem anti-sépticos urinários que contêm azul de metileno, acetaminofeno, benzocaína e propiltiouracil. Alguns mecanismos estão sendo postulados para explicar esse maior potencial dos

gatos em formar metahemoglobinemia (BOOTHE, 1990 a). O Glutation (GSH) é um tripeptídeo sintetizado nos eritrócitos, que protege a

hemoglobina e outros componentes do eritrócito, da injúria oxidativa. O glutation é oxidado por peróxidos endógenos e outros fármacos, formando ligações entre os grupos sulfidfril de 2 moléculas de GSH, ou entre uma molécula de GSH e um grupo sulfidril de proteínas do eritrócito. A regeneração do GSH, feita pela enzima glutation redutase, é importante para assegurar a sua presença no estado reduzido. Os agentes oxidantes ligam-se preferencialmente ao glutation, portanto só causam dano ao organismo quando grandes quantidades presentes levam à depleção do glutation. O ferro na hemoglobina está presente normalmente no estado reduzido ou ferroso.

Formam-se a metahemoglobina quando compostos endógenos e fármacos oxidam o ferro ao estado férrico. A metahemoglobina é incapaz de transportar oxigênio. Em animais normais, há aproximadamente 1 a 2% de metahemoglobina no sangue e o sistema enzimático metahemoglobina redutase, presente no eritrócito, faz a redução da metahemoglobina a hemoglobina. A metahemoglobinemia desenvolve-se quando os níveis de metahemoglobina excedem as quantidades endógenas normais. As vias metabólicas para redução da metahemoglobina a hemoglobina devem estar presentes e funcionais para prevenir a sua cumulação. A ausência dos componentes enzimáticos necessários, ou um estresse oxidativo intenso podem resultar nas manifestações clínicas de metahemoglobinemia. Nos gatos, a hemoglobina B é menos estável que a hemoglobina A, sugerindo que a variabilidade individual no desenvolvimento de metahemoglobinemia possa estar relacionada às diferenças nas proporções dessas hemoglobinas. (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000). Muitos fármacos que causam metahemoglobinemia também podem provocar desnaturação oxidativa da hemoglobina, resultando em corpúsculos de Heinz (figuras 6 e 7). A hemoglobina felina é susceptível a esse tipo de injúria, e gatos normais têm alta prevalência de corpúsculos de Heinz nos eritrócitos. Enquanto a formação de metahemoglobina é um processo reversível, a formação de corpúsculos de Heinz é irreversível e pode levar à hemólise (SOUZA, 2003). Segundo Boothe (1990 a), existem cerca de 20 grupos sulfidrila na hemoglobina dos gatos. A oxidação da hemoglobina leva a desnaturação e precipitação na superfície dos eritrócitos, onde aparecem corpúsculos de Heinz. Esses corpúsculos aumentam a fragilidade dos eritrócitos, levando a anemia hemolítica. Como a metahemoglobina é insuficiente no transporte de oxigênio, a metahemoglobinemia e a anemia hemolítica causam dificuldade respiratória, depressão, fraqueza, palidez de mucosas, cianose, dispnéia, edema facial, hipotermia, icterícia e pigmentúria (ALLEN, 2003). Há citação também de vômito, náuseas, dor abdominal e aumento da transaminase glutâmica pirúvica (TGP) sérica como sinais de metahemoglobinemia (OMER e McKNIGHT, 1980).

Figura 6. Susceptibilidade à formação de metahemoglobina e corpúsculos de Heinz pela auto-oxidação da hemoglobina (Adaptação ZUANAZE, 2008)

Hepatócito Droga

Proteína Plasmática

Fase 2

Conjugação Ácido Glicurônico (UDPG)

Glutation reduzido Grupos acetil e sulfatos

Metahemoglobina Fase 1 Glicina Taurina Metabólito Fase 2 Ativo Inativo Hidrossolúvel Oxidação Redução Hidrólise Desalquilação Metabólito Fase 1 Inativo Similar Ativo Citocromo P-450 Fase 1

Figura 7. Susceptibilidade do eritrócito felino à oxidação (Adaptação SOUZA, 2008)

3.5 FÁRMACOS NÃO RECOMENDADOS OU CAPAZES DE CAUSAR REAÇÕES ADVERSAS EM GATOS

Há vários fármacos que não devem ser usados em gatos, pois não puderam ser determinados regimes de dosagem seguros para a espécie. Outros são terapeuticamente úteis, mas podem causar reações adversas importantes e perfis de toxicidade/atividade diferentes dos que ocorrem em cães (BOOTHE, 1990; MACY, 1994; CHANDLER, 2006; SOUZA e AMORIM, 2008).

3.5.1 Antiinflamatórios Não Esteroidais 3.5.1.1 Acetaminofeno Azul de Metileno Paracetamol Benzocaína Fenazopiridina Auto-Oxidação Hemoglobina Fe 2+ _{+ O} 2 Metahemoglobina Fe 3+ + H2O2 + O2 Eritrócito Felino Glutation Peroxidase H2O2 H2O Glutation Reduzido Metahemoglobinemia Corpúsculos de Heinz Anemia Hemolítica Hemoglobina B Metahemoglobina Redutase Metahemoglobina NAD NADH Glutation

Reduzido Glutation Oxidado

NADP NADPH

Paracetamol ou acetaminofeno é um fármaco com propriedades analgésicas, mas sem propriedades antiinflamatórias clinicamente significativas (CHANDLER, 2006). Atua por inibição da síntese das prostaglandinas, mediadores celulares responsáveis pelo aparecimento da dor. Esta substância tem também efeitos antipiréticos. É utilizado nas seguintes formas de apresentação: cápsulas, comprimidos, gotas, xaropes e injetáveis. Atualmente é um dos

analgésicos mais utilizados na medicina humana por ser bastante seguro e não interagir com a maioria dos medicamentos. Entretanto, não há dose segura de acetaminofeno para gatos. A dose tóxica reportada de 50 a 100 mg/kg produziu sinais de intoxicação e morte (ALLEN, 2003), portanto, é contra-indicado para gatos (BOOTHE, 1990 d). Contudo, por seu baixo preço e a sua grande facilidade de aquisição pelos proprietários têm provocado o aparecimento de alguns casos de intoxicação em gatos (SOUZA, 2003). O paracetamol é metabolizado

principalmente no fígado, local onde grande quantidade desta substância converte-se em compostos inativos, por formação de sulfatos e glicuronídeo, sendo posteriormente excretado pelos rins (figura 9). Somente uma pequena parte é metabolizada pelo sistema enzimático do

citocromo P450 no fígado. Os efeitos hepatotóxicos do paracetamol são atribuídos a um metabólito alquilado menor (a imina N-acetil-p-benzoquinona) e não ao próprio paracetamol ou alguns dos seus metabólitos principais (CHANDLER, 2006). Este metabólito tóxico reage com grupos sulfidrilos. Em doses normais, é neutralizado rapidamente, combinando-se irreversivelmente com o grupo sulfidrilo do glutation para produzir um composto não tóxico que é excretado pelos rins. Em situações de toxicidade por paracetamol, as vias metabólicas do sulfato e do glicuronídeo ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol é desviada para o sistema do citocromo P450, onde se produz NAPQI (CHANDLER, 2006; BOOTHE, 1990). Consequentemente a quantidade de glutation é esgotada pela NAPQI (figura 8), que pode reagir livremente com as membranas celulares, causando muitos danos e morte de muitos hepatócitos, resultando em seguida a necrose hepática aguda (CHANDLER, 2006; BOOTHE, 1990).

Figura 8. Estrutura química da substância tóxica NAPQI, produzida durante a via metabólica do citocromo P450 (WIKIPÉDIA)

Gatos formam lentamente ou não totalmente glicuronatos com vários compostos por deficiência de glicuronil transferases. Mais especificamente, têm uma relativa ausência de uma determinada glicuronil transferase com alta afinidade e especificidade pelo acetaminofeno. Essa deficiência relativa de glicuronização resulta na conjugação do fármaco pela via alternativa dos

sulfatos, entretanto essa via tem uma capacidade finita que é mais baixa em gatos do que em outras espécies (BOOTHE, 1990). Quando a via de sulfatação é exaurida, o acetaminofeno persiste no sangue e é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 em N-acetil-para-benzoquinona (NAPQI) (CHANDLER, 2006). Os efeitos tóxicos do NAPQI são limitados pela conjugação com glutation que é essencial para proteção celular após lesão oxidativa (CHANDLER, 2006). A síntese de glutation é inibida por altas doses de acetaminofeno e a presença de NAPQI rapidamente acaba com o estoque de glutation (SOUZA, 2003). Os eritrócitos são as células mais susceptíveis aos efeitos do NAPQI em gatos e há duas estruturas dos eritrócitos que são mais sensíveis à injúria oxidativa: o ferro, do heme e os grupos sulfidrilos, da globina (ALLEN, 2003). Por eletrofilia NAPQI causa oxidação do Fe2+ para Fe3+ que converte a hemoglobina em metahemoglobina. Considerando que os gatos têm uma relativa falta de metahemoglobina redutase nos eritrócitos, a metahemoglobinemia é a mais precoce e proeminente característica de intoxicação por acetaminofeno. O paracetamol é extremamente tóxico para os

gatos e não deve ser administrado em nenhuma situação (ALLEN, 2003). Ao contrário do que acontece nos seres humanos, os gatos não morrem pela hepatotoxicidade do paracetamol, mas sim porque em vez da formação de

metahemoglobina, aparecem os corpúsculos de Heinz nos glóbulos vermelhos,

impedindo o aporte de oxigénio às células, acabando por aparecer a hipóxia. O tratamento pode ser possível para doses pequenas, mas deve ser extremamente rápido. A administração do analgésico acetaminofeno em gatos pode causar intoxicação aguda e morte. Na intoxicação por este fármaco ocorre hemólise intravascular e metahemoglobinemia, reduzindo a capacidade do eritrócito de transportar oxigênio. Os sinais clínicos clássicos são cianose, edema de face e membros e hiperventilação decorrente de hipoxemia e acidose láctica (figuras 9 e 10). Outros sinais inespecíficos incluem anorexia, letargia, vômitos, ptialismo e estupor. Segundo alguns autores, inicialmente (até duas horas) os gatos apresentam membranas mucosas pálidas, e só depois se observa cianose. Um comprimido de 500 mg pode induzir a metahemoglobinemia rapidamente. As alterações laboratoriais incluem hiperbilirrubinemia, anemia regenerativa, presença de corpúsculos de Heinz nos eritrócitos, hemoglobinúria, bilirrubinúria e proteinúria.

Figura 9. Dispnéia acentuada com Figura 10. Coloração azulada da língua

animal respirando de boca aberta (indicativo de grave cianose)

(Figuras 9 e 10. Intoxicação por Paracetamol (Tylenol ®), Fonte: SOUZA, 2003) Na maioria das espécies animais, a metabolização do acetaminofeno envolve reações de glicuronidação e sulfatação, e uma pequena quantidade é biotransformada pelas enzimas da fase 1 (citocromo P450) a metabólitos tóxicos. Estes são removidos pela conjugação com o glutation antes que possam causar lesões no organismo. No gato, devido à deficiência na glicuronidação e à rápida saturação da via de sulfatação, o acetaminofeno é desviado para as enzimas da fase 1, o que resulta na formação de maior quantidade de metabólitos tóxicos para serem inativados através da conjugação com o glutation. O glutation sofre depleção rapidamente e os metabólitos tóxicos acumulam-se, causando injúria oxidativa à hemoglobina e lesão hepatocelular (OMER e MCKNIGHT, 1980; BOOTHE, 1990; VILLAR e

BUCK, 1998; ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000 e ALLEN, 2003). O tratamento inicial, se ainda em tempo hábil, é a lavagem gástrica. Adicionalmente administra-se o antídoto, N-acetilcisteína (NAC), por via intravenosa ou oralmente. A absorção do paracetamol pelo trato gastrointestinal está completa ao fim de duas horas em circunstâncias normais. Por este motivo a lavagem gástrica só tem vantagem se for utilizada durante este período. De notar que a velocidade de absorção do paracetamol é ligeiramente diminuída se o fármaco foi ingerido simultaneamente com comida. O veterinário deve decidir se é suficiente a administração de carvão ativado ou se deve proceder também à lavagem gástrica se o acetaminofeno foi ingerido há menos de 60 minutos. O xarope de ipeca, não deve ser utilizado neste caso, porque ao provocar o vômito também expulsa o carvão ativado e a N-acetilcisteína. O carvão ativado, ao adsorver o paracetamol, reduz a quantidade absorvida pelo trato gastrointestinal. A administração de carvão ativado tem também a vantagem sobre a lavagem gástrica de não permitir a

aspiração pulmonar. Inicialmente havia alguma relutância em utilizar o carvão

ativado, porque este podia também absorver a N-acetilcisteína. Alguns estudos mostraram que o máximo de N-acetilcisteína oral que era absorvida na administração concomitante, não ultrapassava os 39%. Outros estudos indicam que a administração do carvão ativado é também benéfica na recuperação clínica do paciente. Portanto, tudo leva a crer que há grande vantagem na utilização deste nas primeiras duas horas após a ingestão do paracetamol. Existem opiniões diversas quanto à dose oral de N-acetilcisteína a utilizar após a administração do carvão ativado. A N-acetilcisteína funciona como antídoto, reduzindo a toxicidade do paracetamol, ao fornecer grupos sulfidrilos (principalmente na forma de glutation, do qual é um precursor) para serem oxidados no lugar da hemoglobina e das proteínas estruturais dos hepatócitos. No organismo, a N-acetilcisteína é rapidamente hidrolisada a cisteína, que é necessária para a síntese de glutation. Dessa forma, a N-acetilcisteína repõe os estoques de glutation e compete pelo intermediário tóxico, pois este se liga preferencialmente ao glutation, quando disponível, ao invés de ligar-se às macromoléculas celulares. Além disso, a N-acetilcisteína constitui uma fonte exógena de sulfato para a conjugação com o acetaminofeno. Em pesquisas realizadas com ratos intoxicados pelo fármaco, a N-acetilcisteína aumentou as

concentrações séricas do sulfato, favorecendo a conjugação por esta via (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000). Recomenda-se o tratamento com N-acetilcisteína na dose de 280 mg/kg, por via oral, seguida de 140mg/kg após 4, 12 e 20 horas (MACY, 1994). Outra preconização é uma dose de 140 mg/kg, por via oral ou endovenosa, seguida por 70 mg/kg, a cada 6 horas, durante 36 horas (OMER e McNIGHT, 1980). A N-acetilcisteína é relativamente atóxica e o tratamento deve ser iniciado imediatamente quando se suspeita de intoxicação, em conjunto com medidas de suporte, como fluidoterapia e/ou transfusão sanguínea e a administração de oxigênio (MACY, 1994) O ácido ascórbico é administrado na dose de 30mg/kg, por via oral ou parenteral, nos mesmos intervalos que a N-acetilcisteína (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000). A eficácia da NAC é bastante significativa se administrada até 8 horas após a intoxicação por paracetamol, mas a partir deste período o seu efeito já é mínimo porque o fígado já começou a sofrer lesões de

hepatotoxicidade, aumentando drasticamente a possibilidade de necrose e

morte do paciente. Como descrito, quanto mais cedo se administrar a NAC, maiores sãos os benefícios, mas notam-se os seus efeitos benéficos até às 48 horas após a intoxicação. O ácido ascórbico pode ser usado como complemento da terapia, por converter a metahemoglobina em hemoglobina reduzida e inibir a ligação covalente dos metabólitos reativos, reduzindo-os novamente a acetaminofeno livre. A redução na quantidade de metabólito tóxico permite que quantidades suficientes de glutation sejam regeneradas para facilitar a conjugação de acetaminofeno (ARAÚJO, POMPERMAYER e PINTO, 2000). A cimetidina, um inibidor das enzimas microssomais, pode diminuir a produção de intermediários tóxicos (BOOTHE, 1990 b). A cimetidina pode ser administrada em uma dose inicial de 10mg/kg, seguida de 5mg/kg, a cada seis horas nas primeiras 24 horas. A cimetidina é um inibidor das enzimas microssomais dos hepatócitos, sendo usada para inibir o metabolismo oxidativo do acetaminofeno no fígado, permitindo a formação de metabólitos não tóxicos que são excretados mais rapidamente. A terapia medicamentosa pode não ser rápida o suficiente em casos graves de intoxicação pelo acetaminofeno havendo necessidade de transfusões sanguíneas para melhorar o transporte de oxigênio, enquanto se aguarda a reversão da metahemoglobina em hemoglobina (SOUZA, 2003).