Fatores de crescimento insulina-símile e suas proteínas ligadoras
em mães sadias e seus recém-nascidos
Insulin-like growth factor-I and its binding proteins in healthy mothers and their newborns
Rosanna Velleca Lima1, Daniel Giannella Neto2 , Conceição Aparecida de Mattos Segre3 , Saul Goldenberg4
ABSTRACT
Objective: To determine serum levels of insulin-like growth factor-I, free insulin-like growth factor-I and its binding proteins in maternal serum and in cord blood of two groups of newborns with different birth weights. Methods: A group of 60 healthy pregnant women and their respective neonates with birth weight ≥ 2500g (group 1) and another comprising 23 healthy pregnant women and their respective neonates with birth weight ≤ 2500g (group 2) were studied. Maternal and neonatal blood samples were analyzed for levels of insulin-like growth I, free insulin-like growth factor-I, binding protein-1 and binding protein-3 by radioimmunoassay. Statistical analysis: Student’s t test and multiple regression analysis. Values of p < 0.05 were considered statistically significant. Results: The t test showed that maternal insulin-like growth factor-I, neonatal insulin-like growth factor-I, and neonatal binding protein-3 values were significantly higher in Group 1 than in Group 2. In both groups maternal values were higher than those of their neonates (p < 0.05). Multiple regression analysis showed a positive correlation between neonatal anthropometric variables and neonatal insulin-like growth factor-I. Maternal binding protein-1 showed a negative correlation with neonatal insulin-like growth factor-I and binding protein-3. There was a positive correlation between maternal insulin-like growth factor-I and neonatal ratio free insulin-like growth factor-I/total insulin-like growth factor-I. Conclusion: The findings of this study suggest that insulin-like growth factor-I and its binding proteins 1 and 3 play a role in the regulation of late fetal growth in normal Brazilian pregnant women. Keywords: Somatomedins; Carrier proteins; Pregnant women; Infant, newborn; Birth weight
ARTIGO ORIGINAL
RESUMO
Objetivo: Determinar os níveis séricos do fator insulina-símile-I, fator insulina-símile-I livre e suas proteínas ligadoras 1 e 3 em soro materno e no cordão umbilical de 2 grupos de recém-nascidos com diferentes pesos de nascimento. Métodos: Foram estudados dois grupos de gestantes sadias: um grupo de 60 mães e seus respectivos recém-nascidos pesando 2.500 g ou mais ao nascimento (grupo 1) e outro (grupo 2), compreendendo 23 mães e seus respectivos recém-nascidos pesando menos de 2.500 g ao nascimento. Foram colhidas amostras de sangue materno e dos recém-nascidos para análise dos níveis séricos de fator insulina-símile-I, fator insulina símile-I livre e suas proteínas ligadoras 1 e 3 por radioimunoensaio. Análise estatística: Foi utilizado o test t de Student’s e a análise de regressão múltipla. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados: O teste t mostrou que os valores do fator insulina-símile-I materno, do fator insulina-símile-I neonatal, e da proteína ligadora 3 se achavam significativamente aumentados no grupo 1 em relação ao grupo 2. Em ambos os grupos os valores maternos foram mais elevados que os de seus recém-nascidos (p < 0,05). A análise de regressão múltipla mostrou uma correlação positiva entre os dados antropométricos dos recém-nascidos e o fator insulina-símile-I neonatal. A proteína ligadora-1 materna mostrou correlação negativa com o fator insulina-símile-I e a proteína ligadora-3 do recém-nascido. Houve uma correlação positiva entre o fator insulina-símile-I materno e a relação fator insulina-símile-insulina-símile-I/fator insulina-símile-insulina-símile-I livre do recém-nascido. Conclusão: Os achados deste estudo sugerem que o fator insulina-símile-I e suas proteínas ligadoras desempenham um papel na regulação do crescimento fetal tardio em gestantes de uma população brasileira.
1 1Doutora em Perinatologia, Instituto de Ensino e Pesquisa Albert Einstein. 2Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP.
3Professora Adjunta, Livre-docente em Pediatria Neonatal pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP. 4Professor Adjunto, Livre-docente em Cirurgia Experimental pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP.
Endereço para correspondência: Rosanna Velleca Lima - Hospital Israelita Albert Einstein - Av. Albert Einstein, 627/701 - Morumbi - CEP 05651-901 - São Paulo (SP), Brasil - e-mail: rvelleca@yahoo.com Recebido em 16 de março de 2004 - Aceito em 22 de julho de 2004
Descritores: Somatomedinas; Proteínas de transporte; Mulheres grávidas; Recém-nascido; Peso ao nascer
INTRODUCÃO
O crescimento fetal é estabelecido por uma série de fatores: determinantes genéticos, fornecimento de substratos de crescimento, fatores hormonais e provavelmente outros ainda desconhecidos. As recentes investigações apresentaram importantes avanços ao procurar determinar o papel específico de cada fator na regulação do crescimento.
Os fatores de crescimento insulina-símile (IGFs) participam do crescimento e da função de quase todos os órgãos. Devido à grande variedade de efeitos biológicos e potenciais terapêuticos, os IGFs passaram a ser foco de pesquisa de um número crescente de
investigadores(1). O papel dos fatores de crescimento
insulina-símile e suas proteínas ligadoras durante o período perinatal tornou-se uma nova área de grande interesse para pesquisa(2-5).
Os fatores de crescimento insulina-símile I (IGF-1) e II (IGF-1I) são peptídeos mitogênicos com atividade promotora de crescimento e diferenciação de tecidos, além dos efeitos metabólicos semelhantes aos da
insulina(6-7). Os IGFs são encontrados na circulação
associados a proteínas e há muito pouco IGF livre (f
IGF)(8). Desde 1974, pelo menos seis proteínas ligadoras
foram identificadas (IGFBP-1 a IGFBP-6), mas ainda não se conhecem bem suas funções. Podem agir ao modular a ação do IGF no tecido-alvo, mas devem ter
também outras funções independentes(4,8-9). Nas
gestantes, a IGFBP-1 é um produto importante da
decídua materna(3). Até a 26a semana de gestação, a
IGFBP-1 fetal é a principal proteína ligadora para o
IGF-1, e após a 30a semana, a IGFBP-3 passa a ser a
principal(6). A IGFBP-1 inibe os efeitos metabólicos e
de crescimento do IGF-1 e tem uma correlação positiva com a secreção de insulina, e negativa com a secreção
de hormônio do crescimento (GH)(5,8-9). A IGFBP-3 tem
uma correlação positiva com a secreção de GH e o estado nutricional e parece estar relacionada ao peso de nascimento(8-9).
No Brasil, há poucos estudos sobre os IGFs, e são importantes as investigações nesta área.
OBJETIVO
Determinar os níveis do IGF-1 e suas proteínas ligadoras IGFBP-1 e IGFBP-3, no soro de mães brasileiras e seus filhos recém-nascidos, em uma população de alto nível socioeconômico na cidade de São Paulo, Brasil, de acordo com o peso de nascimento dos recém-nascidos selecionados para o estudo.
MÉTODOS
Foi realizado um estudo prospectivo de 83 pares consecutivos de mães saudáveis e seus recém-nascidos. Dois grupos foram selecionados: Grupo 1: pares de mães e seus respectivos recém-nascidos com peso de nascimento ³ 2.500 g (n = 60); e Grupo 2: pares de mães e seus respectivos recém-nascidos com peso de nascimento < 2.500 g (n = 23). Os seguintes fatores foram considerados para inclusão das mães: ausência de quaisquer complicações obstétricas ou doença durante a gravidez. Os fatores de exclusão foram diabetes, hipertensão, tabagismo, alcoolismo ou dependência de drogas, ou qualquer outra doença gestacional, com base na história materna.
Apenas os recém-nascidos saudáveis ao nascimento foram considerados para inclusão. Os fatores para exclusão dos recém-nascidos foram presença de malformações e possibilidade de doenças infecciosas no período pré-natal ou de doenças genéticas. As mães que participaram deste estudo deram à luz na Maternidade do Hospital Israelita Albert Einstein, na cidade de São Paulo, Brasil. O estudo foi iniciado após a aprovação pela Comissão de Ética em Pesquisa do mesmo hospital e cada mãe assinou o consentimento informado. A escolha do valor de referência de peso de 2.500 g foi feita de acordo com a definição de baixo
peso ao nascer da Organização Mundial de Saúde(10).
Coletaram-se 10 ml de sangue materno de uma veia dorsal da mão alguns minutos antes do parto. As amostras de sangue dos recém-nascidos (10 ml) (tanto arterial como venoso) foram colhidas no cordão umbilical imediatamente após o pinçamento do cordão. As amostras de sangue maternas e dos recém-nascidos foram coletadas em ácido etilenodiaminotetracético de sódio (EDTA) para as dosagens de IGF-1, f IGF-1, IGFBP- 1 e IGFPB -3 totais. As amostras foram armazenadas a -20°C na maternidade do hospital e os ensaios foram realizados no Laboratório de Endocrinologia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo, Brasil. Os níveis séricos de IGF-1, fIGF-1, IGFBP-fIGF-1, IGFBP-3 foram medidos quantitativamente por um método comercial de radioimunoensaio (RIE) (Diagnostic System Laboratories mc, Webster, EUA).
ANÁLISE ESTATÍSTICA
O teste t de Student foi utilizado para determinar o nível de significância da diferença entre as médias. Realizou-se a análise de regressão múltipla considerando as variáveis auxológicas como dependentes e as variáveis bioquímicas como independentes. Os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os cálculos
foram processados pelo programa Statsoft mc 1993 -Estatística para Windows versão 4,5.
RESULTADOS
A tabela 1 apresenta os dados clínicos maternos, as médias e desvios padrão para ambos os grupos. Como se pode observar nessa tabela, não houve diferenças estatísticas entre as mães dos dois grupos, conforme as características auxológicas estudadas.
Tabela 1. Características clínicas das mães: média e variação da idade materna em anos, média e desvio padrão de peso antes da gestação em quilogramas (PAG), peso depois da gestação em quilogramas (PDG), ganho de peso durante a gestação em quilogramas (GP), estatura em metros (EM) no Grupo 1 e Grupo 2
Características Grupo 1 Grupo 2 Significância Idade 30 (19-43) 31 (20-43) ns
PAG 58.24 ± 8.63 56.39 ± 5.73 ns PDG 72.91 ± 10.27 68.96 ± 7.35 ns GP 14.24 ± 4.60 12.57 ± 3.80 ns EM 1.64 ± 0.06 1.63 ± 0.06 ns
Tabela 2. Características clínicas dos recém-nascidos: média e desvio padrão de peso de nascimento (PN), estatura do neonato (EN), perímetro cefálico (PC), perímetro torácico (PT), idade gestacional (IG) e índice ponderal (IP). Média e desvio padrão (DP±)
Características Grupo 1 Grupo 2 Significância PN 3184.41 ± 352.80 2108.48 ± 414.09 p < 0.05 E N 49.14 ± 1.65 44.67 ± 2.79 p < 0.05 PC 34.43 ± 1.35 31.13 ± 2.21 p < 0.05 PT 32.5 ± 1.64 27.83 ± 2.75 p < 0.05 IG 38.5 ± 1.32 36.09 ± 2.54 p < 0.05 IP 2.68 ± 0.24 2.35 ± 0.28 p < 0.05
A tabela 2 mostra características clínicas dos recém-nascidos nos dois grupos. Os dados auxológicos neonatais foram maiores no grupo 1 em comparação aos valores do grupo 2, com diferenças estatisticamente significativas, pois o grupo 2 incluiu os bebês com baixo peso de nascimento.
Tabela 3. Concentração de IGF-I, f IGF-I, IGF-I livre/ IGF-1 total (f/t IGF-I), IGFBP-1 e IGFBP-3 no soro materno (M) e sangue misto de cordão (N) nos grupos 1 e 2. Média e desvio padrão (DP±)
Concentração Grupo 1 Grupo 2 Significância (M) IGF-I 380.84 ± 137.69 232.94 ± 178.26 p < 0.05 (M) f IGF-I 4.37 ± 2.30 7.59 ± 4.90 p < 0.05 (M) f/t IGF-I 1.37 ± 1.00 6.23 ± 8.25 p < 0.05 (M) IGFBP-1 198.31 ± 76.31 164.26 ± 79.59 ns (M) IGFBP-3 3.54 ± 1.2 3.8 ± 1.15 ns (N) IGF-I 87.28 ± 63.91 20.83 ± 24.38 p < 0,05 (N) f IGF-I 1.66 ± 2.34 0.38 ± 0.29 p < 0.05 (N) f/t IGF-I 1.81 ± 1.24 2.45 ± 1.10 ns (N) IGFBP-1 107.81 ± 99.41 168.57 ± 158.81 ns (N) IGFBP-3 1.20 ± 0.86 0.69 ± 0.18 p < 0.05
A tabela 3 apresenta a média, o desvio padrão e os valores mínimos e máximos de concentração plasmática de IGF-1, f IGF-1, IGFBP-3 e IGFBP-1 nos grupos 1 e 2.
Tabela 4. Correlação entre IGF-I do neonato, IGFBP-1 do neonato e dados auxológicos
Eixo x Eixo y Correlação r Significância NIGF-I PN positiva 0.37 < 0.05 NIGF-I EM positiva 0.26 < 0.05 NIGF-I IP positiva 0.32 < 0.05 NIGF-I PC positiva 0.31 < 0.05 NIGF-I PT positiva 0.24 < 0.05 NIGF-I IG positiva 0.31 < 0.05 NIGFBP- 1 IP negativa 0.23 < 0.05 NIGFBP-1 IG negativa 0.27 < 0.05 Legenda: N = neonato; PN = peso ao nascer (g); EN = estatura do neonato (cm); PC = perímetro cefálico (cm); PT = perímetro torácico (cm); IG = idade gestacional (semanas); IP = índice ponderal (g/cm3)
Quando as variáveis auxológicas dos recém-nascidos foram consideradas dependentes e as bioquímicas, independentes, a análise de regressão múltipla mostrou correlação positiva entre IGF-1 neonatal e peso ao nascer (r = 0,37), estatura (r = 0,26), índice ponderal (r = 0,32), perímetro cefálico (r = 0,31) e perímetro torácico (r = 0,24). Foi demonstrada correlação negativa entre IGFBP-1 neonatal, índice ponderal (r = -0,23) e idade gestacional (r = -0,27), como mostra a tabela 4.
Tabela 5. Correlação entre IGF-I, IGFBP-1, IGBFP-3 materno e IGF-I, f/t, IGFBP- 1, IGFBP-3 do neonato
Eixo x Eixo y Correlação r Significância MIGF-I Nf/t positiva 0.54 < 0.05 MIGF-1 NIGFBP-3 negativa 0.27 < 0.05 MIGFBP-1 NIGF-I negativa 0.30 < 0.05 MIGFBP-1 NIGFBP-3 negativa 0.26 < 0.05 MIGFBP-3 NIGF-I negativa 0.30 < 0.05 MIGFBP-3 NIGFBP-1 positiva 0.24 < 0.05 M1GFBP-3 NIGFBP-3 negativa 0.39 < 0.05 M = materno; N = neonato
Ao se considerarem as variáveis bioquímicas neonatais como dependentes e as bioquímicas maternas como independentes, as seguintes correlações foram encontradas: f IGF-1 materno e a relação f/t do recém-nascido (r = 0,54); f IGF-1 materno e IGFBP-3 neonatal (r = 0,27); IGFBP-1 materna e IGF-1 neonatal (r = 0,30); IGFBP-1 materna e IGFBP-3 neonatal (r = 0,26) e IGFBP-3 materna e IGF-1 neonatal (r = 0,30) (p < 0,05), como apresentado na tabela 5.
DISCUSSÃO
Ainda há muitas controvérsias em relação ao papel dos IGFs no crescimento fetal. Sabe-se que algumas doenças maternas, como pré-eclâmpsia grave ou desnutrição, alcoolismo ou tabagismo, podem alterar as concentrações maternas séricas de IGF e suas proteínas ligadoras(4,11-13). Com base nessa evidência, no
presente estudo foram incluídas apenas mães saudáveis e seus recém-nascidos, com diferentes pesos de nascimento, para investigar suas concentrações séricas
de IGF-1, IGFBP-1 e IGFBP-3. As características clínicas das mães no grupo 1 não foram diferentes das do grupo 2, mas os parâmetros dos recém-nascidos no grupo 1 foram significativamente diferentes daqueles do grupo 2, já que este grupo incluía os recém-nascidos com baixo peso ao nascer, de mães aparentemente saudáveis. Neste estudo, a concentração sérica materna de IGF-1 no grupo 1 foi significativamente maior do que no grupo 2, e a concentração de IGF-1 no sangue do cordão dos recém-nascidos foi significativamente maior no grupo 1 do que no grupo 2. Em 2004, Clapp e cols. descreveram uma forte correlação linear entre
um aumento nos níveis maternos de IGF-1, da 16a à
32a semana de gestação e o peso de nascimento, massa
adiposa neonatal e massa placentária a termo; entretanto, como os autores realçaram, este achado
talvez não implique causalidade(14).
Há evidências claras e diretas do papel do IGF no crescimento fetal de roedores. Os camundongos homozigóticos transgênicos para os receptores dos alelos não-funcionais de IGF-1 e IGF-2 apresentam um atraso de crescimento intra-uterino, fetal e
pós-natal importante(15). Em humanos, há dados que
sugerem uma correlação entre IGF-1 e crescimento em neonatos. Foley e cols., em 1980, encontraram níveis diminuídos de IGF no soro de cordão de recém-nascidos
com atraso de crescimento intra-uterino(16). Lassare e
cols., em 1991, descreveram que níveis fetais de IGF-1 apresentavam correlação positiva com dados
antropométricos neonatais(17). Outros estudos também
relatam achados semelhantes(14,18-22). Contudo, muitos
investigadores encontraram uma correlação inversa entre os níveis de IGF-1 no sangue umbilical arterial e venoso e o peso ao nascer, ou não descreveram nenhuma correlação entre os níveis séricos de IGF-1 no cordão
e o peso ao nascer(2,6). No presente estudo, IGF-1
neonatal apresentou correlação positiva com peso de nascimento, estatura neonatal, índice ponderal, perímetro cefálico, perímetro torácico e idade gestacional, e todos esses achados corroboram os dados que indicam um papel ativo desempenhado pelo IGF-1 na regulação do crescimento fetal. Observou-se também que o f IGF-1 neonatal foi significativamente maior no grupo 1 do que no grupo 2.
No presente estudo, a IGFBP-1 materna nos grupos 1 e 2 não mostrou diferenças estatisticamente significativas, o que faz supor que a IGFBP-1 materna provavelmente não seja parte da função placentária
normal, como foi levantado por Holmes e cols.(23), em
2000. Entretanto, é interessante observar que a IGFPB-1 materna apresentou concentrações maiores no grupo com baixo peso ao nascer do que no grupo 1, mas as diferenças não foram estatisticamente significativas. Holmes e cols.(23) destacaram que as altas
concentrações de IGFBP-1 podem diminuir a disponibilidade de IGF materno para a placenta e assim
afetar o crescimento fetal. Vatten e cols.(24), em 2002,
descreveram que os altos níveis de IGFBP-1 estavam associados ao baixo peso ao nascer e menor estatura.
Foi encontrada uma correlação negativa entre IGFBP-1 materna e IGF-1 neonatal, e entre IGFBP-1 neonatal e índice ponderal. Tais achados também são compatíveis com a sugestão de que a IGFBP-1 possa
ter um efeito inibitório na ação dos IGFs(25-26).
Outros achados aparentemente peculiares neste estudo foram os níveis significativamente maiores de f IGF- I materno no grupo 2 em relação ao grupo 1. Já foi demonstrado que a atividade de protease para IGFBP-3 está aumentada na insuficiência
uteroplacentária(26). Uma parte da amostra deste estudo
no grupo 2 continha fetos com restrição de crescimento intra-uterino. Pode-se especular, portanto, que no grupo 2 as proteases poderiam estar agindo na IGFBP-3, promovendo maior disponibilidade de IGF-1 biologicamente ativo, isto é, IGF-1 livre, como se houvesse uma tentativa de melhorar o crescimento fetal.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre IGFBP-3 materna nos dois grupos, mas havia uma correlação negativa entre IGFBP-3 materna, IGF-1 neonatal e IGFBP-1 neonatal. A correlação positiva entre IGF-1 materno e a relação IGF-1 livre/IGF-1 total neonatal (f/t), assim como a correlação negativa entre IGFBPs maternas e IGF-1 neonatal podem ser evidências da contribuição materna para propiciar IGF-1 para o feto. Esses dados mostram os papéis especialmente importantes do IGF-1, e provavelmente, da IGFBP-3, na regulação do crescimento fetal a termo.
CONCLUSÃO
Os achados do presente estudo sugerem que IGF-1, IGFBP-1 e IGFBP-3 desempenham um papel na regulação do crescimento fetal tardio e estão associados com o tamanho do feto de gestantes brasileiras normais.
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