Human immunodeficiency virus HIV causador da AIDS

“Human immunodeficiency virus”

HIV – causador da AIDS

Retrovírus humanos

HIV 1 e 2: AIDS

HTLV-1: leucemias / linfomas de células T

paraparesia espástica tropical (TSP)

ou

mielopatia associada ao HTLV (HAM)

HTLV-2: patologia ?

- RNA diplóide, fita simples, positiva

- transcriptase reversa

HIV

- dois tipos: HIV-1 e HIV-2

- HIV-1: mais freqüente

- HIV-2 mais freqüente na África

(40% homologia com HIV-1)

HIV-1: origem: chimpanzé (Pan troglodytes)

HIV- o vírion

gp41

gp160

p17/18

p24/25

Lipídica

Bicamada

Capsídeo

RNA

Reversa

Transcriptase

p9, p7

gp120

HIV

- Afinidade por receptores CD4

- Linfócitos T auxiliares (T

_h

)

- Macrófagos/monócitos

- Co-receptores importantes

(CCR5, CXCR4)

Adsorção - HIV

• Adsorção via CCR5 e CD4 permite que o vírus penetre em macrófagos e células T (“M-tropismo”);

• Adsorção via CXCR4 e CD4 permite que o vírus penetre somente células T (“T-tropismo”).

RNA

HIV

TRANSCRIPTASE REVERSA RNA DNA

Núcleo

Genoma

Cellular DNA TRANSCRIÇÃO PROTEÍNAS DO CAPSÍDEO mRNA

Novo

HIV

INTEGRASE

Multiplicação do HIV

LTR

LTR

TRANSCRIÇÃO

TRADUÇÃO

SPLICING

gag

pol

env

vpr rev

vif tat vpu nef

Cap

Cap

A

_n

A

_n RNA GENÔMICO

gag e gag-pol

proteinas

Env

vif. tat. vpu. vpr. rev. nef.

proteinas

Necessária para replicação viral eficiente e maturação/liberação por brotamento

p16

vpu

(virus protein U)

Inicia produção de esteróides celulares p/prod. de HIV

?

vpr

(virus protein R)

Retarda replicação do HIV p27

nef

(negative regulator factor)

Necessário para infectividade p23

vif

(virus infectivity factor)

Aumenta produção de prots. estruturais; Transporta spliced/unspliced RNA do núcleo ao citoplasma

p13

rev

(differential regulator of

expression of virus protein)

Transativação de todas proteínas do HIV p14

tat

(transactivator protein)

Proteína de envelope

Prot. do envelope (Transmembrana) gp120

gp41

ENV

(envelope)

Protease (enzima)

Endonuclease (enzima)

Transcriptase reversa (enzima) p10 p31 p50

POL

(polimerase) Matriz (proteção) Capsideo (proteção) Nucleocapsideo (proteção) p17 p24 p9, p6

GAG

(antígeno de grupo)

FUNÇÃO

Proteína

GENE

Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie

Infecção dupla e recombinação=> formação de híbridos

O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!

HIV- três grupos: Main (M)

Outlier (O)

New (N)

Grupo M: vários subtipos: A a L

e formas recombinantes circulantes (RCF)

EPIDEMIOLOGIA

TIPO

GRUPO

SUBTIPO

RECOMBINANTES

M

(maior)

A,B,C,D,E,F

B/F, A/G, A/E, A/C,

G,H,I,J,K,L

A/G/J

HIV-1

O

(outlier)

N

(no M, no O)

Distribuição geográfica do HIV

(Subtipos e Recombinantes)

CRF12-BF ,C,D B/F,B/D A,C,D,F B,D B,A,C,D,G A,D,E,O A HIV-2

Figura 1: Taxa de incidência de AIDS (por 100.000 habitantes) por região e ano de diagnóstico. Brasil, 1998 to 2008.

Fig 2. Incidência de AIDS (por 100,000 habitantes) em municipios com menos de 50.000 habitantes, por região e ano de diagnóstico. Brasil, 1998 a 2008.

Figure 3. Incidence rates of AIDS cases(1) (per 100,000 inhabitants) in municipalities with 500,000 inhabitants or more, by region of residence and by year of diagnosis.

Municipalities reporting at least one case of AIDS, by year of diagnosis. Brazil, 1980 to 2009

1980 - 1994

1995 - 1999

Figure 5. Ratio of AIDS cases between the sexes (M:F)(1) by year of diagnosis. Brazil, 1986 to 2008

Figure 6. Percentage distribution of AIDS cases(1) among males in the 13 plus age group, by exposure category and by year of diagnosis. Brazil, 1991 a 2008

Figure 7. Percentage distribution of AIDS cases(1) among males in the 13 to 24 age group by exposure category and by year of diagnosis. Brazil, 1991 to 2008

Figure 8. AIDS mortality coefficient (per 100,000 inhabitants), by region of residence and by year of death. Brazil, 1996 to 2008

No Brasil:

• iAIDS => é dos maiores problemas de saúde pública atualmente.

• Desde o 1o _{caso em 1980 até junho de 2008 => ~506 mil casos notificados.}

• Destes, ~ 80% => concentrados nas regiões Sudeste e Sul. Nesses estados, atualmente, observa-se um lento processo de estabilização desde 1998, acompanhado mais recentemente pelo Centro-Oeste.

• As regiões Norte e Nordeste mantêm a tendência de crescimento do número de casos. Como resultado dessa dinâmica regional da epidemia, a taxa de

incidência de aids no país mantém-se estabilizada, ainda que em patamares elevados.

AIDS no Brasil

• No Brasil, a Aids tem se configurado como epidemia concentrada. No início da década de 1980, a epidemia atingiu principalmente os

usuários de drogas injetáveis, gays e outros homens que fazem sexo com homens, assim como os indivíduos que receberam transfusão de sangue e hemoderivados.

• Já nos últimos anos da década de 1980 e início dos anos 1990 => transmissão heterossexual => principal via de transmissão do HIV • Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos

recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia. • Além disso:

• Os últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia => Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos escolarizados.

AIDS no Brasil

• O país acumulou cerca de 205 mil mortes por aids

até junho de 2007.

• Até meados da década de 1990, os coeficientes de

mortalidade eram crescentes.

• Hoje => estável=> ~ 11 mil óbitos/ano desde

1998.

• Após a introdução da política de acesso universal

ao tratamento anti-retroviral, a mortalidade caiu e

a sobrevida aumentou.

AIDS no Brasil- Resumo

• Número de pessoas HIV +:730 000 [600 000 - 890 000]

• Prevalência em adultos entre 5 a 49 anos: 0.6% [0.5% - 0.8%]

• Adultos com 15 ou mais HIV+: 710 000 [580 000 - 870 000]

• Mulheres com 15 ou mais HIV+: 240 000 [200 000 - 310 000]

• Crianças entre 0 a 14 HIV+: N/A desconhecido

• Mortes por AIDS/ano: 15 000 [9 700 - 22 000]

• Órfãos por AIDS entre 0 e 17: desconhecido

TRANSMISSÃO

CATEGORIAS DE

EXPOSIÇÃO

Contato homossexual

masculino

Uso de drogas injetáveis

Contato heterosexual

Transfusões/transplantes

Profissionais da saúde

SEMEN

SANGUE

SANGUE

SANGUE

DE INFECÇÃO

MECANISMO

HIV - transmissão

- sangue

- sêmen

Pequenas quantidades de vírus:

HIV - exemplos de alto risco

- pessoas com contato sexual com contaminados

- usuários de drogas injetáveis

- crianças de mães infectadas

- trabalhadores da área da saúde

- laboratoristas (contato com sangue)

- hemofílicos

- transfusionados

HIV - suscetibilidade

portadores de alelos recessivos para os receptores

CCR5, CXCR4 => refratários

HIV PATOGENIA

- infecção de céls T CD4 + e macrófagos

- infecção disseminada

- resposta imune específica: imunidade humoral

imunidade celular

- destruição da maior parte dos vírus

- alguns persistem

- destruição gradual de células T CD4+

- desorganização da resposta imune

HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV

Soroconversão Infecção

assintomática AIDS

HIV - infecção primária

- doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão

2 a 4 semanas após exposição

- febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia,

diarréia

- auto-limitante

AIDS - Progressão

Disfunção imune leve Disfunção imune moderada Severa disfunção imune Dermatite seborréica Herpes zoster em dermatoma único Leucoplaquia Dermatite severa Candidíase Perda de peso Diarréia Febre recorrente Tb Pulmonar BacterianasInfecções Zoster multiderma-tomal recorrente OportunísticasInfecções Linfoma Wasting syndrome

1-12 meses 1-8 anos 9-15 anos Meses/

Anos

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4

HIV infection Asymptomatic

Early HIV related symptoms Advanced HIV related symptoms AIDS TEMPO

AIDS - Progressão

anticorpos aparecem 1a 18 semanas ~ gripe sinais 2 a 4 semanas anticorpos anti- p24

ags. p24 e g41 aparecem em 1 a 3 semanas (antigenemia) Púrpura trombo-citopenica Anemia leve Leucopenia leve Alguma baixa na contagem de l céls. T CD4 Moderada anemia, leucopenia Baixa albumina Baixo colesterol Queda na contagem de TCD +/- anticorpos anti-HIV Morte em média 2 a 3 anos após diagnóstico

queda nos anti-p24 aumento do ag. p24 p24 & beta-micro-globulina elevados

LABORATORY DIAGNOSIS

1-12 meses 1-8 anos 9-15 anos Meses Anos

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 HIV infection Asymptomatic

Early HIV related symptoms Advanced HIV related symptoms AIDS TEMPO

AIDS

1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso,

exantemas

2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia

periférica

3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a

infecções oportunísticas)

4) tumores raros (KS, leucoplaquia oral, linfomas)

HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS

- Pneumocistis carinii

- criptosporidiose crônica

- toxoplasmose

- candidíase

- criptococose

- tuberculose e outras micobacterioses

- citomegalovírus

- herpes simples

AIDS PEDIÁTRICO

- após infecção perinatal

- desenvolvem doença progressiva:

anormalidades no crescimento

diarréia

linfadenopatia

hepatosplenomegalia

parotite

pneumonia intersticial linfóide

Sarcoma de Kaposi

- tumor de células endoteliais

- antigamente prevalente em homens judeus africanos e mediterrâneos - frequente em homossexuais aidéticos

- pacientes apresentam uma forma muito agressiva - associado a um herpesvírus (HHV-8; KSHV)

HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos

Soro/ plasma

ELISA IFI

SORO-NEUTRALIZAÇÃO

Positivo

repete

positivo

testes complementares:

western blot, IFI, RIP

Negativo

se suspeito:

repetir mais adiante e fazer

detecção de vírus (PCR, etc)

fazer testes complementares

HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus

p24 PCR Cultivo

Células mononucleares periféricas

Detecção de

vírus intracelular:

Sobrenadante

IF, IPX

Hibridização

PCR

Ensaio para Transcriptase reversa

ou detecção de Ag p24

Positivo:

lisado de células=>

imunoblot (com soro

anti-HIV-1, anti HIV-2)

Positivo

HIV: Diagnóstico em crianças

- até 18-24 meses: anticorpos maternos

- testes para anticorpos: falsos positivos

- testar para p24 ou PCR

HIV- CONTROLE

- educação sexual

- contato com infectados

- toxicômanos

- bancos de sangue e hemoderivados

- manuseio de sangue

HIV- Terapia anti-viral

HAART: "Highly Active Anti-retroviral Therapy”:

• Inibidores de Transcriptase Reversa análogos a nucleosídeos. Inibem a transcriptase reversa e são incorporados na cadeia de DNA viral (são terminadores

de cadeia).

– Zidovudine (AZT = ZDV, Retrovir) first approved in 1987 – Didanosine (ddI, Videx)

– Zalcitabine (ddC, Hivid) – Stavudine (d4T, Zerit) – Lamivudine (3TC, Epivir)

• Inibidores não-nucleosídicos de transcriptase reversa. Não são incorporados ao DNA viral nascente; ligam-se não-competitivamente`à transcriptase

reversa.

– Nevirapine (Viramune) – Delavirdine (Rescriptor)

• Inibidores de Protease Inibem a enzima competitivamente, evitando a clivagem da poliproteína gerada à tradução.

– Saquinavir (Invirase) first approved in 1995 – Ritonavir (Norvir)

– Indinavir (Crixivan) – Nelfinavir (Viracept)

• Iinibidores de fusão: interferem com a adsorção e fusão entre gp120 e gp41 => CD4. Ainda não demonstraram benefício clínico.

- "T-20“ - "T1249",

• Antagonistas de CCR5 parecem seguros e sem efeitos colaterias maiores => Maraviroc mostrou alguma eficácia em ensaios clínicos.

(Fonte: National Vital Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta).

Taxas de mortalidade anuais pelas 7 maiores causas de morte na faixa de 25-44 anos, EUA (1987-2004). Inibidores de protease HIV introduzidos em 1995-1996

Fonte: http://www.aids.gov.br/data/documents/storedDocuments/%7BB8EF5DAF-23AE-4891-AD36-1903553A3174%7D/%7B6C99F8D6-CC7B-4D09-BECD-1AA2C7E7B587%7D/criterios_aids_2004.pdf

Evidência de imunodeficiência- AIDS:

1- Câncer cervical invasivo

2- Candidose de esôfago, traquéia, brônquios ou pulmões

3- CMV em qqer outro órgão que não fígado, baço e linfonodos (ex. retinite) 4- Criptococose extrapulmonar

5- Criptosporidiose intestinal crônica ( ou seja, > 1 mês) 6- Herpes simples mucocutâneso >1 mês

7- Histoplasmose disseminada 8- Isosporadíase intestinal cronica

9- Leucoencefalopatia multifocal progressiva (vírus JC – poliomavírus) 10- Linfoma não-Hodgkin de células B e outros

11- Linfoma primário do cérebro

12- Pneumonia por Pneumocystis carinii 13- Qqer micobacteriose disseminada que não

no pulmão, pele ou linfonodos cervicais /hilares 14- Reativação de doença de Chagas

15- Sepse por Salmonella spp 16- Toxoplasmose cerebral

HIV positivo: vacinar contra quais

infecções?

• Regra geral: vacinas inativadas: SIM. Vacinas atenuadas: cuidado! • 1. Pneumonia pneumocócica: SIM.

• A vacina leva 2 a 3 semanas para induzir proteção e deve proteger por cerca de 5 anos.

2. Hepatites A e B: SIM.

• Duas doses de vacina para Hep A => proteção ~ 20 anos. Três doses de vacina para Hep B => proteção ~ 10 anos. • 3. Influenza (Flu): SIM

• Porém evitar vacinas de aplicação intra-nasal, pois contém vírus vivo atenuado ( ainda não disponíveis no Brasil).

HIV positivo: vacinar contra quais

infecções?

• 4. Tétano e Difteria: SIM

• 5. Sarampo, cachumba e rubéola: SIM

Entretanto, não recomendadas para pessoas

com contagem de CD4 abaixo de 200.

6. Meningite meningocócica:SIM

Vacinação de crianças nascidas de mães infectadas pelo

HIV

• Crianças, filhas de mãe e/ou pai infectados c/HIV, geralmente oriundas de ambientes onde pode haver maior exposição a infecções como

tuberculose e hepatite B: Iniciar vacinação contra Tb (BCG-ID) e

Hep B, na maternidade, logo após o nascimento.

• A definição do diagnóstico pode demorar; não se justifica o atraso do início da vacinação das crianças assintomáticas expostas ao HIV por via vertical (durante a gravidez e o parto).

• Recomenda-se que recebam todas as vacinas do calendário oficial. • Cuidado: o vírus vacinal da Polio (oral) pode ser transmitido aos

pais imunodeficientes !

Calendário de imunizações para crianças infectadas pelo HIV

Idade (meses) Vacina (número de doses)

0 Recém nasc. HepB (1), BCG ID 1 HepB (2)

2 DTP ou DTPa (1), Hib (1), VIP or VOP (1), VP7 (1) 4 DTP ou DTPa (2), Hib (2), VIP or VOP (2), VP7 (2)

6 DTP or DTPa (3), Hib (3), HepB (3), VOP (3), Infl. (1), VP7 (3) 7 Influenza (2)

12 Hib (4), HepB (4), Hep A (1), TV (1), Va (1), VP7(4) 15 DPT or DPTa (4), VIP (3) or VOP (4),Va (2)*

18 Hep A (2) 24 23PS (1) 48 TV (2)

60 23PS (2), DTP or DTPa (5), VIP (4) or VOP (5)

HepB = hepatite B;

Hib = Haemophilus influenzae tipo b; DTP = difteria, tétano e pertussis; DTPa = difteria, tétano e pertussis acelular; VIP = vacina injetável contra pólio; VOP = vacina oral contra pólio;

VP7 = vacina contra pneumococo 7-valente; Hep A = hepatite A;

TV = vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola); Va = vacina contra varicela;

23PS = vacina polissacarídica contra pneumococo 23-valente.

• A partir dos seis meses a Influenza deve ser tomada anualmente (no primeiro ano de aplicação, duas doses, com intervalo de 30 dias e uma dose nos anos subseqüentes).

• Vacina contra varicela: deve ser aplicada em crianças sem

alterações clínicas ou com leves alterações clínicas, sem

comprometimento imunológico.

• Recomenda-se: 2

a

_{dose, com um intervalo mínimo de um}

mês e máximo de três meses.

Calendário de imunizações para crianças infectadas pelo HIV

Leucemia/linfoma de células T

ou Adult T cell leukemia (ATL)

- tumor agressivo de células CD4

- genoma viral integrado nas céls. Tumorais

- infiltram-se no cérebro e pele

- longo período de incubação

- < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor

Paraparesia espástica tropical (TSP)

ou

Mielopatia associada ao HTLV (HAM)

- mielopatia crônica HTLV 1

paresia espástica (membros inferiores)

entre 4

a

_{e 5}

a

_década

20-30 anos pós-infecção

> mulheres

HTLV- Patogenia

• Como o HIV, o HTLV adsorve preferencialmente a células CD4+, mas ao invés de destruí-las, causa imortalização, levando à leucemia. • Pacientes apresentam esplenomegalia, altas contagens leucocitárias,

linfadenopatia e lesões cutâneas eritrodérmicas, ~resultantes da migração de tumores de céls. T para a pele, como parte da função normal de “vigilância” destas células.

• Estes podem se apresentar ao médico com um eritema marcante. Tumores de células T podem também migrar para o trato espinal piramidal onde podem causar problemas neurológicos.

HTLV- Patogenia

• O HTLV tem proteínas env diferentes e os receptores celulares que permitem a adsorção em células CD4+ são ainda desconhecidos.

• O vírus tem fatores de ativação da transcrição que promovem não só a ativação de genes virais mas também genes endógenos de céls T, como IL2, (um fator de crescimento de céls. T), o receptor IL2 (CD25) e outras

quimiocinas. Outras moléculas que são “upregulated” ou expressas em demasia por fatores de transcrição viral, como o gamma-IFN, e o

“colony stimulating factor” (CSF).

• Isso leva a uma ativação de células T=> leucemia por crescimento clonal descontrolado=> imunodeficiência.

No Brasil:

Portadores assintomáticos: 1% Aidéticos: 10%

Homossexuais no Rio de Janeiro: 4%

Prostitutas no Rio de Janeiro e Minas Gerais: 9%

Prostitutas de Santos (SP) 2,8%

Pacientes com neoplasias hematológicas (RJ) 3,72%

Entre doadores de sangue: Rio de Janeiro: 0,78%

São Paulo: 0,3% Recife: 0,6%

Salvador: 1%

Até que enfim, chegou ao fim!