Validação de Limpeza. Mónica Pereira Labesfal, Fresenius Kabi. Copyright Fresenius Kabi AG

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Validação de Limpeza

Mónica Pereira

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Validação de Limpeza

Tópicos

1. Guidelines

2. Aspectos gerais

3. Procedimentos de limpeza

4. Plano de validação

5. Resultados de validação

6. Monitorização e Revalidação

7. FDA warning letters - exemplos

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Validação de Limpeza

Guidelines

 EU-GMP, Annex 15: Qualification and Validation

 FDA, 21 CFR part 211.67: Equipment cleaning and maintenance

 PIC’s - PI 006-3: Recommendations on validation master plan, installation and operational qualification,

non-sterile process valudation and cleaning validation, September 2007

 FDA: Guide to inspection validation of cleaning processes, July 1993

 ICH Q7: Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients, point 12.7

 APIC/Cefic Guide: Guidance of aspects of cleaning validation in active pharmaceuticals ingredient plants, December 2000

 APIC/Cefic Guide : Cleaning validation in active pharmaceuticals ingredient manufacturing plants - Policy, September 1999

 EU-GMP: Part I - Chapter 4: Documentation  ICH Q9: Quality Risk Management

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

“Cleaning validation is documented evidence that an approved

cleaning procedure will provide equipment which is suitable

for processing medicinal products.”

EU-GMP, Annex 15

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

A Validação de limpeza...

- é bastante morosa

- necessita de um coordenador/responsável de projecto

- envolve recursos dos vários departamentos: GQ, CQ, Produção e Engenharia - necessita de muito tempo de CQ e de Produção

- deve ser gerida nas ferramentas de gestão da qualidade (controlos de mudança, desvios, análises de risco)

- deve ser sempre prospectiva - consiste em 3 runs de validação - “Test until clean” não é aceitável

- pode envolver subcontractação (laboratório externo) - tem custos elevados

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

Equipamentos dedicados

Geralmente

 Não é requerida validação de limpeza  Holding times devem ser validados

Depende de:

Produtos de degradação Riscos microbiológicos

Equipamentos não dedicados

 Validação de limpeza requerida

 A validação de etapas intermédias deve ser discutida (especialmente em

produção de APIs)

 Validação para superfícies em contacto com o produto

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

O conceito de bracketing

 Pode (e deve) ser aplicado à VL, fundamentamente em:

- Equipamentos (todos os equipamentos ou pior caso?) - Produtos (qual o produto pior caso?)

 Requer equipa multidisciplinar

 Facilita muito o esforço de validação  É bom investimento de tempo

 Deve ser muito bem fundamentado

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

A complexidade e extensão da validação de limpeza:

- Tipo e forma das superfícies de contacto

- Acessibilidade das superfícies

- Tipo de procedimento de limpeza

- Gama de produtos

- Toxicidade dos produtos

- Dificuldade de limpeza

Avaliação do

risco

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

Validação de limpeza e Qualificação:

 A qualificação do equipamento deve ser anterior à validação de limpeza

 Durante a qualificação, devem ser discutidos os aspectos relevantes para a limpeza, ex: - parâmetros CIP (pressão, tempo, tipo/forma do dispersor)

- padrão de dispersão (identificação de sombras) - tipos de superfície

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Validação de Limpeza

Aspectos gerais

Para equipamentos antigos existem alguns factores de risco que podem comprometer a limpeza:

 Desgaste/rugosidade das superfícies

 Tipos de materiais e design não GMP

 Inexistência de dados resultantes da qualificação

 Desenvolvimento de estudos de qualificação (ex. teste de riboflavina)

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Validação de Limpeza

Procedimento de limpeza

Um bom procedimento de limpeza

é

:

-

escrito

- detalhado - reprodutível - documentado - alvo de formação

O objectivo de um procedimento de limpeza é reduzir o risco de contaminação

de

:

- Ingrediente(s) activo(s) - Detergente(s)

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Validação de Limpeza

Procedimento de limpeza

Uso de detergentes

 Deve ser evitado sempre que possível (recomendação FDA)

 Composição quantitativa e qualitativa criteriosamente avaliada (ex. existência de altas concentrações de surfactantes activos)

 Muito difíceis de remover e validar

 Influência na biodisponibilidade dos fármacos

 Equipamento analítico disponível não adequado à determinação de detergente (TOC é simples mas pode não ser aplicável)

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Validação de Limpeza

Procedimento de limpeza

A escolha do fornecedor de detergente deve ter em conta os seguintes aspectos:

- Garantia de manutenção da formulação

- Composição conhecida

- Notificação de mudança

- Toxicidade conhecida

- Disponibilidade de método analítico validado

- Comportamento durante a limpeza (ex: último componente a ser removido)

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Plano mestre de validações deve incluir:

- política de validação de limpeza

- estrutura organizacional das actividades de validação

- sumário dos processos, equipamentos e sistemas a validar

- documentação necessária (protocolos, análises de risco e relatórios) - planeamento das actividades de validação

- desvios e controlos de mudança

- referência aos documentos associados - estratégia de revalidação

- status de validação

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Critérios para a selecção do produto pior caso:

- Solubilidade dos APIs - Toxicidade dos APIs

- Actividade farmacológica - Sensibilidade analítica

- Tempo de contacto produto - equipamento - Frequência de produção

- Dificuldade de limpeza

Notas:

As propriedades dos APIs como a solubilidade e a toxicidade devem ser corrigidas com a concentração do API no produto.

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Critérios de aceitação para o ingrediente activo

Qualitativo

- Visualmente limpo e seco (400µg/100cm2) Quantitativo (o mais restrito dos seguintes)

- 0,1% da dose terapêutica do produto anterior

- 10 ppm do produto anterior

Substâncias altamente tóxicas (hormonas, citostáticos, penicilinas e outros B-lactâmicos) - Ausência total de resíduo Equipamentos dedicados

Nota: Está neste momento em discussão na EMA uma nova forma de calcular os critérios de aceitação, com base

apenas na actividade farmacológica e toxicológica dos APIs. É ainda expectável um esclarecimento, no que diz respeito ao modo de proceder com substâncias altamente tóxicas.

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Critérios de aceitação para o detergente:

Qualitativo

- Visualmente limpo e seco

Quantitativo

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Critérios de aceitação microbiológicos:

 As guidelines de referência não especificam limites

 Definidos com base em análise de risco, tendo em conta:

- forma farmacêutica (quais as especificações microbiologicas aplicáveis?)

- matérias primas processadas (promovem ou previnem o crescimento micobiológico?) - processo de produção e de limpeza (etapas de eliminação/redução de

microorganismos/ endotoxinas?)

 As especificações gerais da Farmacopeia Europeia para testes microbiológicos podem servir de base para a definição dos critérios de aceitação

 Geralmente é usado para superfícies o limite de 1 cfu/cm2

 Para a água de enxaguamento o limite da Farmacopeia Europeia descrito na monografia do tipo de água usado na lavagem

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Técnicas de amostragem:



Indirecta –

amostragem por enxaguamento



Directa –

amostragem por swabs



Outras -

Ex. Placas (microbiologia)

Extração (fisico-quimico)

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Amostragem:

 Inspecção visual de todas as superfícies antes da amostragem  Amostragem por enxaguamento em todas as superfícies críticas

 Sempre que possível, amostragem directa (swabs) em todas as superfícies críticas  Definição das zonas das superfícies críticas a amostrar (ex. Fotos)

 As zonas a amostrar devem ser as mais difíceis de limpar (resultante da qualificação)  Formação para a execução do plano de amostragem

 Supervisão da amostragem (recomendada)

 Execução do plano de amostragem deve ser documentada detalhadamente

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Percentagens de recuperação:

 Ambas as técnicas de amostragem utilizadas, directa e indirecta

 Não existe nenhum limite de aceitação definido

 Aceitável acima de 70%

 Não recomendado abaixo de 50%

 Correcção dos resultados de contaminação

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Métodos analíticos:

 Todos os métodos analíticos usados devem estar validados

 Pode ser necessário desenvolvimento analítico para utilização na validação de limpeza

 É necessário a determinação do LD e LQ dos métodos analíticos usados

 A quantidade de amostras a analisar é normalmente alta – consome muito tempo de análise

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Métodos analiticos:

 HPLC/GC: específico, quantitativo, caro, abrangente

 Absorção Atómica: específico, caro, quantitativo, apenas para sistemas iónicos  TLC: específico, semi-quantitativo, barato

 TOC: não específico, muito abrangente

 pH: não específico, barato, apenas aplicado a sistemas à base de água  Condutividade: não específico, barato, apenas para sistemas iónicos  Métodos imunológicos e biológicos: específicos, caros, aplicação restrita

Preferencialmente devem ser usados métodos selectivos em detrimento dos não selectivos...

- Menor risco de obtenção resultados não conformes (falsos) - Fornecem mais informação sobre o processo

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Validação de Limpeza

Plano de validação

Holding times

- Devem ser validados 2 holding times diferentes:

- após o final de produção e o ínicio da limpeza (holding time de sujo)

- após o final da limpeza e o ínicio de nova produção (holding time de limpo)

Holding time de sujo

• Idealmente os equipamentos devem ser limpos imediatamente após o final da produção

• Risco: incrustação da sujidade - resulta numa maior dificuldade de limpeza • O não cumprimento do holding time de

sujo validado – resulta na necessidade de monitorizar as superfícies após limpeza

Holding time de Limpo

• O estado de limpo significa sempre “limpo e seco”

• Risco: proliferação microbiológica

• O não cumprimento do holding time de limpo validado – resulta na necessidade de repetir a limpeza (completa ou

parcialmente)

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Validação de Limpeza

Resultados

Interpretação de resultados

 Resultado não conforme

- desvio e investigação das causas

- necessidade de revisão do procedimento de limpeza

- outras causas, ex: falha na execução do procedimento de limpeza, falha na amostragem, falha analítica.

 Resultado conforme

- deve igualmente ser alvo de avaliação de forma compreensiva no todo e individualmente (ex: tendências)

- pode também resultar em alterações menores dos procedimentos de limpeza

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Validação de Limpeza

Revalidação e monitorização

Monitorização do estado de limpo:

 O estado de limpeza deve ser monitorizado regularmente

 A frequência e a extensão da monitorização depende fortemente dos resultados obtidos durante a validação do nível de risco associado ao processo de limpeza

 Em situações de menor risco a inspecção visual (dupla) após limpeza pode ser suficiente para monitorizar o estado de limpeza

 Idealmente, deve haver uma combinação de detecção analítica e inspecção visual

Revalidação de limpeza:

 Alterações no equipamento, na gama de produtos, no processo produtivo, no procedimento de limpeza e no agente de limpeza

 Os respectivos controlos de mudança devem incluir a necessidade de reavaliar a VL  Os processos de limpeza devem ser reavaliados periodicamente, cada 2-3 anos

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Validação de Limpeza

FDA warning letters- Exemplos

 “The cleaning validation studies wich were conducted failled to evaluate the removal of all active ingredients and all

cleaning agents. Futhermore the adequacy of analytical methods and sampling methods used to support validation efforts, needs to be evaluated and documented. “

 “For example, cleaning validation was incomplete in that test methods used to analyze cleaning validation samples

lacked validation at the expected concentrations and no swab recovery analysis was performed. The cleaning validation documents did not include a sampling, test method for analyzing samples, and specification limits.”

 “b) the cleaning validation studies for non-dedicated process equipment are deficient or lacking. For example,

- there is no written and approved validation protocol

- the cleaning validation consisted of only a swab sample from process equipment and analyzed for microbial bioburden

- there are no specifications or justifications for swab sample locations

- Not all process equipment and utensils are included in the cleaning validation - there is no written and approved final validation report”

 “For example,

a) Using your available method validation data, there is no assurance that the current method for testing (b)(4) residue can adequately evaluate equipment cleanliness.

b) Your cleaning validation studies for non-dedicated equipment do not show that product residues are decreased to an acceptable level. Specifically, the percent of recovery at (b)(4) % was arbitrarily established without supporting data. In addition, the recovery swab studies to validate the swab methods did not provide sufficient data to demonstrate manual recovery variability.”