RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Aciclovir Combino 250 mg pó para solução para perfusão
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco contém:
Aciclovir (D.C.I.) sódico, 250 mg.
Sódio (sob a forma de aciclóvir sódico): 26 mg Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução para perfusão. Pó branco esponjoso liofilizado.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Aciclovir Combino 250 mg pó para solução para perfusão está indicado no tratamento das seguintes infecções:
- Infecção por Herpes Simplex: o em recém-nascidos;
o em doentes imunodeprimidos; o na encefalite hepática;
o em doentes iminocompetentes, no tratamento de episódios graves de herpes genital inicial;
- Infecção por Varicella zoster – varicela/zona (ver secção 4.4)
Aciclovir Combino 250 mg pó para solução para perfusão está indicado para profilaxia das seguintes infecções:
- Infecção por Herpes simplex em doentes imunodeprimidos;
- Infecção por CMV em indivíduos sujeitos a transplante de medula óssea (ver secção 4.4)
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento com Aciclovir Combino deve iniciar-se no ambito hospitalar. Em infecções agudas por vírus herpes simples, 5 dias de tratamento costuma ser o adequado; no entanto,
a duração do tratamento dependerá da gravidade da infecção, estado do doente e resposta ao tratamento. O tratamento da encefalite herpética e do herpes simples neonatal normalmente tem 10 dias de duração. A duração da administração profiláctica do aciclovir injectável é determinada pela duração do período de risco.
Posologia no adultos
A dose em pacientes obesos deve ser calculada a partir do seu peso ideal em vez do seu peso actual.Infecção por Herpes simplex (excepto encefalite herpética) ou Varicella zoster: 5 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas;
Encefalite herpética ou doentes imunodeprimidos com infecção Varicella zoster (função renal normal): 10 mg/kg de peso corporal, de 8 em 8 horas;
Para profilaxia de infecções por CMV em indivíduos submetidos a transplante de medula óssea recomenda-se doses de 500 mg/m2 de aciclovir, administradas por via intravenosa,
três vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas. A duração do tratamento recomendada é desde 5 dias antes até 30 dias após o transplante;
Para profilaxia de infecções por Herpes simplex em doentes imunodeprimidos recomenda-se dorecomenda-ses de 1500 mg/m2/dia. A duração do tratamento recomendada é de 30 dias.
Posologia na criança
A dose de aciclovir intravenoso em crianças de 3 meses e 12 anos é calculada em função da área corporal.
As crianças com infecções por Herpes simplex (excepto encefalite herpética) ou Varicella
zoster devem administrar-se 250 mg/m2 de área corporal, de 8 em 8 horas;
A crianças imunodeprimidas com infecção por Varicella zoster ou encefalite herpética devem administrar-se doses de 500 mg/ m2 de 8 em 8 horas se a função renal for normal. Apesar de limitada, a informação disponível sugere que na profilaxia da infecção por CMV em crianças com idade superior a 2 anos, submetidas a transplante de medula óssea, poderá administrar-se a dose para adultos.
Em crianças com insuficiência renal, a dose deverá ser ajustada de acordo com o grau de insuficiência.
Posologia no recém-nascido
A dose de aciclovir IV no recém-nascido é calculada em função do peso corporal. Infecção por Herpes simplex: 10 mg/kg de peso corporal de 8 em 8 horas.
Posologia em doentes idosos
Em doentes idosos, a clearance total do aciclovir diminui paralelamente à clearance da creatinina. Deve ter-se especial atenção à redução da dose em doentes idosos com
clearance da creatinina alterada.
Posologia em doentes com insuficiência renal
Recomenda-se precaução na administração de aciclovir IV em doentes com insuficiência renal, sugerindo-se os seguintes ajustes da dose:
Clearance da creatinina
Dose
25-50 ml/min 5 ou 10 mg/kg ou 500 mg/m2, de 12 em 12 horas 10-25 ml/min 5 ou 10 mg/kg ou 500 mg/m2, de 24 em 24 horas
0 (anúria)-10 ml/min Doentes em diálise peritoneal contínua, em ambulatório: as doses acima recomendadas (5 ou 10 mg/kg ou 500 mg/m2) devem ser reduzidas para metade e administradas de 24 em 24 horas.
Doentes em hemodiálise: as doses recomendadas (5 ou 10
mg/kg ou 500 mg/m2) deven ser reduzidas para metade e administradas de 24 em 24 horas, após a diálise.
A duração do tratamento com aciclovir IV é, geralmente, de 5 dias, podendo ser adaptada de acordo com a situação clínica do doente e a sua resposta à terapêutica.
O tratamento da encefalite herpética e das infecções por H. simplex no recém-nascido tem, geralmente, a duração de 10 dias.
A duração da administração profilactica de aciclovir IV é determinada pela duração do período de risco.
A administração intravenosa de aciclovir deve ser considerada, em particular, em doentes com imunodepressão grave ou em doentes com absorção intestinal deficiente.
O tratamento da infecção por Herpes simplex da pele e das mucosa e da infecção por
Varicella zoster deve iniciar-se o mais cedo possível após início da infecção. A terapêutica
produz melhores resultados quando iniciada a mais cedo possível após aparecimento da erupção cutânea.
Administração:
Aciclovir Combino deve ser administrado por perfusão intravenosa lenta durante 1 hora. O Aciclovir Combino injectável deverá ser administrado unicamente por via intravenosa depois que o liofilizado seja reconstituído.
Reconstituição:
Quando reconstituído como recomendado, a solução para perfusão de Aciclovir Combino é a solução clara incolor.
“Para instruções de reconstituição ver secção 6.6
“
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao aciclovir, valaciclovir ou a qualquer um dos excipientes.
O Aciclovir Combino será utilizado com precaução em pacientes que apresentem alterações renais, já que o fármaco é excretado por via renal. Para evitar acumulações do mesmo, a dosagem será feita de acordo com o que se indica na secção 4.2 Posologia e modo de administração. Observou-se que a administração de aciclovir injectável pode produzir um ligeiro aumento da creatinina ou da ureia sérica, pelo que se deve vigiar a função renal, particularmente nos pacientes que tenham sido submetidos a transplantes renais, já que no caso de isto ocorrer, poderia confundir-se com uma reacção de rejeição.
A solução nunca deve ser administrada por injecção via intravenosa, mas sim de uma forma contínua, mas muito lenta, de tal forma que se administre num período não inferior a uma hora.
O aciclovir não é o medicamento da primera escolha para a profilaxia da infecção por CMV. Apesar de ter sido demostrado que o aciclovir, em doses elevadas, reduz a incidência e atrasa o início da infecção por CMV, existem outros antivíricos mais eficazes que o aciclovir nesta indicação.
Quando doses elevadas de aciclovir intravenoso são seguidas por seis meses de tratamento com aciclovir oral em doses elevadas a mortalidade e a incidência de viremia são também reduzidas.
O tratamento da varicela com antiviricos não e habitualmente recomendado em crianças e adolescentes imunocompetentes.
Advertência sobre excipientes
Este medicamento contém 26 mg de sódio por frasco. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não se identificaram interacções com grande significado clínico
O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir. O probenecide e a cimetidina aumentan a AUC (Área sob a Curva) do aciclovir através deste mecanismo e reduzem a clearance renal do aciclovir. Contudo, não é necessário ajuste da dose pelo largo índice terapêutico do aciclovir.
Em doentes a tomar aciclovir I.V., deve ter-se precaução durante a administração concomitante de medicamentos que competem com o aciclovir pela eliminação, devido ao potencial aumento dos níveis plasmáticos de um ou dos dois medicamentos e seus metabolitos. Foi demostrado um aumento das AUC plasmáticas do aciclovir e do metabolito inactivo de micofenolato mofetil, um agente imunossupresor usado em doentes transplantados, quando os dois medicamentos são administrados simultaneamente.
A administração simultânea de aciclovir I.V. e medicamentos que afectem outros aspectos da fisiologia renal (por ex.: ciclosporina, tacrolimus) requer especial atenção (com monitorização das alterações da função renal).
Gravidez:
Uma avaliação pós-comercialização de aciclovir documentou os resultados obtidos em grávidas expostas a aciclovir (qualquer formulação). Estes registros demonstraram que não houve um aumento do número de defeitos congénitos nos recém-nascidos expostos a aciclovir em comparação com o uso generalizado.
O uso de aciclovir I.V. deve ser considerado apenas quando os benefícios esperados para a mãe sejam superiores aos eventuais riscos.
Aleitamento:
Após administração oral de 200mg, 5 vezes por dia, detectaram-se níveis de aciclovir no leite materno em concentrações que variam de 0,6 a 4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Estes valores expõem potencialmente as crianças a serem amamentadas, a doses até 0,3 mg/kg de peso corporal por dia, recomendando-se precaução na administração de aciclovir em mulheres a amamentar.
A decisão entre continuar/interromper o aleitamento ou continuar/interromper a terapêutica com aciclovir deve ter em conta o beneficio do aleitamento para a criança e o beneficio da terapêutica com aciclovir para a mulher.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O aciclovir administrado por via intravenosa é utilizado, habitualmente, em doentes hospitalizados, pelo que a administração sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não é relevante.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
As categorias de freqüência associadas aos eventos adversos que se descrevem seguidamente são estimativas. Para a maior parte destes eventos, não existem dados que permitam uma estimativa adequada da sua incidência. É de notar que a incidência de cada evento adverso pode variar consoante a indicação terapêutica para a qual o fármaco é administrado.
A seguinte convenção tem sido utilizada para classificar os efeitos indesejáveis em termos de frequência: frequentes (≥1/100 e <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 e < 1/100) e muito raros (<1/10000).
Doenças do sangue e sistema linfático
Pouco frequentes: diminuição dos índices hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia).
Doenças do sistema imunitário
Muito raros: anafilaxia
Perturbações do foro psiquiátrico e doenças do sistema nervoso
Muito raros: Cefaleias, tonturas, agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia, coma.
Os efeitos reversíveis descritos anteriormente são geralmente observados em casos clínicos com complicações.
Vasculopatias
Frequentes: Flebite
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito raros: Dispneia
Doenças gastrintestinais
Frequentes: Náuseas, vómitos Muito raros: Diarreia, dor abdominal
Afecções hepatobiliares
Frequentes: Aumento reversível das enzimas hepáticas
Muito raros: Aumento reversível da bilirrubina, icterícia, hepatite
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes: Prurido, urticária, erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade) Muito raros: Edema angioneurótico
Doenças renais e urinárias
Frequentes: Aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina;
Um rápido aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina poderá estar relacionado com as concentrações plasmáticas máximas e o estado de hidratação do doente. Para evitar este aumento, o fármaco não deve ser administrado por bólus intravenoso, mas sim por perfusão lenta ao longo de uma hora.
Muito raros: diminuição da função renal, insuficiência renal aguda
Deve manter-se hidratação adequada do doente. Caso ocorra diminuição da função renal, geralmente observa-se uma resposta rápida à reidratação do doente e/ou à redução da dose ou interrupção da administração. Contudo, excepcionalmente, a situação pode evoluir para insuficiência hepática aguda.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito raros: Fadiga, febre, reacção inflamatória local
Foi referida reacção inflamatória local grave, por vezes com ulceração cutânea, devido à administração acidental de aciclovir IV em tecidos extravasculares.
4.9 Sobredosagem
A sobredose de aciclovir intravenoso resultou no aumento da creatinina sérica, ureia e nitrogênio sanguíneos e conseqüente insuficiência renal. Efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma foram descritos em associação com sobredose. A hemodiálise favorece significativamente a remoção de aciclovir do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção na resolução da sobredosagem deste medicamento.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação farmacoterapêutica: 1.3.2. Medicamentos anti-infecciosos. Antivíricos. Outros Antivíricos
Código ATC: J05AB01
Modo de acção
O Aciclovir é um nucleósido análogo de purina sintética com actividade inhibitória sobre os vírus herpes humanos, incluindo o vírus H. simplex (VHS) tipo I e II e Varicella zoster (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovírus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir mostrou maior actividade antivírica sobre o VHS-1, seguido de (em ordem decrescente de potência) VHS-2, VVZ, VEB e CMV.
A actividade inhibitória do aciclovir sobre o VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV é altamente selectiva. A enzima timidinacinase (TK) das células normais, não infectadas, não utiliza eficazmente o aciclovir como um substrato, pelo que o aciclovir apresenta uma baixa toxicidade para células hospedeiras de mamíferos; no entanto, a timidinacinase codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em aciclovir monofosfato, um análogo de nucleósido, o qual é, de seguida, convertido em difosfato e finalmente em trifosfato, por enzimas celulares. O aciclovir trifosfato interfere com a polimerase do ADN vírico, inibindo a replição do ADN vírico e causando a terminação da cadeia após incorporação no ADN vírico.
A administração repetida ou prolongada de aciclovir em doentes gravemente imunocomprometidos pode induzir a selecção de estirpes víricas com reduzida sensibilidade, que podem não responder ao tratamento contínuo com aciclovir. A maioria dos isolados clínicos com sensibilidade reduzida são relativamente deficientes em timidinacinase vírica; no entanto, foram observadas estirpes com timidinacinase vírica ou polimerase do ADN vírica alterada. A exposição in vitro de isolados do VHS ao aciclovir pode também originar estirpes menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade determinada
in vitro de isolados do VHS e a resposta clínica à terapêutica com aciclovir não é clara.
Os doentes deverão ser alertados para evitar uma potencial transmissão do vírus, particularmente, caso existam lesões activas.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Nos adultos a semi-vida plasmática do aciclovir após administração de aciclovir IV é de cerca de 2,9 horas. A maior parte do fármaco é excretada pelo rim, na forma inalterada. A
clearance renal do aciclovir é substancialmente superior à clearance da creatinina indicando
que a secreção tubular e a filtração glomerular contribuem para a sua eliminação renal. O único metabolito significativo do aciclovir é a 9-carboximetoximetilguanina, que corresponde a 10-15% da dose excretada na urina. Quando o aciclovir é administrado 1 hora após a administração de 1g de probenecide, observa-se um aumento de 18% e 40%, respectivamente, na semi-vida terminal e na área sob a curva da concentração plasmática/tempo.
No adulto, a média das concentrações plasmáticas máximas no estado estacionário (Cssmax)
após perfusão de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg e 15 mg/kg, durante 1 hora, foram de, respectivamente, 22,7 μM (5,1 μg/ml), 43,6 μM (9,8 (μg/ml), 92 μM (20,7 μg/ml) e 105 μM (23,6 μg/ml). As Cssmin correspondentes, obtidas 7 horas depois, foram de 2,2 μM (0,5
μg/ml), 3,1 μM (0,7 μg/ml), 10,2 μM (2,3 μg/ml) e 8,8 μM (2,0 μg/ml), respectivamente. Em crianças de idade superior a 1 ano, obtiveram-se valores de Cssmax e Cssmin semelhantes
quando a dose de 250 mg/m2 foi substituída por 5 mg/kg e a dose de 500 mg/m2 foi substituída por 10 mg/kg. No recém-nascido (0-3 meses), após administração de doses de 10 mg/kg durante 1 hora, de 8 em 8 horas, obteve-se uma Cssmax de 61,2 μM (13,8 μg/ml) e
Css
min de 10,1 μM (2,3 μg/ml).
A semi-vida plasmática terminal média nestes foi de 3,8 horas. Nos idosos, a clearance orgânica total diminui com a idade e está associada a diminuição da clearance da creatinina embora se verifique uma pequena alteração na semi-vida plasmática terminal.
Em doentes com insuficiência renal crônica a semi-vida terminal média foi de 19,5 horas. A semi-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas e os níveis plasmáticos de aciclovir baixaram aproximadamente 60% durante a diálise.
Os níveis no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente 50% dos correspondentes níveis plasmáticos. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9-33%) e não são de antecipar interacçoes com fármacos envolvendo deslocação da ligação às proteínas.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Mutagenicidade: Os resultados de provas de mutagenicidade “in Vitro” e “in vivo”
indicam que o aciclovir não apresenta riscos genéticos para o homem.
Carcinogénese: Estudos a longo prazo em ratos e ratazanas evidenciaram que o aciclovir
não tinha efeitos carcinógenos.
Fertilidade: Apenas com doses muito superiores às terapêuticas se observaram efeitos
reversíveis na espermatogénese em ratos e cães. Não se dispõe de informação sobre os efeitos de aciclovir na fertilidade da mulher. O Aciclovir demonstrou não ter efeito sobre a quantidade, morfologia e motilidade do esperma humano.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Nenhum
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
6.4 Precauções especiais de conservação
Não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
As soluções reconstituídas ou diluídas não devem ser refrigeradas. Quando se reconstitui ou se dilui de acordo com o procedimento recomendado (ver 4.2 Posologia e forma de administração) a solução é estável 12 horas a 25 ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Aciclovir Combino 250 mg pó para solução para perfusão apresenta-se em embalagem de cartão com 5 frascos para injectáveis de vidro tipo II transparente, rolha de elastómero e cápsulas flip-off de alumínio.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Cada frasco de aciclovir injectável deve reconstituir-se mediante a adição ao frasco de 10 ml de água para injectáveis ou de solução de cloreto de sódio para infusão intravenosa (0,9%); desta forma a solução contém 25 mg de aciclovir por ml.
Quando reconstituído como recomendado, a solução para perfusão de Aciclovir Combino é é a solução clara incolor.
Uma vez reconstituído, Aciclovir Combino injectável pode ser injectado directamente na veia num período não inferior a uma hora mediante uma bomba de infusão, de ritmo controlado, ou ser diluído para respectiva administração mediante infusão.
Para a administração intravenosa mediante bomba de infusão de ritmo controlado, utilizam-se soluções de aciclovir de 25 mg/ml. Para a infusão intravenosa cada frasco de aciclovir injectável deverá ser reconstituído da forma mais adequada e posteriormente diluído total ou parcialmente, de acordo com a dose necessária adicionando-o e misturando-o, pelo menos, a 50 ml de solução infusora. Pode adicionar-se o conteúdo de 2 frascos (500 mg de aciclovir) a 100 ml de solução infusora, e no caso de que a dose requerida seja superior a 500 mg pode utilizar-se um segundo volume de solução infusora.
Aciclovir Combino, quando tenha sido diluído de acordo com as instruções adequadas para obter uma concentração não superior a 0,5 por 100 p/v, é compatível com os seguintes líquidos de infusão:
- Cloreto de sódio (0,45%, 0,9% p/v).
- Cloreto de sódio (0,18% p/v) e dextrose (4% p/v). - Cloreto de sódio (0,45 % p/v) e dextrose (2,5 % p/v) - Lactato de sódio (solução Hartmann)
Uma vez adicionado Aciclovir Combino à solução infusora, deve agitar-se energicamente para assegurar uma mistura perfeita.
A reconstituição ou dissolução deverá fazer-se imediatamente antes de ser utilizado e, como não tem nenhum tipo de conservante, a solução não utilizada deverá eliminar-se.
Deverá, da mesma forma, ser eliminada a solução em caso de surgir turvação ou cristalização antes ou durante a infusão. Esta solução não deverá conservar-se no frigorífico.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Combino Pharm Portugal, Unipessoal, Lda.
Quinta da Fonte, Rua dos Malhões, Edifício D. Pedro I, Escritório 26 2770-071 Oeiras, Portugal
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.º de registo: 5271952 – 5 frascos de pó para solução para perfusão, 250 mg, frasco para injectáveis de vidro tipo II
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Março 2010
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
