Acta Radiológica Portuguesa, Vol.XXIII, nº 91, pág. 15-24, Jul.-Set., 2011
Recebido a 01/02/2010 Aceite a 30/04/2011
Artigo de Revisão
Tumores do Estroma Gastrointestinal: Diagnóstico,
Terapêutica e Avaliação Radiológica
Gastrointestinal Stromal Tumors: Diagnosis, Therapy and Imagiological
Evaluation
Cláudia Campos1, José Venâncio2, Maria Manuel Lemos3
1Interna do Internato Complementar de Radiologia, 2Chefe de Serviço de Radiologia
- Serviço de Radiologia, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil Director: Dr. Rui Costa
3Assistente Hospitalar Graduada de Anatomia Patológica - Serviço de Anatomia Patológica, Instituto
Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil
Resumo
Os tumores do estroma gastrointestinal (GIST) são raros, contudo representam as neoplasias mesenquimatosas mais frequentes do tubo digestivo. A sua melhor definição é a expressão de um receptor de membrana tirosina kinase (KIT), que é a base do diagnóstico histológico e que permitiu o desenvolvimento de uma terapêutica alvo, o Imatinib.
Os GIST são tumores com grande variabilidade morfológica e clínica, com potencial maligno e risco de recidiva dependentes da localização, dimensão e índice mitótico.
Podem ter origem em qualquer órgão do tubo digestivo e, raramente, no peritoneu e retroperitoneu.
A terapêutica de primeira linha na doença ressecável é a cirurgia, estando o Imatinib indicado para a doença irressecável/metastática e como adjuvante nos tumores de risco intermédio e alto.
A tomografia computorizada (TC) é o exame de escolha no diagnóstico e avaliação da resposta à terapêutica.
As características radiológicas permitem o diagnóstico diferencial com tumores mais frequentes, como carcinoma e o linfoma. Os GIST manifestam-se tipicamente como lesões exofíticas, hipervasculares, por vezes com degenerescência quística/necrótica, hemorragia e ulceração. Metastizam para o fígado e peritoneu; e raramente originam adenopatias ou ascite.
Na monitorização da resposta à terapêutica devem utilizar-se não só critérios morfológicos (de dimensão e número de lesões) mas sobretudo de densidade. A redução da densidade das lesões e a resolução de nódulos captantes são indicadores de resposta à terapêutica. A tomografia de emissão de positrões com 18 fluordesoxiglucose (FDG PET) é um exame sensível na doença metabolicamente activa, contudo com custos mais elevados e disponibilidade limitada.
Foram revistos os processos clínicos e exames radiológicos de 76 doentes com diagnóstico imunohistoquímico de GIST (60% do estômago, 17% do intestino delgado). Cinco doentes apresentavam inicialmente metastização hepática e peritoneal, 40% eram tumores de alto risco.
Palavras-chave
Tumores do Estroma Gastrointestinal; GIST; Imatinib.
Abstract
Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are rare neoplasms, although the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract.
The best defining feature of GIST is the expression of KIT, a tyrosine kinase receptor for the stem cell factor, which is a key diagnostic marker.
The clinical manifestations and biological behavior is highly variable, depending on organ of origin, tumor size and mitotic activity. GIST occur mostly in the stomach and small bowel, but can arise anywhere along the gastrointestinal tract and uncommonly in the peritoneal cavity and retroperitoneum.
Complete surgical resection is currently the first-line therapy for patients with resectable tumors.
Imatinib, a molecularly targeted therapy that inhibits the kinase activity of KIT, is indicated for metastatic, unresectable and recurrent GIST.
1. Introdução
Os GIST são as neoplasias mesenquimatosas mais frequentes do tracto gastrointestinal.
A sua classificação patológica levan tou alguma controvérsia no passado, pelo facto destas neoplasias apresentarem um aspecto histológico consistente com o de outros tumores mesenquimatosos, nomeadamente leiomiomas e leiomiossarcomas [1].
Em 1983, Mazur e Clark [2] utilizaram pela primeira vez a designação, para descrever um tipo raro de tumores gastrointestinais, não epiteliais, que não apresentavam as características tradicionais dos leiomiomas e dos schwannomas.
Actualmente, o termo é utilizado para identificar um grupo específico de tumores, que inclui a maioria dos tumores mesenquimatosos gastrointestinais, sendo os termos leiomioma e leiomiossarcoma reservados para os que apresentam diferenciação histológica/imunohistoquímica de músculo liso (ou seja, forte positividade para actina e desmina) [1].
A melh or defin ição de GIST é a positividade imunohistoquímica para o receptor tirosina kinase (KIT), receptor transmembranar para o factor de crescimento das células estaminais (SCF), normalmente expresso nas células hematopoiéticas estaminais, germinativas, melanócitos e células do plexo mioentérico.
A epidemiologia destes tumores é ainda pouco esclarecida [3], pelo facto de se tratar de uma entidade nosológica relativamente recente e por estarem subdiagnosticados, com lesões pequenas e assintomáticas frequentes em achados de autópsias.
São lesões raras, provavelmente não tão raras, se contabilizarmos as assintomáticas de baixo potencial maligno; contudo são os tumores mesenquimatosos mais frequentes, estimando-se rondarem cerca de 1/6 a 1/3 do total de neoplasias mesenquimatosas, dependendo se contabilizamos os achados em autópsias [3].
São mais frequentes em adultos, entre a 6ª e 8ª décadas de vida, com cerca de 3% ocorrendo antes dos 21 anos, e muito raros em crianças, onde apresentam características específicas [3]. Sem predomínio de sexo, a raça negra é mais afectada, numa proporção de 3:1.
Os GIST originam-se muito provavelmente a partir de um precursor comum com as Células Intersticiais de Cajal, as células pacemaker no intestino, controladoras da
motilidade. A semelhança imunofenotípica, com expressão do KIT e de uma forma embrionária de cadeias pesadas de miosina em ambos os tipos celulares corroboram esta hipótese [1].
A identificação de um marcador diagnóstico-chave para os GIST, usando anticorpos para o epitopo CD117 presente no KIT, conjuntamente com outros marcadores imunohistoquímicos e com a caracterização da morfologia celular, é a base do diagnóstico diferencial e permitiu o desenvolvimento de uma terapêutica alvo [3].
2. Caracterização Genética
KIT e o Receptor para o Factor de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGFR) fazem parte de uma família de receptores de membrana Tirosina Kinase (classe III) e apresentam uma grande homologia nos domínios citoplasmáticos (Fig. 1).
Mutações de determinados domínios dos genes que codificam estas proteínas levam a ganhos de função, com activação independente do ligando (auto-fosforilação) e consequente activação da cascata de fosforilação, com proliferação celular descontrolada e resistência à apoptose. Os GIST benignos e malignos mostram frequentemente, em estudos citogenéticos e por hibridização genómica comparativa, perdas nos cromossomas 14 e 22 e, menos frequentemente, perdas no 1p e 15 [1].
Os GIST malignos apresentam ganhos e amplificações nos cromossomas 3q, 8q, 5p e Xp.
Em 80 a 85% dos GIST existem mutações no gene do KIT; nos exões 11 (66%), 9 (9,8%), 13 e 17. Em 7,1% dos GIST existem mutações no gene do PDGFR; nos exões 18 (6%), 12 e 14 (Fig. 1). Nos restantes casos não se encontram mutações (Wild-Type) [3].
Os GIST em crianças e adolescentes formam um grupo muito heterogéneo de tumores, com predomínio do sexo feminino, mais frequentes no estômago e raramente demonstram mutações no KIT e PDGFR.
A presença de GIST parece associar-se a dois síndromes familiares, a Neurofibromatose Tipo 1 e a Tríade de Carney, onde raramente existem mutações do KIT e PDGFR, contudo ainda não dispomos de estudos genéticos suficientes. A Tríade de Carney é uma entidade muito rara e de etiologia desconhecida, que afecta mulheres jovens e consiste na associação de GIST gástrico epitelióide, condromas pulmonares e paragangliomas extra-adrenais [3].
Imaging findings enable differentiation from other more common tumors, such as carcinoma and lymphoma. GIST are typically exophytic, hypervascular lesions and are often heterogeneous due to necrosis, cystic degeneration, hemorrhage or ulceration. Most metastases of GIST involve the liver and peritoneum. Unlike adenocarcinomas, lymph nodes metastases and ascites are extremely rare.
Response to Imatinib is characterized by a homogeneous hypoattenuating pattern, with resolution of enhancing nodules, decrease in tumor vessels and variable change in tumor size.
Fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is sensitive and specific for evaluating tumor response in patients with positive baseline results, however is costly and available at only limited number of institutions.
We reviewed clinical files and imagiological exams of 76 patients with immunohistochemical diagnosis of GIST (60% gastric, 17% small intestine). Five patients presented with metastatic disease to liver and peritoneum, 40% were high risk tumors.
Key-words
Alguns estudos sugerem que as características genéticas dos GIST se associam a determinadas localizações e a diferente prognóstico. Assim, mutações do exão 9 parecem existir preferencialmente em tumores do delgado e a maioria dos GIST com mutação no gene PDGFR são do estômago. Mutações no exão 11 parecem associar-se a melhor prognóstico e maior sobrevida aos 5 anos.
3. Diagnóstico Histológico
Macroscopicamente, os GIST são lesões intramurais (Fig. 2), com origem na muscularis propria e crescimento endo ou exofítico. A consistência é variável, com ulceração em cerca de 20-30% dos casos, podendo conter focos de hemorragia e frequentemente transformação necrótica/ quística. Os GIST malignos podem dar sementeira multinodular no peritoneu, mimetizando carcinomatose peritoneal.
A maioria dos GIST (70%) apresenta padrão morfológico fusocelular, alguns ricos em colagénio e paucicelulares, com vacuolização perinuclear frequente. No padrão epitelioide (20%), as células são redondas com núcleos centrais. Podem exibir, alternativamente, um padrão misto (Fig. 3 e 4).
O diagnóstico imunohistoquímico é efectuado com o marcador para o epitopo CD117 (existente no KIT), conjuntamente com outros marcadores, CD34 (marcador de difer enciação fibr oblástica), actina, desmin a
Fig. 1 – Esquema representativo dos domínios de KIT e PDGFR
envolvidos nas mutações dos GIST e sua prevalência aproximada [4].
Fig. 2 – Peça operatória de GIST da transição ileo-cecal, mostrando tumor
com origem na muscularis propria e crescimento exofítico.
Fig. 3 – Citologia de uma biópsia por agulha, mostra células fusiformes,
dispostas em feixes, com citoplasma mal definido.
Fig. 4a – Padrão fusocelular: células fusiformes, com citoplasma vasto,
eosinófilo, de limites mal definidos e núcleos em charuto com alguns nucléolos paranucleares; ligeira hialinização.
Fig. 4b – Padrão epitelioide (4b): células com morfologia epitelióide, com
citoplasma eosinófilo, habitualmente de limites bem definidos e núcleos ligeiramente excêntricos.
Parâmetros Tumorais Recidiva(%)/ Risco
Grupo Dimensão (cm)
Índice
Mitótico /50H PF
Estô mago Delgado Duodeno Recto
1 < 2 < 5 0/Nenhu m 0/Nenhum 0/N enhum 0/Nen hum
2 2 a 5 < 5 1.9/Muito
Baixo
4.3/Baixo 8.3/Baixo 8.5/Baixo
3a 5 a 10 < 5 3.6/Baixo 24/Moder ado 34/Alto 57/Alto
3b > 1 0 < 5 12/Moderado 52/Alto 34/Alto 57/Alto
4 < 2 > 5 0/* 50/* ** 54/Alto
5 2 a 5 > 5 16/Moderado 73/Alto 50/Alto 52/Alto
6a 5 a 10 > 5 55/Alto 85/Alto 86/Alto 71/Alto
6b > 1 0 > 5 86/Alto 90/Alto 86/Alto 71/Alto
(marcadores de diferenciação de músculo liso) e proteina S-100.
A positividade para o CD117 é observada em mais de 95% dos GIST [3], com um padrão de acentuação transmembranar, citoplasmático difuso ou perinuclear (Fig. 5).
Em 70 a 80% existe imunorreactividade para o CD34 e em 30 a 40% para a actina [1].
A malignidade e, por conseguinte, o risco de recidiva ou de doença metastática baseia-se na dimensão do tumor e no índice mitótico (IM).
Duas tabelas de risco são correntemente usadas para predizer o risco de recidiva, após ressecção cirúrgica completa.
Em 2001, o National Institute of Health (NIH) dos EUA, reúne em conferência e apresenta o resultado do consenso acerca do risco de recidiva, que foi posteriormente publicado por Fletcher em 2002 (Tabela 1).
Numerosos estudos confirmaram que a dimensão e o IM são bons predictores do risco de recidiva, alguns autores concluiram mesmo que o IM tinha maior importância prognóstica do que a dimensão.
Vários autores constataram que o risco de recidiva varia também com a localização anatómica da lesão primária, sendo os GIST do estômago os menos agressivos. Em 2002, Miettinen propôs um esquema de predição do risco, separando os tumores gástricos dos intestinais. Mais recentemente, em 2006, Miettinen e Lasota (patologistas do Armed Forces Institute of Pathology), refinaram a sua tabela com base na avaliação de 1900 GIST (Tabela 2).
Na Tabela 2 pode observar-se que para tumores com a mesma dimensão e o mesmo IM, o risco de recidiva é maior para os GIST não-gástricos do que para os gástricos. Outros factores associados a pior prognóstico incluem a existência de necrose, celularidade e hipervascularização. A extensão a estruturas adjacentes, invasão da serosa, ressecção incompleta e ruptura tumoral intra-operatória são aspectos que favorecem a recidiva tumoral.
Características genéticas associadas a pior prognóstico são a mutação no exão 9 (versus exão 11), a perda de expressão dos genes 14q, 1p, 9p, delecções no exão 11 (versus substituição ou duplicação) e a expressão de telomerase.
4. Aspectos Clínicos
Os GIST apresentam grande variabilidade morfológica e de potencial maligno, estimando-se que cerca de 30% sejam malignos [1].
As manifestações clínicas são variadas e naturalmente dependentes do local de origem do tumor, sendo frequente a hemorragia digestiva e dor abdominal, mais raramente, icterícia, disfagia e sintomas constitucionais como febre e astenia. Lesões pequenas são geralmente assintomáticas. O órgão mais frequentemente envolvido é o estômago, em 39 a 60%, seguindo-se o intestino delgado (30-42%),
Fig. 5 – Teste imunohistoquímico para o CD117 (KIT) e CD34, mostra
marcação citoplasmática e por vezes nuclear das células tumorais (castanho), indicando imunorreactividade.
Risco Dimensão (cm) Índice Mitótico/50HPF Muito Baixo < 2 < 5 Baixo 2 a 5 < 5 Intermédio < 5 5 a 10 5 a 10 < 5 Alto > 5 > 5 > 10 Qualquer
Tabela 1 - Risco de Recidiva dos GIST (de Fletcher et al,
2002).
Tabela 2 - Variação do risco de metastização com o órgão de origem, a dimensão e o índice mitótico.
Adaptado de Miettinen e Lasota (2006) [14].
cólon-anorecto (5-11%) e esófago (inferior a 5%). Os GIST podem também ter origem no peritoneu, mesentério, epiploon e retroperitoneu [3].
A metastização é essencialmente intra-abdominal, por sementeira, para as serosas (peritoneu, mesentério) e por via hematogénea, para o fígado.
Na série de 76 doentes com o diagnóstico de GIST do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, 37 eram mulheres, a idade média foi de 64,8 anos (com mínimo de 43 anos e máximo de 93 anos). A maioria dos tumores (46) eram gástricos, 13 do intestino delgado, 5 do ano-recto, 3 do septo recto-vaginal e 1 do esófago. Cinco doentes apresentaram-se inicialmente com doença metastática (para o fígado e peritoneu).
O padrão morfológico mais frequente foi o fusocelular. O diagnóstico imunohistoquímico foi confirmado para 65 doentes, com 90% revelando positividade para o CD117. O risco de recidiva foi avaliado para 67 doentes, dos quais 40% apresentavam tumores de alto risco.
5. Terapêutica
Terapêutica Cirúrgica
A cirurgia é o tratamento de primeira linha para os GIST ressecáveis, ou seja na ausência de metástases ou de alto risco de disfunção orgânica por ressecção da lesão. O objectivo é a ressecção completa (R0), sem ruptura capsular, o que se torna difícil nos tumores de grande dimensão e que se associa a pior prognóstico.
Contudo, mesmo após ressecção R0, a sobrevida aos 5 anos é cerca de 50-65%.
Estima-se que 40-90% dos doentes operados apresentem recidiva, 80% nos dois primeiros anos.
Terapêutica Médica
Os GIST são tumores radiorresistentes e a quimioterapia é ineficaz. A sobrevida, na doença metastática, na era pré Imatinib era de 10 a 20 meses.
Como primeira linha na doença irressecável, metastática e recidivante e também como terapêutica adjuvante nos tumores de risco intermédio e alto, está preconizado o uso do Imatinib (Glivec®), já utilizado no tratamento de todas as fases da leucemia mielóide crónica (LMC). O Imatinib, derivado 2-fenilaminopirimidina, é um inibidor competitivo (domínio ATP) dos receptores tirosina kinase (classe III): KIT, PDGFR e , c-FMS, BCR-ABL. Este fármaco inibe a actividade kinase desregulada (impedindo a auto-fosforilação), reduzindo a proliferação celular e aumentando a apoptose [3,7]. A primeira referência clínica, sugerindo a eficácia do Imatinib no tratamento de doentes com GIST, foi a de uma mulher de 50 anos, com doença metastática extensa, apesar de múltiplas cirurgias e quimioterapia [7]. A esta doente foi administrada uma dose oral de 400 mg /dia de Imatinib, tendo-se verificado redução de 50% das lesões, após 1 mês, e desaparecimento de 6 das 28 lesões hepáticas, após 8 meses (comprovado por ressonância magnética [RM]). A doente apresentou melhoria gradual e continuada (em RM e FDG PET), com boa tolerância ao fármaco [8].
O resultado impressionante desta doente e o sucesso da terapêutica com Imatinib nos doentes com LMC, levou rapidamente à realização de um estudo para determinação de dose, pela European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
Os estudos de Oosterom [9,10] incluíram 40 doentes com sarcomas, 35 dos quais com GIST, que receberam diferentes doses de Imatinib (400 mg, 300 mg (dia) e 400 mg, 500 mg (2 vezes por dia)). Após 10 meses, 51% apresentavam resposta parcial e 31% doença estabilizada. Os estudos permitiram confirmar a eficácia do Imatinib no tratamento dos doentes com GIST e estabeleceram a dose máxima tolerada de 400 mg, 2 vezes por dia. Assim, a dose diária preconizada é de 400 mg (em toma única), com o máximo de 800 mg por dia. A terapêutica é contínua, em doentes com tolerância e evidência de benefício clínico. Os efeitos adversos são raros e incluem intolerância gastrointestinal, com náuseas, vómitos e diarreia, dor abdominal, edema periorbitário, rash cutâneo, mialgia, fadiga, hemorragia intra-abdominal e, muito raramente, toxicidade hematológica, anemia, leucopénia e trombocitopénia.
Seguiram-se estudos de eficácia versus caracterização molecular.
O estudo do US – Finland – Fase II [4] concluiu que a taxa de resposta parcial é significativamente mais elevada em doen tes com mutação n o exão 11 do KIT, relativamente à mutação no exão 9 e à ausência de mutação do KIT e PDGFR.
O estudo do EORTC – Fase I e Fase II [11] revelou que doentes com mutações no exão 11 do KIT têm maior probabilidade de resposta parcial do que doentes com mutações nos exões 9 e 13, e no PDGFR (exão 18) ou nos casos em que não se identificam mutações. Para além disso, doentes com mutações no KIT parecem ter maior sobrevida e menor probabilidade de progressão da doença durante a terapêutica com Imatinib.
Embora a positividade para o KIT seja considerado o melhor marcador para os GIST, o nível de expressão de KIT não se correlaciona com a resposta ao Imatinib. Bauer et al [12] sugerem que mesmo pequenos níveis de expressão de KIT podem r esponder ao Imatinib. Basearam-se num caso de um GIST gástrico metastizado (mutação no exão 11 e positividade para CD34), em que apesar da escassa imunorreactividade das lesões, o doente apresentou resposta ao Imatinib.
O estudo US – Canadian, Fase III [13] comparou um grupo de doentes KIT negativos com um grupo KIT positivo e mostrou que as taxas de resposta e a sobrevida livre de doença no primeiro grupo não diferiu significativamente das do segundo, apesar da sobrevida aos 2 anos ser maior para o grupo KIT positivo.
Estes e outros estudos permitiram concluir que a terapêutica com Imatinib pode ter beneficio clínico em doentes KIT negativo; que a elevada incidência de mutações kinase nos doentes KIT negativos justifica o uso de Imatinib em todos os doentes, independentemente do nível de expressão de CD117 e comprovaram a utilidade de testes mutacionais no caso de GIST KIT negativos, dada a frequência elevada de outras mutações kinase.
Embora a terapêutica com Imatinib seja eficaz na maioria dos doentes com GIST avançado, a resistência (precoce ou tardia) é um problema crescente.
A resistência precoce, definida como a que ocorre até aos 6 meses após início da terapêutica (com 400mg), sem resposta inicial, tem uma prevalência estimada em 10-26% e associa-se preferencialmente a mutações no exão 9 do KIT, exão 18 do PDGFR e a wild type [7]. A maioria dos pacientes (cerca de 85%) com resposta inicial irão eventualmente desenvolver progressão secundária (resistência tardia). Em estudos de fase II/III, o tempo médio para progressão foi de 20 a 24 meses [7]. Os mecanismos moleculares envolvidos são variados e incluem aquisição de nova (secundária) mutação do KIT (em mutação no exão 11, pré-Imatinib) ou do PDGFR; amplificação do gene do KIT ou perda da dependência do KIT (por activação de outros oncogenes).
A resistência tardia traduz-se biologicamente com a emergência de um clone resistente no seio de um tumor que respondeu inicialmente ao Imatinib, através da reactivação da actividade kinase, apesar da terapêutica continuada ou por interrupção da terapêutica. A manifestação macroscópica é a do aparecimento de um nódulo sólido numa lesão metabolicamente inactiva. Actualmente estima-se que menos de 15% dos doentes com GIST metastático fiquem curados com Imatinib. Na doença em progressão sob Imatinib (400 mg) começa por se aumentar a dose, para 600 mg/dia (até o máximo de 800 mg/dia). Em alternativa, e quando possível, procede-se à ressecção cirúrgica do tumor viável. A ablação por radiofrequência combinada com Imatinib e a quimioembolização da artéria hepática são outras opções alternativas.
A terapêutica médica de segunda linha (para os casos de resistência ou intolerância ao Imatinib) é o Sunitinib, agente multi-alvo, com actividade anti-tirosina kinase e anti-angiogénese, contudo com efeito curto (de cerca de 9 meses) e importantes efeitos adversos, entre os quais hipotiroidismo e cardiotoxicidade.
Está actualmente em fase de ensaios clínicos um outro fármaco, o Nilotinib, inibidor tirosina kinase selectivo de 2ª geração (BCR-ABL, KIT, PDGFR), com actividade clínica comprovada na LMC.
O Nilotinib difere do Imatinib no mecanismo de transporte celular, resultando em níveis intracelulares 5 a 10 vezes super ior es e demonstr ou, in vitr o, actividade antiproliferativa em concentrações fisiológicas em células resistentes ao Imatinib.
A natureza policlonal dos GIST, sugere que parte do tumor pode ainda ser controlada por Imatinib, pensando-se que a combinação dos dois fármacos possa ter efeito sinergístico.
6. Aspectos Radiológicos
6.1 Diagnóstico
Tomografia Computorizada
A TC é o exame de primeira linha para a avaliação inicial dos doentes com GIST. A aquisição deve ser efectuada após opacificação oral do tubo digestivo e administração de contraste iodado endovenoso (150 mL, 3mL/s).
A técnica trifásica, com aquisição nas fases arterial precoce (20 segundos), arterial tardia (40 segundos) e portal (60 segundos) aumenta a sensibilidade na detecção das metástases hepáticas (frequentemente hipervasculares) e deverá ser feita na avaliação inicial pré terapêutica e, sempre que possível, nos exames de seguimento [6]. Alternativamente, pode efectuar-se aquisição antes da administração de contraste endovenoso e aos 60 segundos. Os aspectos radiológicos são variáveis. Apresentam-se geralmente como lesões sólidas intramurais, com crescimento exofítico (Fig. 6 e 7), com dimensão variável (Fig. 6 e 8), frequentemente heterogéneas, com áreas hipodensas, traduzindo degenerescência quística/necrose (Fig. 6) e sinais de hemorragia, ulceração e fistulização. O padrão de captação de contraste traduz a elevada vascularização destes tumores.
A metastização é preferencialmente para o fígado, com lesões hipervascularizadas (Fig. 9), e para o peritoneu,
Fig. 6 – Mulher de 73 anos, com GIST do estômago, de risco intermédio.
A TC com contraste endovenoso mostra lesão sólida da grande curvatura gástrica (seta), com crescimento exofítico, heterogénea, com área hipodensa central, traduzindo necrose/degenerescência quística.
com nódulos que mimetizam carcinomatose. A ausência de ascite e de adenomegalias é muito característica (Fig. 10).
Ressonância Magnética
As características radiológicas dos GIST em RM são variáveis [5].
Esta técnica é muito útil na avaliação de tumores distais, do recto e ânus. Deve incluir sequências ponderadas em T1 e T2, nos planos axial, sagital e coronal, e T1 após administração endovenosa de gadolíneo, no plano axial. As lesões apresentam geralmente hipossinal em T1 (Fig. 11a) e sinal intermédio em T2 (Fig. 11b e 11c). Os tumores de grandes dimensões podem conter áreas de necrose ou degenerescência quística, traduzida por hipersinal em T2
Fig. 7 – Mulher de 73 anos, com GIST do cardia, de alto risco.A TC mostra
lesão sólida do cardia (seta), com crescimento exofítico, homogénea e bem delimitada.
Fig. 8 – Mulher de 55 anos, com GIST do septo recto-vaginal, de alto
risco.Recidiva local, após terapêutica cirúrgica, comprovada por TC, que mostra uma lesão nodular sólida (seta), com crescimento exofítico, na parede lateral esquerda do recto.
(Fig. 12a). Após administração endovenosa de contraste paramagnético observa-se captação heterogénea e periférica (Fig. 12b).
Ultrassonografia
A ecoendoscopia é usada para a avaliação dos tumores do esófago e estômago, a ecografia endorrectal está reservada para os tumores ano-rectais. Os GIST apresentam-se como lesões sólidas, com origem na muscularis propria (Fig. 13), e crescimento transmural, predominantemente hipoecogénicas.
FDG PET
A FDG PET é um exame extremamente sensível e específico na avaliação dos GIST [6], contudo com elevados custos e disponibilidade limitada. Só pode ser utilizado para tumores com estudo inicialmente positivo.
Fig. 9 – Homem de 64 anos, GIST gástrico (seta), alto risco com múltiplas
metástases hepáticas.
Fig. 10 – Homem de 51 anos, com GIST do delgado, de alto risco. A TC
com contraste endovenoso, pré terapêutica, mostra lesão sólida (seta), expansiva, com origem no íleon, com crescimento exofítico, contornos regulares, com densificação da gordura do mesentério adjacente, sem adenomegalias nem ascite.
O estudo consiste na administração endovenosa de FDG marcada com Flúor 18 e na medição da captação do radiofármaco nas células tumorais (quantificada pelo parâmetro SUVmax [maximum standard uptake value]). Baseia-se na expressão aumentada de moléculas transportadoras de glucose nas células tumorais (que apresentam níveis e actividade aumentada da enzima Hexocinase) e consequente acumulação de radiofármaco no citoplasma, aspecto que é traduzido pela hipercaptação do tecido tumoral (Fig. 14 e 15).
Fig. 11 – Homem de 51 anos, com GIST do recto, de alto risco. A RM,
com sequências ponderadas em T1 (11a) e T2 (11b), no plano axial e T2 no plano coronal (11c), mostra lesão sólida expansiva da parede posterolateral esquerda do recto, com contornos regulares e crescimento exofítico, com sinal intermédio em T1 e T2, sem adenomegalias ou ascite associada.
6.2 Monitorização da resposta à terapêutica
A avaliação dos doentes sob terapêutica com Imatinib deverá ser feita, inicialmente com intervalos de 4 meses, por TC ou, alternativamente com FDG PET (nos casos de tumores inicialmente positivos em FDG PET). Os critérios de avaliação radiológica, preconizados pela World Health Organization (WHO) e apresentados pelo grupo Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) baseiam-se exclusivamente nas dimensões das lesões e não reflectem as complexas alterações biológicas que ocorrem durante a terapêutica com Imatinib, conforme comprovou o estudo de Choi et al [6].
Fig. 12 – Mulher de 73 anos, com GIST do estômago, de risco intermédio.
A RM, com sequências no plano axial, ponderadas em T2 (12a) e em T1 com gadolíneo e saturação da gordura (12b), mostra lesão sólida (seta) com origem na grande curvatura gástrica, com crescimento exofítico, heterogénea, com área central hiperintensa em T2, traduzindo necrose, e captação periférica.
a
b
c
a
b
A resposta à terapêutica com Imatinib caracteriza-se essencialmente pela redução da vascularização tumoral, por vezes com degenerescência mixóide/necrótica (traduzidos em TC por redução da densidade das lesões) e pela resolução de nódulos hipercaptantes, para além do desaparecimento ou redução da dimensão das lesões. Assim, aos critérios dimensionais (de número e dimensão) (Fig. 16 e 17), deverá acrescentar-se a avaliação comparativa da densidade das lesões (Fig. 18).
Um aumento das dimensões da lesão poderá traduzir resposta à terapêutica, se ocorrer por degenerescência quística/mixóide, neste caso com redução da densidade do tumor (Fig. 18).
O aparecimento de um nódulo captante em lesões previamente hipodensas (padrão descrito na literatura como “nodule-within-a-mass”) deve fazer suspeitar de resistência à terapêutica (Fig. 19).
Fig. 13 – Mulher 45 anos, com GIST do septo recto-vaginal, de alto risco.
Recidiva rectal, três anos após terapêutica cirúrgica. A ecografia endorectal revela lesão sólida, da parede anterolateral esquerda do recto, com origem na camada muscularis propria (seta).
Fig. 16 – Mulher de 87 anos, com diabetes mellitus e insuficiência cardíaca.
GIST do esófago, de alto risco. A TC (16a) e o FDG PET (16b) pré terapêutica, mostram uma lesão do esófago, sólida, heterogénea, com crescimento endofítico (seta) e provocando estase. Existe derrame pleural bilateral, por insuficiência cardíaca. O tumor apresentava actividade metabólica (SUVmax 20,62).
Por importantes efeitos secundários do Imatinib, iniciou terapêutica com Sunitinib. A TC (16c) e o FDG PET (16d) 9 meses após o início de Sunitinib, comprovam resposta parcial, com redução dimensional do tumor do esófago e redução da captação de glucose (SUVmax 4.27).
Fig. 17 – Mulher de 55 anos, com GIST do septo recto-vaginal, de alto
risco. Recidiva local após ressecção cirúrgica. A RM, com sequências no plano coronal, ponderadas em T2, antes (17a) e dois meses após início de Imatinib (17b) mostra marcada redução dimensional dos vários nódulos coalescentes perirrectais (setas).
Fig. 14 – Mulher de 73 anos, com
GIST do cardia, de alto risco. Para além da captação fisiológica do intestino, rins e bexiga, observa-se lesão do cardia (seta) com hipercaptação de glucose (SUVmax 11.9), traduzindo lesão metabolicamente activa.
Fig. 15 – Homem de 51 anos, com
GIST do delgado, de alto risco. A FDG PET pré terapêutica mostra, para além da captação fisiológica do cérebro, glândulas salivares, miocárdio, intestino, rins e bexiga, uma lesão do íleon (seta) com hipercaptação de glucose, com SUVmax de 7.32.
a
b
c
d
6.3 Aspectos particulares na avaliação da resposta à terapêutica
A terapêutica com Imatinib pode originar sobrecarga hídrica, sob a forma de derrame pleural ou pericárdico, ascite ou edema do tecido celular subcutâneo. Estas alterações radiológicas não deverão ser interpretadas como progressão da doença [2], nos casos em que as lesões estão manifestamen te estáveis ou respondendo à terapêutica.
A hemorragia intratumoral pode ocorrer em cerca de 5% dos doentes com tumores extensos e implicar intervenção cirúrgica urgente [2]. Deve efectuar-se monitorização dos níveis de hemoglobina nas primeiras 4 a 8 semanas de terapêutica. A hemorragia intratumoral pode condicionar aumento das dimensões e da densidade tumoral, e assim ser mal interpretada como progressão da doença. O fígado é, como já referido, o principal órgão alvo de metastização. Tal como o tumor primário, as metástases hepáticas são hipervasculares (Fig. 19) e poderão ser irreconhecíveis nos estudos em fase portal. Uma lesão
hepática, de novo, homogénea e hipodensa, sem nódulos captantes, durante o tratamento com Imatinib não deverá ser interpretada como traduzindo doença em progressão. Para tal deverá analisar-se cuidadosamente os estudos sem e com contraste, ou preferencialmente realizar-se estudos trifásicos, como foi anteriormente sugerido no protocolo de diagnóstico.
Bibliografia
1. Miettinen, M.; Blay, J. Y.; Sobin, L. H. - Mesenchymal tumors of the stomach. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours, 2000, 62–65. 2. Hong, X.; Choi, H.; Loyer, E.; Benjamin, R.; Trent, J.; Charnsangavej, C. - Gastrointestinal Stromal Tumor: Role of CT in Diagnosis and in Response Evaluation and Surveillance after Treatment with Imatinib. Radiographics, 2006, 26:481–495.
3. Joensuu, H. – Current perspectives on the epidemiology of gastrointestinal stromal tumors. EJC Supplements, 2006, 4:4–9.
Fig. 19 – Homem de 64 anos, com GIST gástrico, de alto risco. Recidiva
local e hepática, após ressecção cirúrgica.Após interrupção da terapêutica com Imatinib, observa-se progressão da doença hepática, com aparecimento de nódulo captante (seta) numa lesão hepática (19b), anteriormente homogénea (19a).
Fig. 18 – Homem de 64 anos, com GIST gástrico, de alto risco. Recidiva
local e hepática, após ressecção cirúrgica. Os estudos TC durante a terapêutica com Imatinib mostram doença em progressão, com aumento da densidade da lesão observada ao nível da anastomose cirúrgica (seta), de 26 UH (18a) para 47 UH (18b). A FDG PET comprova a ausência de resposta à terapêutica (18c e 18d), com aumento da captação de glucose (SUVmax aumentou de 11.08 [18c] para 16.70 [18d]). As lesões hepáticas não mostravam actividade metabólica.
4. Heinrich, M.; Corless, C.; Demetri, G.; et al. - Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2003, 21:4342–4349.
5. Levy, A.; Remotti, H.; Thompson, M.; Sobin, L.; Trent, J.; Miettinen, M. - From the Archives of the AFIP, Gastrointestinal Stromal Tumors: Radiologic Features with Pathologic Correlation. Radiographics 2003; 23:283–304
6. Choi, H.; Charnsangavej, C.; Faria, S.; Tamm, E.; Benjamin R.; Jonhson, M.; et al - CT Evaluation of the Response of Gastrointestinal Stromal Tumors After Imatinib Mesylate Treatment: A Quantitative Analysis Correlated with FDG PET Findings. AJR 2004; 183:1619–1628. 7. Heinrich, M. – Molecular Basis for treatment of gastrointestinal stromal tumors. EJC Supplements, 2006, 4:10–18.
8. Joensuu H.; Roberts, P., Salomo-Rikala, M. et al. - Effect of the Tyrosine Kinase inhibitor ST1571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001, 344 (14), 1052–56.
9. Oosterom, A.; Judson, I.; Verweij, J.; et al. - Safety and efficacy of imatinib (ST1571) in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study. Lancet 2001, 358(9291), 1421–1423
10. Oosterom, A.; Judson, I.; Verweij, J.; et al. - Update of phase I study of imatinib (ST1571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2002, 38(Suppl5), S83-87
11. Debiec-Rychter, M.; Dumez, H.; Judson, I.; et al. - Use of c-KIT/ PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2004, 40(5), 689–95.
12. Bauer, S.; Corless, C.; Heinrich, M.; et al. - Response to imatinib mesylate of a gastrointestinal stromal tumor with very low expression of KIT. Cancer Chemother Pharmacol, 2003, 51(3), 261–265.
13. Heinrich, M.; Shoemaker, J; Corless, C.; et al. - Correlation of target kinase genotype with clinical activity of imatinib mesylate in patients with metastatic GI stromal tumors expressing KIT. In: Proc Am Soc Clin Oncol 2005, 2005, p3s.
14. Miettinen, M.; Lasota. - Seminars in Diagnosis Pathology, 2006, 23:70-83.
15. Miettinen, M.; Blay, J. Y.; Sobin, L. H. - Mesenchymal tumors of the small intestine. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours, 2000, 90. 16. Miettinen, M.; Blay, Kindblom, L. G.; J. Y.; Sobin, L. H. - Mesenchymal tumors of the colon and rectum. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours, 2000, 142–143.
17. Miettinen, M.; Blay, J. Y.; Sobin, L. H. - Mesenchymal tumors of the oesophagus. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours, 2000, 28–29.
Correspondência
Cláudia Campos Serviço de Imagiologia
Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil Centro de Lisboa R. Prof. Lima Basto
1099-023 Lisboa
