MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS EM PACIENTES COM COVID-19: REVISÃO INTEGRATIVA DE LITERATURA

DOI: http://doi.org/10.24281/rremecs2021.1.esp.29-34 A rt i g o d e R ev i s ã o

MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS EM PACIENTES COM COVID-19: REVISÃO INTEGRATIVA DE LITERATURA

--- Resumo: As manifestações clínicas cutâneas que acometem os pacientes com COVID- 19 são variadas, podem ser classificadas em exantemas virais (rash eritematoso maculopapular, urticária e erupções vesiculares) ou consequências imunológicas sistêmicas do SARS-CoV-2 (lesões acrais semelhantes a frieiras, lesões purpúricas e lesões livedoides). Acredita-se que a identificação desse tipo de manifestação, portanto, é capaz de auxiliar no diagnóstico precoce da infecção, permitindo, possivelmente, um melhor prognóstico para esses pacientes. Esse estudo tem como objetivo sintetizar os resultados até então descritos sobre as manifestações dermatológicas que acometem os pacientes infectados pelo vírus SARS COV-2. Foi realizada uma revisão integrativa de literatura usando o banco de dados do PubMed por meio dos “COVID-19 AND Cutaneous manifestations”, 59 artigos foram pré- selecionados. Após a leitura dos resumos de todos os trabalhos filtrados, foram utilizados dez artigos para a elaboração da pesquisa, sendo esses consoantes aos critérios de inclusão.

Descritores: COVID-19, Dermatologia, Manifestações Cutâneas.

Skin manifestations in patients with COVID-19: integrative literature review Abstract: The clinical cutaneous manifestations that affect patients with COVID-19 are varied and can be classified as viral exanthems (maculopapular erythematous rash, urticaria and vesicular eruptions) or systemic immunological consequences of SARS-CoV-2 (acral lesions similar to chilblains, purpuric lesions and livedoid lesions). It is believed that the identification of this type of manifestation, therefore, is able to help in the early diagnosis of the infection, possibly allowing a better prognosis for these patients. This study aims to synthesize the results described so far on the dermatological manifestations that affect patients infected with the SARS COV-2 virus. An integrative literature review was performed using the PubMed database using the descriptors “COVID-19 AND Cutaneous manifestations”, 59 articles were pre-selected. After reading the abstracts of all filtered works, ten articles were used for the elaboration of the research, which were in line with the inclusion criteria.

Descriptors: COVID-19, Dermatology, Skin Manifestations.

Manifestaciones cutáneas en pacientes con COVID-19: revisión integrativa de la literatura

Resumen: Las manifestaciones cutáneas de COVID-19 son variadas y se pueden clasificar en erupciones virales (erupción maculopapular, urticaria y erupciones vesiculares) o consecuencias inmunológicas sistémicas del SARS-CoV-2 (lesiones acrales similares a sabañones, lesiones purpúricas y lesiones livedoides). Se cree que la identificación de este tipo de manifestación, por tanto, puede ayudar en el diagnóstico precoz de la infección, posiblemente permitiendo un mejor pronóstico para estos pacientes. Este estudio tiene como objetivo sintetizar los resultados descritos anteriormente sobre las manifestaciones dermatológicas que afectan a los pacientes infectados por el virus SARS COV-2. Se realizó una revisión integradora de la literatura utilizando la base de datos PubMed utilizando los descriptores “COVID-19 Y Manifestaciones cutáneas”, con 59 artículos preseleccionados. Luego de la lectura de los resúmenes de todos los trabajos filtrados, se utilizaron 10 artículos para la elaboración de la investigación, siendo estos de acuerdo con los criterios de inclusión.

Descriptores: COVID-19, Dermatología, Manifestaciones Cutáneas . Guilherme de Oliveira Arantes

Médico pela Universidade de Rio Verde- Campus Aparecida de Goiânia.

E-mail: guilhermearantes@live.com Beatriz de Almeida Negraes Graduanda em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica de Goiás.

E-mail: beatrizdealmeidan@gmail.com Cristiano Mendonça Sarkis Graduando em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica de Goiás.

E-mail: cristianomsarkis10@gmail.com Giovanna Garcia de Oliveira Graduanda em Medicina pela Pontifícia Universidade Católica de Goiás.

E-mail: giovanna.garcia.oliveira@gmail.com Luisa Teixeira Hohl Graduanda em Medicina pela Universidade de Rio Verde- Campus Aparecida de Goiânia.

E-mail: luisahohl@gmail.com Otaviano Ottoni da Silva Netto Médico, Especialista em Atenção Básica em Saúde da Família, Cirurgião Geral, Professor/Preceptor do Curso de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás.

E-mail: otavianonetto@yahoo.com.br

Submissão: 22/06/2021

Aprovação: 07/08/2021

Publicação: 13/09/2021

I n t r o d u ç ã o

A COVID-19 é uma infecção do trato respiratório causada por um vírus de alta taxa de infectividade, o SARS-CoV-2, identificado pela primeira vez na cidade de Wuhan, China, em dezembro de 2019. O SARS- CoV-2 é um vírus RNA fita simples positiva encapsulado, membro do gênero Betacoronavirus ¹ . Dentre os vários mecanismos fisiopatológicos do patógeno já propostos, um dos mais importantes e populares é sua relação com a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ACE2). Esta proteína funciona como o único receptor usado pelo vírus para invadir as células e causar infecção em seres humanos ² .

Embora o trato respiratório seja a porta de entrada e o local de maior acometimento pelo SARS- CoV-2, sabe-se que diversos outros sistemas e órgãos também apresentam expressão de ACE2, alguns em maiores quantidades, como o intestino delgado, testículo, rins, coração, tireoide, e tecido adiposo e outros em menores quantidades, como baço, leucócitos, medula óssea, vasos sanguíneos, cérebro e músculos. A expressão celular disseminada dessa proteína é uma das explicações possíveis para as manifestações sistêmicas da COVID-19. Um dos órgãos que também apresentam expressão de ACE2 e cujo comprometimento vem sendo cada vez mais implicado na infecção é a pele. O tipo celular com maior expressão de ACE2 na pele é o queratinócito, correspondendo por 97,37% das células com sequenciamento positivo para o RNA da enzima, seguido pelas células epiteliais das glândulas sudoríparas, que somam os 2,63% restantes ² .

A incidência de lesões dermatológicas na COVID- 19 ainda é um dado controverso. Dados iniciais provenientes da China constataram que apenas 0,2%

dos 1.099 pacientes diagnosticados com COVID-19 apresentaram manifestações cutâneas ³ . Entretanto, posteriormente dados italianos evidenciaram comprometimento dermatológico em 20,4% de 88 pacientes com COVID-19 ⁴ . Uma revisão sistemática recente sobre o tema, que abordou 88 estudos conduzidos em diversos países, evidenciou uma frequência média de 5,95% ⁵ .

O fato é que, independente da frequência, as lesões dermatológicas secundárias à infecção pelo SARS-CoV-2 vêm sendo cada vez mais reportadas em todos os grupos etários, incluindo nas crianças, que inicialmente foram consideradas assintomáticas perante a enfermidade ⁶ .

As manifestações cutâneas da COVID-19 são variadas, sendo mais comumente encontradas as lesões maculopapulares, pérnio-like, urticariformes, vesiculares, livedoides e petequiais, e tendem a aparecer precocemente na doença. Acredita-se que a identificação desse tipo de manifestação, portanto, é capaz de auxiliar no diagnóstico precoce da infecção, permitindo, possivelmente, um melhor prognóstico para esses pacientes ⁶ .

M a t e r i a l e M é t o d o

Foi realizada uma revisão integrativa de

literatura com o objetivo de sintetizar os resultados

até então descritos sobre as manifestações

dermatológicas que acometem os pacientes

infectados pelo vírus SARS COV-2. Essa modalidade

de revisão permite a inclusão de estudos qualitativos

e quantitativos, dessa forma, optou-se por selecionar

artigos de revisão para que fosse feita uma análise

mais completa do tema. Foram extraídas dos textos

as seguintes informações: descrição das lesões,

frequência de manifestação, faixa etária mais

acometida, sintomas associados, gravidade das lesões, descrição histopatológica, fisiopatologia, possíveis tratamentos e demais informações adicionais presentes nos estudos. Os artigos foram extraídos do Pubmed e para a busca foram utilizados os descritores “COVID-19 AND Cutaneous manifestations”.

Os critérios de inclusão foram: artigos de revisão nas línguas portuguesa, inglesa ou espanhola. Todos os artigos foram avaliados por dois dos autores de maneira independente e, em caso de divergência, um terceiro autor foi consultado. Foram pré-selecionados 59 (cinquenta e nove) artigos, a triagem dos artigos foi dividida em duas fases: leitura dos resumos de todos os trabalhos encontrados com exclusão daqueles que não tratavam sobre o tema de interesse e/ou não seguiam os critérios de inclusão; seguida pela leitura na íntegra de todos os artigos que compuseram essa revisão, respeitando a metodologia PRISMA. Dessa forma, foram utilizados 10 (dez) artigos para elaboração dessa pesquisa.

R e s u l t a d o s e D i s c u s s ã o

O SARS-CoV-2 pode supostamente induzir manifestações cutâneas por meio de ligação viral direta ou secundariamente por meio de vários mecanismos mediados por imunologia alérgica. A ligação do SARS-CoV-2 ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA 2) facilita a entrada do vírus nas células epiteliais, principalmente na mucosa respiratória superior. O receptor ECA 2 também é expresso nos tecidos cutâneo, subcutâneo e vascular e, portanto, pode contribuir para os achados dermatológicos na infecção por SARS-CoV-2.

As manifestações dermatológicas do COVID-19 podem ser classificadas em 1- Exantemas virais como

uma resposta imune aos nucleotídeos virais ou 2- Consequências imunológicas sistêmicas do SARS-CoV- 2, como vasculopatia ou lesões cutâneas micro- trombóticas ⁷ .

Os exantemas virais abrangem Rash eritematoso maculopapular, Urticária e Erupções vesiculares.

Lesões do tipo vasculítico incluem Lesões acrais semelhantes a frieiras, Lesões purpúricas e Lesões livedoides. As evidências sugerem que a liberação de citocinas, o desarranjo da via de coagulação e a lesão microvascular mediada pelo complemento desempenham um papel importante na fisiopatologia deste último grupo. Exantemas e petéquias de hipersensibilidade induzida por medicamentos no contexto de trombocitopenia adquirida representam outros achados cutâneos ^7,8 .

Rash Eritematoso

Rash eritematoso, placas vermelhas sem relevo acometendo pele e mucosas, e Exantema maculopapular, placas vermelhas edematosas, são as manifestações cutâneas mais comuns associadas à infecção pelo SARS COV-2, ocorrendo em cerca de 22 a 47% dos casos de COVID-19 com acometimento dermatológico ^7-12 . Essas lesões foram observadas em pacientes de meia-idade ou idosos, entretanto podem aparecer em pacientes mais novos também ¹² . As regiões do corpo mais acometidas por tais lesões foram o tronco e os membros, poupando face, mãos e pés ^8,9 .

Esse tipo de lesão foi mais comumente

observado na fase ativa da doença, mas também

pode ser um sintoma tardio ⁸ . Na maioria dos casos,

as erupções maculopapulares aparecem ao mesmo

tempo em que os sintomas respiratórios

característicos ou alguns dias depois. Estudos com

aparecimento tardio de manifestações cutâneas relataram tempo médio de latência de 27 dias e a duração média dos exantemas variou de 8,6 a 11,6 dias ¹² . Apesar de 35% dos rashes serem lesões assintomáticas, 57% foram acompanhadas de prurido ⁸ . Alguns deles mostraram distribuição perifolicular e descamação, enquanto alguns eram semelhantes à pitiríase rósea ¹⁰ , estudos sugerem que uma resposta imunológica-inflamatória robusta ao SARS-CoV-2 possa causar uma reativação viral endógena, levando à pitiríase rósea ⁷ .

Exantemas maculopapulares foram associados com doença COVID-19 mais grave e uma taxa de mortalidade de 2% ⁷ . Em estudos que realizaram exame histopatológico de lesões, as erupções exantemáticas foram compatíveis com exantema viral ¹³ , mas as reações medicamentosas compõem um importante diagnóstico diferencial de erupção maculopapular ⁷ , principalmente nos pacientes que apresentam essa manifestação mais tardiamente.

Estudos com aparecimento tardio de manifestações cutâneas relataram tempo médio de latência de 27 dias e a duração média dos exantemas variou de 8,6 a 11,6 dias ¹² .

Urticária

No estudo mais abrangente com foco nas manifestações cutâneas da COVID‐19, Casas Galvan e cols. relataram que 19% dos 375 pacientes apresentaram erupção urticariforme distribuída principalmente no tronco ¹⁰ . As lesões urticariformes podem ser maculopapular eritematosas ou em placas ¹⁴ . Apareceram mais comumente durante a fase ativa da doença ⁸ , associado a sintomas com febre e tosse, mas a urticária aguda pode ocorrer na infecção assintomática ou subclínica por SARS-CoV-2. Embora

tais lesões possam estar associadas a pior prognóstico em alguns pacientes, esta é uma erupção cutânea inespecífica e foi relatada em pacientes com evolução clínica favorável e aqueles com sintomas limitados ¹¹ . A urticária ou o angioedema no cenário de infecção viral podem ser atribuídos à desgranulação direta dos mastócitos, níveis aumentados de citocina IL-6 estimulam os mastócitos, resultando em ativação e subsequente desgranulação, levando à urticária. Outro mecanismo proposto inclui a deposição de complexos antígeno- anticorpo com ativação do complemento e subsequente desgranulação dos mastócitos.

Como diagnóstico diferencial a essa lesão, a hipersensibilidade imediata devido à medicação deve ser considerada, especialmente se há uma associação temporal entre a administração de drogas e o início de urticária. As lesões apresentaram resolução em aproximadamento sete dias ¹¹ , porém os anti- histamínicos não sedativos representam o tratamento preferencial para urticária aguda e isolada que não faz parte de uma reação anafilática sistêmica ⁷ .

Erupções Vesiculares

Erupções vesiculares foram classicamente

observadas no início do curso da doença, em alguns

casos como o primeiro sintoma ¹³ . Entretanto, alguns

estudos ^11,12,15 relataram as lesões vesiculadas após o

estabelecimento dos sintomas sistêmicos. As lesões

vesiculobolhosas nas extremidades foram associadas

a menor severidade da doença. As vesículas não

coincidiram com as lesões da varicela, e também

foram descritas como lesões vesiculares localizadas

herpetiformes de provável reativação do vírus

Herpes ^8,10 . A maioria das lesões são pruriginosas e em

15% dos casos duram em média 10 dias, podem cursar ou não com características hemorrágicas.

Púrpuras

As lesões purpuráceas são manchas vermelhas causadas por extravasamento de hemácias na derme e diferente das manchas vasculares, como eritema e exantema, não desaparecem pela digitopressão. Rash petequial semelhante ao da dengue também pode ser considerado um sinal de Covid-19 ⁹ . As petéquias e púrpuras são mais comuns em pacientes de meia- idade e foram associadas a uma maior gravidade da infecção por COVID-19 ¹² . Erupções purpúricas relacionadas à infecção podem ocorrer devido à invasão vascular do agente infeccioso ou coagulação intravascular disseminada causada por efeitos vasculares tóxicos da infecção. O diagnóstico precoce e o tratamento das erupções purpúricas são cruciais devido às altas taxas de morbimortalidade ¹⁰ .

No estudo histológico das lesões cutâneas purpúricas, foi encontrada vasculopatia trombogênica pauci-inflamatória, com importante deposição de complemento na microvasculatura da pele, depósitos de C5b-9 e C4d, e localização de partículas virais, levando à suspeita da presença de lesão microvascular catastrófica por ativação do complemento ¹¹ .

Lesões Acrais Semelhantes a Frieira

As lesões de extremidades Chilblain-like podem ser pápulas ou máculas eritemato-violáceas e podem apresentar crosta, afetam principalmente pés e mãos e caracterizam o chamado “dedo de COVID”, que é associado a dor e prurido ⁹ .

Esses achados ocorrem mais comumente em fases tardias da doença, após o estabelecimento dos sintomas extracutâneos de COVID-19 ^7,15 .

Diferentemente das outras lesões, predominaram em pacientes jovens, média de idade de 20 a 30 anos ^7,8 .

A fisiopatologia dessas lesões é provavelmente variada e multifatorial, podem estar relacionadas ao aumento transitório de anticorpo antifosfolípide na doença severa ou estado de ativação protrombótica, incluindo micro-trombos cutâneos, lesão vascular devido à ligação do receptor ACE2 viral ou coagulação intravascular disseminada (DIC) ^7,10 . Investigações histopatológicas em pacientes que morreram de covid revelaram trombos hialinos em microvasos da pele ¹⁴ .

Livedo Reticular

As apresentações livedóides estão ligadas a casos mais severos ^12,13 . São encontradas em 5,1% dos pacientes geralmente como lesões assintomáticas ⁸ . São mais comuns em idosos com comorbidades prévias e com formas graves de infecção por COVID19 e estão associadas a sintomas extracutâneos ^11,12,15 . São consideradas secundárias à microoclusão vascular e isquemia acral devido à deterioração geral do estado do paciente e/ou distúrbios de coagulação atribuídos a COVID-19 ^7,11 .

Nos casos descritos, a duração desse tipo de

lesão foi de poucas horas e não foi necessário

tratamento específico para esse acometimento ⁸ .

Estão intimamente ligadas à inflamação do endotélio

vascular e os pacientes podem estar em risco de

eventos tromboembólicos sistêmicos massivos e

envolvimento de múltiplos órgãos ⁷ . O exame

histopatológico das lesões de livedo reticular

revelaram sinais de inflamação e infiltração linfocítica

perivascular ¹³ .

C o n c l u s ã o

Neste estudo foram descritas diferentes formas de lesões cutâneas em pacientes infectados pelo vírus SARS-CoV-2, ora relacionadas a resposta imune a citocinas inflamatórias, ora como uma consequência sistêmica de um exacerbado estado inflamatório.

Rash eritematoso e Exantema maculopapular são as manifestações cutâneas mais comuns associadas à infecção pelo SARS CoV-2, mas podem não ser muito úteis para o diagnóstico de COVID-19, por serem comuns e possuírem diversas causas. Outras lesões como as acrais, também chamadas de “dedos de COVID” são mais úteis para o diagnóstico da doença.

Dentre as diversas etiologias das afecções dermatológicas descritas neste estudo, a infecção por SARS-CoV-2 deve ser atualmente considerada na prática clínica como uma possível etiologia. A identificação dessas manifestações pode auxiliar no diagnóstico precoce da infecção, permitindo um melhor prognóstico para esses pacientes.

R e f e r ê n c i a s

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