Comparação dos efeitos de Fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes diabéticos submetidos a angiografia fluoresceínica

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

RÉGIS SANTANA DE FIGUEIRÊDO

COMPARAÇÃO DA EFICÁCIA MIDRIÁTICA E DOS EFEITOS

CARDIOVASCULARES DE FENILEFRINA A 2,5% E A 10% EM PACIENTES DIABÉTICOS SUBMETIDOS A ANGIOGRAFIA FLUORESCEÍNICA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Farmacologia Clínica.

Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho

Co-orientador: Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru

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Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal do Ceará como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Farmacologia Clínica.

Aprovada em 16 de julho de 2007.

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho (Orientador) Universidade Federal do Ceará - UFC

Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru (Co-orientador) Universidade Federal do Ceará - UFC

Prof. Dr. Acácio Alves Souza Lima Filho

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AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho, pela honra de tê-lo como meu Orientador e pela oportunidade do convívio com um modelo ímpar de organização. Ao Prof. Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra, pela colaboração na preparação do protocolo de pesquisa que regeu este trabalho;

Ao Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru, meu Co-orientador, pela execução da análise estatística dos resultados desta pesquisa;

À coordenadora, Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, em nome de quem agradeço aos demais docentes que colaboraram na condução do curso de Mestrado em Farmacologia Clínica da UFC;

Aos funcionários da UNIFAC e do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da UFC, pelo suporte essencial.

Ao laboratório Ophthalmos, pela seriedade com que preparou as amostras de colírio de fenilefrina, com o rigor acadêmico do mascaramento e com todas as características que o protocolo exigia. Registre-se aqui: sem ônus algum para os pesquisadores;

Ao Centrocárdio de Juazeiro do Norte – CE, em especial ao Dr. José Olegário Filho, por generosamente ter cedido as unidades gravadoras de Holter e por ter executado a leitura e a análise dos referidos dados.

Aos colegas cardiologistas Elaine, Thales e José Landim, pela ajuda na seleção dos pacientes.

Aos vários colegas clínicos e diabetólogos que encaminharam pacientes.

Ao Hospital Santo Inácio que cedeu as instalações físicas onde o experimento foi realizado.

Ao Dr. Antônio Botelho Barroso, meu colega de Mestrado e principal incentivador, e à respectiva família, pelas inúmeras acolhidas e estadias;

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Aos voluntários envolvidos na pesquisa, pela compreensão e pela participação espontânea.

Aos meus colegas de Mestrado, pelo agradável e enriquecedor convívio.

Aos meus alunos João Francisco Santana Neto e Davi Almeida, pelo valoroso auxílio na monitoração dos pacientes.

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RESUMO

COMPARAÇÃO DA EFICÁCIA MIDRIÁTICA E DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES DE FENILEFRINA A 2,5% E A 10% EM PACIENTES DIABÉTICOS SUBMETIDOS A ANGIOGRAFIA FLUORESCEÍNICA. RÉGIS SANTANA DE FIGUEIRÊDO. Dissertação (Mestrado). Programa de Pós-graduação em Farmacologia. Universidade Federal do Ceará. Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho.Co-orientador: Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru.

Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, com grupos em paralelo e controle ativo foi conduzido para comparar os efeitos cardiovasculares da solução aquosa de fenilefrina a 2,5% versus a 10% em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica, e também para comparar a eficácia dessas soluções na dilatação pupilar. Os voluntários foram atendidos no Hospital Santo Inácio, em Juazeiro do Norte, Ceará, e randomicamente alocados em dois grupos. Os pacientes no grupo A receberam uma gota de proximetacaína a 0,5%, de tropicamida a 1% e de fenilefrina a 2,5% em ambos os olhos, enquanto os do grupo B receberam proximetacaína a 0,5%, tropicamida a 1% e fenilefrina a 10%. A pressão arterial e a freqüência cardíaca foram mensuradas cinco minutos antes e em vários instantes após a instilação de fenilefrina no fórnice conjuntival ao longo de um período de três horas. As alterações no ritmo cardíaco foram gravadas por uma unidade de Holter em todos os pacientes. A área pupilar foi calculada antes e sessenta minutos após a instilação de fenilefrina. Dos quarenta e três pacientes envolvidos, 22 foram alocados no grupo A e 21, no grupo B. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos na média da pressão arterial sistólica após a instilação de fenilefrina. Essa observação também foi válida para todos os instantes em relação à média da pressão diastólica, menos em um (150 minutos), onde o grupo da fenilefrina a 10% registrou valor mais alto (P = 0,0460). Um aumento significativo na média da pressão arterial (sistólica e diastólica - P < 0,001) foi igualmente verificado no momento da injeção endovenosa de fluoresceína nos dois grupos. Não se observou diferença estatisticamente significante entre os grupos na média da freqüência cardíaca. As mudanças no ritmo cardíaco não se relacionaram com o uso da fenilefrina em qualquer dos grupos. A magnitude da dilatação pupilar sessenta minutos após o uso da fenilefrina não foi diferente entre os grupos. Diante destes resultados, pôde-se concluir que, após uma única instilação, a fenilefrina a 2,5% comparada à fenilefrina a 10% foi igualmente capaz de induzir e de manter adequada midríase em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica. O aumento na pressão arterial que seguiu a injeção de fluoresceína, principal mudança nos parâmetros cardiovasculares analisados, provavelmente não se relacionou diretamente com qualquer das concentrações de fenilefrina usadas.

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ABSTRACT

COMPARISON OF MYDRIATIC EFFICACY AND CARDIOVASCULAR EFFECTS OF 2.5% PHENYLEPHRINE AND 10% PHENYLEPHRINE IN DIABETIC PATIENTS

UNDERGOING FLUORESCEIN ANGIOGRAPHY. RÉGIS SANTANA DE

FIGUEIRÊDO. Dissertation (Master Degree). Pharmacology Post-Graduation Programme. Federal University of Ceará. Supervisor: Professor Manoel Odorico de Moraes Filho, MD, PhD.Co-supervisor: Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru, MD, PhD.

A prospective, randomized, double-blind study with groups in parallel and active control was conducted to compare the cardiovascular effects of aqueous solution of phenylephrine 2.5% versus 10% in diabetic type 2 patients undergoing fluorescein angiography, and also to compare their efficacy on pupillary dilation. The volunteers at the Santo Inácio Hospital, in Juazeiro do Norte, Ceará were randomized into two groups. Patients in group A received one drop of 0.5% proxymetacaine, 1% tropicamide, and 2.5% phenylephrine in both eyes, whereas those in group B received 0.5% proxymetacaine, 1% tropicamide, and 10% phenylephrine. Blood pressure and heart rate were measured five minutes before and several times after phenylephrine eyedrop instillation for a period of three hours. Alterations in cardiac rhythm were recorded by Holter in all patients. Pupil surface was measured before and sixty minutes after phenylephrine instillation. Forty three patients were allocated into 22 patients (group A) and 21 patients (group B). There was no significant difference in the mean systolic blood pressure after phenylephrine instillation between the two groups. This observation was also valid for all but one instant where the mean diastolic blood pressure (150 minutes) was significantly higher in 10% phenylephrine group (P = 0.0460). A significant raise in mean systolic and diastolic blood pressure was registered at the moment of intravenous fluorescein injection in both groups (P < 0.001). No statistically significant difference was detected in the mean heart rate. Changes in cardiac rhythm could not be attributed to phenylephrine in either group. The amount of pupillary dilation at sixty minutes did not differ between the groups. In conclusion, after a single dose instillation, 2.5% phenylephrine compared to 10% phenylephrine was equally able to induce and keep adequate pupil dilation in diabetic type 2 patients undergoing fluorescein angiography. The raise in blood pressure following fluorescein injection was the main change observed in the cardiovascular parameters analyzed and probably did not relate to the use of any phenylephrine concentration.

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LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - Estrutura química do cloridrato de (-)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol ... 20

FIGURA 2 - Anatomia do segmento anterior do olho (NETTER, 1999) ... 21

FIGURA 3 - Histologia da íris (JAGIELLONIAN UNIVERSITY, 2007) ... 22

FIGURA 4 - Frascos envasados com fenilefrina para o estudo ao lado da preparação comercialmente disponível no Brasil ... 31

FIGURA 5 - Materiais utilizados no estudo ... 33

FIGURA 6 - Retinógrafo Opto ADS 1.5 utilizado no estudo ... 34

FIGURA 7 - Evolução temporal da pressão arterial sistólica mensurada no grupo A ... 38

FIGURA8 - Evolução temporal da pressão arterial sistólica mensurada no grupo B ... 39

FIGURA 9 - Pressão arterial sistólica (mmHg) mensurada nos grupos A e B nos diversos tempos ... 42

FIGURA 10 - Variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS) ... 42

FIGURA 11 - Evolução temporal da pressão arterial diastólica

mensurada no grupo A ... 45

FIGURA 12 - Evolução temporal da pressão arterial diastólica

mensurada no grupo B ... 46

FIGURA 13 - Pressão arterial diastólica (mmHg) mensurada nos grupos A e B nos diversos tempos ... 49

FIGURA 14 - Variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD) ... 49

FIGURA 15 - Evolução temporal da pressão arterial média calculada para o grupo A ... 52

FIGURA 16 - Evolução temporal da pressão arterial média calculada para o grupo B ... 53

FIGURA 17 - Pressão arterial média (mmHg) calculada para os grupos A e B nos diversos tempos ... ₅₅

FIGURA 18 - Variação da pressão arterial média (Δ_{PAM) ... 55}

FIGURA 19 - Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo

A ... 58

FIGURA 20 - Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo

B ... 58

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FIGURA 22 - Variação da freqüência cardíaca (ΔFC) ... 60

FIGURA 23 - Média ± desvio padrão do número de batimentos cardíacos nos grupos A e B, de acordo com o Holter ... 62

FIGURA 24 - Freqüência cardíaca máxima verificada nos grupos

A e B, de acordo com o Holter ... 62

FIGURA 25 - Freqüência cardíaca mínima verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter ... 63

FIGURA 26 - Freqüência cardíaca média verificada nos grupos A e B, de acordo com o Holter ... 63

FIGURA 27 - Ocorrência de atividade ectópica ventricular no Holter ... 64

FIGURA 28 - Ocorrência de atividade ectópica supraventricular no Holter ... 65

FIGURA 29 - Ocorrência de alterações do segmento ST no Holter ... 66

FIGURA 30 - Ocorrências de pausas no Holter ... 67

FIGURA 31 - Área pupilar, em mm2, medida antes e após a instilação dos midriáticos ... 68

FIGURA 32 - Variação na área pupilar, em mm2, antes e após a

instilação dos midriáticos (T60) ... 69

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LISTA DE QUADROS

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LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - Características da amostra ... 36

TABELA 2 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ... 37

TABELA 3 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ... 38

TABELA 4 - Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 40

TABELA 5 - Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 41

TABELA 6 - Valores da média e do desvio padrão de ΔPAS ... 43

TABELA 7 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ... 44

TABELA 8 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ... 45

TABELA 9 - Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 47

TABELA 10 - Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 48

TABELA 11 - Valores da média e do desvio padrão de ΔPAD ... 50

TABELA 12 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ... 51

TABELA 13 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ... 52

TABELA 14 - Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 53

TABELA 15 - Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 54

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TABELA 17 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos ... 56

TABELA 18 - Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos ... 57

TABELA 19 - Comparações entre os valores da freqüência cardíaca verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey ... 59

TABELA 20 - Valores da média e do desvio padrão de ΔFC ... 61

TABELA 21 - Ocorrência de atividade ectópica ventricular no Holter . 64

TABELA 22 - Ocorrência de atividade ectópica supraventricular no Holter ... 65

TABELA 23 - Ocorrência de alterações do segmento ST no Holter .... 66

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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

Δ - Variação

μl - Microlitro

ANOVA - Analisys of variance (análise de variância) Bpm - Batimentos por minuto

DL50 - Dose letal média DP - Desvio padrão

Et al. - Et alii (e outros) EV - Via endovenosa FC - Freqüência cardíaca

HPLC - _{High-performance liquid chromatography}_{(cromatografia líquida de} alta performance)

IM - Via intramuscular

IMC - Índice de massa corporal MAO - Monoamino-oxidase mmHg - Milímetros de mercúrio Nm - Nanômetro

o

C - Graus Celsius PA - Pressão arterial

PDR - Physician’s Desk Reference

SC - Via subcutânea

T - Tempo

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SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS ... 09

LISTA DE QUADROS ... 11

LISTA DE TABELAS ... 12

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ... 14

1 INTRODUÇÃO ... 16

1.1 Farmacologia da Fenilefrina ... 20

1.1.1Farmacologia Clínica ... 21

1.1.2 Toxicologia ... 24

1.2 Angiografia Fluoresceínica ... 25

1.3 Relevância e Justificativa ... 26

2 OBJETIVOS ... 28

2.1 Geral ... 28

2.2 Específicos ... 28

3 MÉTODO ... 29

3.1 Aspectos Éticos ... 29

3.2 Pacientes ... 29

3.3 Delineamento do Estudo ... 30

3.4 Análise Estatística ... 34

4 RESULTADOS ... 36

5 DISCUSSÃO ... 71

6 CONCLUSÃO ... 77

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 78

APÊNDICE A – Formulário de relato de caso (CRF) ... 83

APÊNDICE B – Termo de consentimento esclarecido para participação na pesquisa ... 101

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1 INTRODUÇÃO

A realização de muitos dos procedimentos oftálmicos, cirúrgicos ou diagnósticos, exige, com certa freqüência, a obtenção prévia de midríase medicamentosa. Com esse propósito, a fenilefrina é amplamente usada com diferentes concentrações em ambientes ambulatoriais ou hospitalares, de forma isolada ou em associação com agentes antimuscarínicos de curta duração, como a tropicamida. Os primeiros estudos sobre o uso ocular do cloridrato de fenilefrina datam de 1933 e foram publicados por Heath (1936).

Heath e Geiter (1949) publicaram o primeiro relato de efeitos sistêmicos secundários ao uso tópico ocular de fenilefrina a 10% em um estudo evolvendo 120 indivíduos, reportando-se à possibilidade de conseqüente elevação leve da pressão arterial (PA) em apenas 2% dos pacientes. McReynolds e colaboradores (1956) através de um estudo com a participação de 100 pacientes hipertensos, cujas pupilas foram dilatadas com fenilefrina a 10%, observaram a possibilidade de uma pequena elevação de 6% na PA (menos do que 10 mmHg).

A partir da década de 1960, surgiram relatos de eventos cardiovasculares agudos, possivelmente, relacionados ao uso tópico ocular de fenilefrina a 10%. Esses eventos incluíam crises hipertensivas, infarto agudo do miocárdio, arritmias cardíacas, cefaléia intensa, hemorragia subconjuntival e parada cardíaca (LANSCHE, 1966; SOLOSKO & SMITH, 1972; WILENSKY & WOODWARD, 1973; FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978).

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aferições foram realizadas imediatamente antes da instilação de qualquer colírio e nos tempos 05, 15 e 30 minutos após a última instilação. Os autores chegaram à conclusão de que não houve diferença estatística significante entre grupos referente aos efeitos na PA e na FC.

Só a partir de 1985, quando o tempo para obtenção de máxima concentração sérica (Tmax) de fenilefrina pós-instilação no fórnice conjuntival foi determinado por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) como sendo entre 10 e 20 minutos (CHIEN & SCHOENWALD, 1985;KUMAR et al., 1985), é que a comparação entre os efeitos cardiovasculares secundários ao uso tópico de diferentes concentrações de fenilefrina para obtenção de midríase adjuvante em diversos procedimentos oftálmicos passou a ser melhor investigada do ponto de vista metodológico.

Jennings e Sullivan (1986) conduziram ensaio duplo-cego onde os pacientes receberam apenas tropicamida a 1%, apenas fenilefrina a 2,5%, uma combinação das duas drogas ou um placebo. A PA e a FC foram determinadas em intervalos de 05, 10 e 15 minutos após a instilação no fórnice conjuntival. Observaram que não houve mudança significativa na PA sistólica ou diastólica em qualquer dos grupos, notando um leve, porém significante, descenso na FC nos grupos que receberam fenilefrina a 2,5%.

Em um estudo realizado por Kumar e colaboradores (1985), de caráter duplo-cego, prospectivo e randomizado, compararam-se a absorção sistêmica e o efeito na pressão arterial da solução oftálmica aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5% versus a solução viscosa a 10%, em 24 pacientes submetidos a cirurgia vitreorretiniana. Concluíram que os níveis plasmáticos foram consistentemente mais altos para a solução a 10% em 10, 20 e 60 minutos após a instilação conjuntival (P < 0,02). Entretanto, embora observando níveis de pressão arterial sistólica e diastólica mais altos no grupo que recebeu a solução a 10%, não houve diferença estatística significante.

(19)

midríase durante o manuseio intra-operatório entre aqueles que receberam a solução de fenilefrina a 10%.

A potência midriática das soluções aquosas de fenilefrina a 2,5% e a 10% foi comparada por Tanner e Casswell (1997) em um ensaio prospectivo e randomizado, do qual participaram 115 pacientes submetidos a facectomia. As soluções de fenilefrina foram utilizadas quatro vezes, em período de uma hora, em associação com ciclopentolato a 1%. Os autores concluíram que a concentração de 2,5% foi igualmente capaz de induzir e de manter a midríase em relação à concentração de 10%, durante a extração da catarata por facoemulsificação ultra-sônica ou pela técnica extracapsular programada.

Em estudo duplo-cego e randomizado em que 564 pacientes foram envolvidos, Yospaiboon e colaboradores (2004) compararam a magnitude da dilatação pupilar induzida por uma única instilação em ambos os olhos de fenilefrina a 2,5% (271 pacientes) ou a 10% (292 pacientes), ambas as concentrações associadas à tropicamida a 1%. Também compararam os efeitos na PA e na FC. Concluíram que a associação de fenilefrina a 10% com tropicamida a 1% foi mais efetiva com respeito à amplitude da midríase obtida (P < 0,05). Não observaram diferença significante nas alterações de PA sistólica ou diastólica entre os grupos, porém, verificaram que a FC média foi mais elevada após o uso da fenilefrina a 10%.

Em pacientes diabéticos, Weiss e colaboradores (1995) verificaram por meio de um ensaio duplo-cego que não houve diferença na potência midriática entre as concentrações de fenilefrina 2,5% e 10%. Para tal, 127 pacientes receberam fenilefrina a 2,5% em cada olho ou fenilefrina a 2,5% em um olho e a 10% no outro olho ou ainda fenilefrina a 10% nos dois olhos. Tropicamida a 1% foi associada a todas as combinações.

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Chin e colaboradores (1994) em estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego, monitoraram PA, FC, traçado eletrocardiográfico e oximetria de 89 pacientes que receberam uma gota de tropicamida a 1% associada a uma gota de solução salina ou de fenilefrina a 2,5% ou a 10%, em cada olho, no pré-operatório de cirurgia de catarata. Nos grupos que receberam fenilefrina, documentaram aumento significativo da PA em pacientes não-hipertensos no início do ato cirúrgico, em 05, 10, 15 e 20 minutos intra-operatórios e nas primeiras três horas após a cirurgia. Em pacientes hipertensos também foi notado aumento nos valores de PA, porém não-significativo. Não houve diferença estatística em relação à PA entre os grupos que receberam fenilefrina. Alterações na oximetria ou no traçado eletrocardiográfico sugestivas de isquemia ou de arritmia não foram observadas.

Malhotra e colaboradores (1998) publicaram os resultados de um experimento duplo-cego, prospectivo e randomizado, com uma amostra de 54 pacientes, que comparou os efeitos cardiovasculares de soluções aquosas de fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes sem história de doença cardiovascular submetidos a facectomia. Concluíram que não houve diferença estatisticamente significante nas alterações detectadas na PA ou na FC entre as concentrações de fenilefrina utilizadas.

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na PA diastólica (P = 0,033). Os autores concluíram que houve aumento médio significativo na PA sistólica nos dois grupos, máximo entre 10 e 20 minutos após a instilação da fenilefrina e maior no grupo da concentração 10%.

Ainda hoje, a concentração da solução de fenilefrina recomendada para obtenção de midríase em procedimentos oftálmicos continua motivo de debate.

1.1 Farmacologia da Fenilefrina

A fenilefrina é uma droga simpaticomimética sintética que difere quimicamente da epinefrina pela ausência do grupo hidroxila na posição 4 do anel benzeno (Figura 1) (BRUNTON et al., 2006). O cloridrato de fenilefrina (C9H13NO2. HCl) é o sal do l-isômero derivado sinteticamente da feniletilamina e tem peso molecular de 203,67 dáltons. Trata-se de um composto branco, cristalino, não-higroscópico, prontamente solúvel em água e em álcool e que possui ponto de fusão entre 138 a 142° C, sendo relativamente estável (HEATH & GEITER, 1949). É um potente agente alfa1-adrenégico com pouco ou nenhum efeito beta-adrenégico (KUMAR et al., 1985).

FIGURA 1 – Cloridrato de (-)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol.

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1.1.1 Farmacologia Clínica

A fenilefrina é usada por via parenteral ― IM, SC ou EV ― no tratamento da hipotensão, em insuficiência vascular no choque e em casos selecionados de taquicardia supraventricular. Pode ser utilizada em anestesia loco-regional como vasoconstrictor. Outra aplicação clínica é na congestão da mucosa nasal e nasofaríngea para alívio sintomático (BRUNTON et al., 2006). Nos adultos, a dose inicial não deve exceder 5,0 mg por via SC ou IM e 0,5 mg, por via EV (LACY et al., 2003).

Em oftalmologia, embora um efeito hipotensor ocular possa ser detectado em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, o uso é praticamente restrito como midriático em determinados procedimentos oftálmicos e em uveítes, por ativação receptor-dependente do músculo radial da íris (dilatador da pupila) (Figuras 2 e 3). Entretanto, há um risco de indução de glaucoma agudo de ângulo estreito em pacientes susceptíveis (POTTER, 1981).

(23)

FIGURA 3 – Histologia da íris(JAGIELLONIAN UNIVERSITY, 2007).

Aplicada no olho, a fenilefrina age localmente como um potente vasoconstrictor e midriático, exercendo pouco efeito sob a acomodação (HEATH & GEITER, 1949). As características dos efeitos midriático e cicloplégico produzidos por duas concentrações do cloridrato de fenilefrina estão mostradas no Quadro 1.

Concentração da

solução (%)

Midríase máxima (minutos)

Duração da midríase (horas)

Paralisia da acomodação

2,5 15-60 3 traço

10 10-60 6 leve

QUADRO 1 – Midríase e cicloplegia induzidas por fenilefrina (PDR, 2000).

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O modo preconizado para uso tópico ocular da fenilefrina é de uma gota do colírio diretamente instilada no fórnice conjuntival 30 a 60 minutos antes do procedimento oftálmico a ser realizado: diagnóstico ou cirúrgico. Se for necessário, a instilação pode ser repetida, devendo-se evitar mais do que uma aplicação por olho por hora (FRAUNFELDER & MEYER, 1985; PDR, 2000). O uso de um anestésico local previamente reduz a ardência causada pela solução de cloridrato de fenilefrina (LYLE & BOBIER, 1977; APT & HENRICK, 1980; GHOSE et al., 2001).

Acima de 10% dos pacientes se queixam de ardência transitória após a aplicação de fenilefrina na superfície ocular. Entre 1 e 10% relatam: cefaléia frontal ou holocraniana, visão embaçada, fotofobia ou lacrimejamento (LACY et al., 2003).

Casos raros de reações cardiovasculares sérias, incluindo arritmias ventriculares, infarto agudo do miocárdio e hemorragia subaracnóidea têm sido reportados após o uso da solução oftálmica a 10% de fenilefrina e, possivelmente, também a 2,5%, principalmente, em pacientes com doença cardiovascular pré-existente (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978; FRAUNFELDER & MEYER, 1985).

Doses excedentes de fenilefrina ou a aplicação em olhos ou anexos oculares cirurgicamente manipulados ou traumatizados bem como o uso em pacientes com hipossecreção lacrimal ou durante anestesia podem levar à absorção de quantidades suficientes para produzir uma resposta vasopressora sistêmica (LAI, 1989; FRAUNFELDER et al., 2002).

Uma elevação significativa da pressão arterial, embora rara, tem sido reportada após a instilação conjuntival de doses recomendadas da solução de fenilefrina 10% (única disponível comercialmente neste país). Cuidado, pois, deve-se ter com a administração desta solução em pacientes com hipertensão, diabetes insulino-dependente, hipertireoidismo, arteriosclerose generalizada ou doença cardiovascular (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978; FRAUNFELDER & MEYER, 1985).

O uso da solução oftálmica de fenilefrina a 10% deve ser evitado em infantes menores de um ano (BORROMEO-MCGRAIL et al., 1973). Se necessário, deve-se dar preferência à solução a 2,5% (não-disponível comercialmente neste país). Recomenda-se cautela, entretanto, especialmente em crianças de baixo peso (ROSALES et al., 1981).

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riscos na gravidez ainda não foi estabelecida (PDR, 2000). Em idosos, há relatos de picos hipertensivos (WILENSKY & WOODWARD, 1973) e a solução de fenilefrina a 10% deve, sempre que possível, ser evitada (LACY et al., 2003).

As contra-indicações ao uso de fenilefrina incluem feocromocitoma, hipertensão arterial grave, hipersensibilidade à droga, glaucoma de ângulo estreito, pancreatite aguda, hepatite, trombose vascular periférica ou mesentérica, doença miocárdica, insuficiência coronariana grave, recém-nascidos de baixo peso (inclusive na concentração 2,5%), aneurisma cerebral, arteriosclerose grave (FRAUNFELDER & MEYER, 1985; LACY et al., 2003) e hipotensão ortostática idiopática (ROBERTSON, 1979).

A administração simultânea de fenilefrina ou até 21 dias após o uso de inibidores da MAO requer cuidadosa supervisão e ajustes de dosagens, pois exacerbação dos efeitos adrenérgicos pode ocorrer. Há relatos de que o uso simultâneo da solução oftálmica de fenilefrina a 10% com beta-bloqueadores tem causado crise hipertensiva aguda e, em um caso, ruptura de aneurisma cerebral congênito (PDR, 2000). O efeito de agentes adrenérgicos sobre a pressão arterial também pode ser potencializado por antidepressivos tricíclicos. Em pacientes sob tratamento com guanetidina ou agentes bloqueadores adrenérgicos sistêmicos pode ocorrer reversão rápida do efeito midriático (PDR, 2000). O uso tópico concomitante em pacientes atropinizados pode potencializar o efeito hipertensivo e induzir taquicardia especialmente em infantes (FRAUNFELDER & SCAFIDI, 1978; FRAUNFELDER & MEYER, 1985;TAKATA, 1989).

1.1.2 Toxicologia

(26)

tratamento é de suporte e, em casos extremos, fentolamina por via endovenosa pode ser usada (LACY et al., 2003).

A dose letal média (DL50) oral da fenilefrina em ratos é de 350 mg/kg e no camundongo, de 120 mg/kg (PDR, 2000). Nenhum estudo foi até então conduzido para avaliar o potencial carcinogênico, mutagênico ou de interferência na fertilidade. Também não há relatos de estudos em mulheres gestantes. A fenilefrina tem fator de risco “C” na gravidez (PDR, 2000).

1.2 Angiografia Fluoresceínica

A fluoresceína, também chamada de resorcinolftaleína, uranina ou amarelo de uranina, resulta da interação do ácido anidrido ftálico com o resorcinol em uma solução alcalina de sal sódico (C20H10O5Na2). É de coloração laranja-avermelhada, possui baixo peso molecular (362,27 dáltons) e apresenta alta solubilidade em água. Integra o grupo das substâncias chamadas fluorescentes, isto é, capazes de emitir luz visível (em outro comprimento de onda) enquanto expostas diretamente a luzes de menor comprimento de onda. Em outras palavras, se exposta à luz de comprimento de onda entre 465-490 nm (azul), a fluoresceína absorve energia que instabiliza sua molécula. A reestabilização é feita pelo retorno dos seus elétrons para seus níveis energéticos prévios, obtida pela liberação de energia luminosa. A energia é liberada, sob a forma de luz visível, em um comprimento de onda maior (verde), entre 520-530 nm (lei de Stokes) (VILELA et al., 2005).

Uma vez na corrente sangüínea, a fluoresceína se liga (80%) à albumina, às globulinas e, em menor grau, às hemácias, sendo os 20% livres responsáveis pela fluorescência emitida. É eliminada quase que integralmente nas primeiras 24 horas pelos rins e pelo fígado, mas traços residuais podem ser detectados até sete dias após a administração. Uma dose de 500 mg é obtida após a injeção de 5,0 ml de fluoresceína a 10% ou de 2,5 ml de fluoresceína a 20%. A substância deve ser injetada rapidamente (4-6 segundos), em bolo, através de um butterfly 19, 21 ou 23, em veia periférica, tradicionalmente a basílica mediana (cubital) (VILELA et al., 2005).

(27)

capturadas em filmes ou direto em sistema digital. Em média, o exame todo dura de 5 a 10 minutos e, eventualmente, emprega-se o recurso de imagens tardias.

A incidência de complicações relacionadas à angiografia fluoresceínica é de aproximadamente 5%, sendo 35 vezes mais prováveis nos casos com história prévia (KWITEROVICH et al., 1991). Vômitos e náuseas representam de 1-15% dessas complicações, seguidos por urticária (1,2%); síncope (0,29%); tromboflebite, febre e necrose no sítio da injeção (0,05-0,13%); problemas respiratórios (0,02%); problemas cardíacos (0,01%); convulsões (0,007%) e morte (0,00045%) (YANNUZZI

et al., 1986). Essas reações adversas não têm mecanismo único. As hipóteses incluem participação vasovagal, reação alérgica de hipersensibilidade imediata, liberação de histamina sem base alérgica, contaminantes do frasco-ampola, descarga medular relacionada com a ansiedade, efeito vasoespástico tóxico direto, efeito paralelo dos midriáticos e, por fim, a combinação desses fatores (YANNUZZI

et al., 1986).

As principais aplicações da angiografia fluoresceínica residem na análise hemodinâmica dos fluxos coróideo, papilar e retiniano, na verificação do estado do epitélio pigmentado da retina, na localização e no diagnóstico de foco(s) e de anomalia(s) da fluorescência normal. Esses aspectos são válidos também para o seguimento de várias doenças do segmento posterior do olho, dentre elas, a retinopatia diabética. Para obtenção de uma angiografia fluoresceínica com boa qualidade técnica, uma midríase satisfatória é imprescindível (VILELA et al., 2005; JOHNSON et al., 2006). Especialmente nos pacientes diabéticos, o uso da fenilefrina associada à tropicamida é recomendável, visto que a pupila de grande parte dos diabéticos dilata precariamente com o antimuscarínico apenas (HUBER et al., 1985).

1.3 Relevância e justificativa

(28)

contra-indicações formais, monitoração de efeitos colaterais e possíveis interações medicamentosas.

Sabidamente, os pacientes diabéticos são candidatos naturais a vários procedimentos que requerem dilatação pupilar, dentre eles a angiografia fluoresceínica. Também são potenciais portadores de micro e macroangiopatias (STRATTON et al. 2000; STEVENS et al., 2001; DE LUCCIA, 2003; STEVENS et al., 2004), portanto reais beneficiários de um regime mais seguro para o emprego de solução ocular de fenilefrina.

(29)

2 OBJETIVOS

2.1 Geral

Verificar a eficácia midriática e os efeitos cardiovasculares do uso tópico ocular de solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5%, comparada à solução a 10%, em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica.

2.2 Específicos

Investigar alterações na pressão arterial diastólica, sistólica e média provocadas pelo uso tópico ocular de solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica.

Avaliar o efeito da administração tópica ocular de solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5% e a 10% na freqüência cardíaca de pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica.

Verificar a ocorrência, no Holter, de pausas, de alterações do segmento ST e de atividade ectópica ventricular ou supraventricular, após o uso ocular de solução aquosa de cloridrato de fenilefrina a 2,5% e a 10% em pacientes diabéticos do tipo 2, submetidos a angiografia fluoresceínica.

(30)

3 MÉTODO

3.1 Aspectos éticos

Depois de elaborado protocolo de pesquisa clínica de acordo com os padrões estabelecidos pelo ICH-GCP Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (1996), este foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Ceará – COMEPE, sendo aprovado por estar em conformidade com as diretrizes e normas regulamentadas para pesquisa envolvendo seres humanos na Resolução nº 196/96 e 251/97 do Conselho Nacional de Saúde - Ministério da Saúde e de acordo com a Declaração de Helsinque (1965) e as revisões de Tokyo (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), Somerset Oeste (1996) e Edimburgo (2000) (BRASIL, 1996, 1997) (Anexo A).

3.2 Pacientes

Para o estudo, foram selecionados 43 pacientes de um total de 69 voluntários, no Serviço de Oftalmologia do Hospital Santo Inácio, em Juazeiro do Norte, Ceará, entre dezembro de 2004 e setembro de 2005. Os voluntários eram de ambos os sexos, diabéticos do tipo 2 e com idade acima de 40 anos. Foram selecionados aqueles com índice de massa corporal entre 20 e 30 kg/m2 e que, após exame oftalmológico completo, preenchiam critérios clínicos de indicação para angiografia fluoresceínica em ambos os olhos. Na avaliação inicial de cada candidato, foram incluídos a história médica pregressa e o uso de medicações sistêmicas ou tópicas, as quais foram, regularmente, mantidas (Apêndice A). Um eletrocardiograma pré-estudo foi realizado em cada voluntário. Todos os participantes receberam informações pertinentes ao estudo e por concordarem com os princípios adotados, livremente, assinaram o termo de consentimento (Apêndice B).

(31)

minuto, uso de inibidores da MAO, doença cerebrovascular, aneurisma cerebral, uso de medicação regular considerada clinicamente significante para a não-seleção na semana que precedeu o início do estudo e história de hospitalização por qualquer motivo nas seis semanas antecedentes à participação na pesquisa.

3.3 Delineamento do estudo

O estudo obedeceu ao caráter duplo-cego e foi delineado de forma que os pacientes fossem randomicamente selecionados pelo método de permutações em blocos. Para tanto, utilizaram-se 11 blocos de 4 pacientes com as 6 permutações possíveis para dois tratamentos. Assim, a cada quatro pacientes que aceitavam participar do estudo, dois eram sorteados para terem as pupilas dilatadas com fenilefrina a 2,5% (grupo A) e os outros dois, com fenilefrina a 10% (grupo B) (ARMITAGE & BERRY, 1994).

Dos 43 pacientes voluntários envolvidos, 22 foram alocados no grupa A e 21, no grupo B.

A seguinte técnica de dilatação pupilar foi empregada em todos os pacientes:

1°. Instilação de 1 gota de proximetacaína a 0,5% (Anestalcon® - Alcon Laboratórios do Brasil Ltda., São Paulo, Brasil) em cada olho;

2º. Intervalo de 2 minutos;

3º. Instilação de 1 gota de tropicamida a 1% (Mydriacyl 1%® - Alcon Laboratórios do Brasil Ltda., São Paulo, Brasil) em cada olho;

4º. Intervalo de 10 minutos;

5º. Instilação de 1 gota de fenilefrina a 2,5% ou a 10% em cada olho (Laboratório Ophthalmos, São Paulo, Brasil).

(32)

FIGURA 4 – Frascos envasados com fenilefrina para o estudo ao lado da preparação comercialmente disponível no Brasil.

No momento da instilação de qualquer colírio, o frasco foi mantido na posição mais vertical possível, de maneira a padronizar o volume da gota de fenilefrina dispensada (30 µl). Assim, no grupo A, cada paciente recebeu uma dose de fenilefrina de 1,5 mg e, no grupo B, de 6,0 mg.

A monitoração do ritmo cardíaco foi feita por 3 horas, de forma contínua, através de Holter (Dynamics 3000 – Cardio Sistemas, São Paulo, Brasil) (Figura 5), iniciando-se antes da instilação de qualquer colírio. As informações originadas incluíram número de batimentos cardíacos e a freqüência cardíaca máxima, mínima e média no período avaliado (pouco mais de 3h). Também foram registradas atividades ectópicas (ventriculares e supraventriculares), alterações no segmento ST e pausas. Foram excluídos dos resultados os exames com mais de 25% de artefatos e, obviamente, aqueles em que não houve registro por falha na unidade gravadora ou mau contato em eletrodos, reconhecidos problemas do método.

(33)

primeira hora (T45 e T60) e de 30 em 30 minutos até completar 3 horas da instilação da fenilefrina (T90, T120, T150 e T180). As aferições foram feitas em pulso direito, com o aparelho sendo mantido no mesmo nível do precórdio em todos os pacientes.

Os valores da PA média foram calculados através da fórmula: PA média = [PA diastólica + 1/3 (PA sistólica – PA diastólica)].

A variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS) nos tempos T10, T15, T20 (ocasião teórica do Tmax da fenilefrina) e no tempo correspondente à injeção endovenosa de fluoresceína (TI) foi calculada em função da PAS medida em T0, definida como a PAS basal, conforme a seguinte expressão:

100 . ) ( ) ( ) ( 0 0 T PAS T PAS T PAS

PAS = i −

Δ

onde PAS(Ti) denota a PAS mensurada em um dado instante Ti (T10, T15, T20, TI) e PAS(T0) corresponde à PAS verificada em T0.

Variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD): 100 . ) ( ) ( ) ( 0 0 T PAD T PAD T PAD

PAD = i −

Δ

Variação da pressão arterial média (ΔPAM): 100 . ) ( ) ( ) ( 0 0 T PAM T PAM T PAM

PAM = i −

Δ

Variação da freqüência cardíaca (ΔFC): 100 . ) ( ) ( ) ( 0 0 T FC T FC T FC

FC = i −

(34)

FIGURA 5 – Materiais utilizados no estudo.

Os pacientes foram mantidos acomodados confortavelmente em cadeira, em sala com ar condicionado (23 - 25°C). A injeção endovenosa de 2,5 ml de fluoresceína a 20% (Laboratório Ophthalmos, São Paulo, Brasil) e a realização dos registros angiográficos ocorreram no mínimo e, sempre que possível, aos 60 minutos após a instilação de fenilefrina no fórnice conjuntival. Quando a injeção de fluoresceína não coincidiu com o tempo 60 minutos (T60), foram obtidos registros da PA e da FC no momento da injeção, o que, invariavelmente, ocorreu poucos minutos após o T60. Embora originalmente não fazendo parte do protocolo, registros também passaram a ser consistentemente obtidos no instante da punção venosa (TP) a partir de certo momento durante o ensaio, para um melhor julgamento de picos observados nesses parâmetros no instante da injeção do corante (TI).

As outras variáveis avaliadas incluíram a pigmentação da íris (leve, moderada e intensa) e a área pupilar (mm2) pré e pós-midríase, esta calculada pelo

(35)

oito pontos foram manualmente dispostos no bordo pupilar, nas posições cardinais, servindo como referência para a área desejada.

A variação na área pupilar (ΔAP) no tempo T60, em mm2, foi calculada em função da área pupilar pré-instilação de midriáticos (APPré), conforme a seguinte expressão: ΔAP = AP(T60) – APPré.

FIGURA 6 – Retinógrafo Opto ADS 1.5 utilizado no estudo.

3.4 Análise estatística

(36)

o teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos tempos. Para identificar diferenças na área pupilar entre os graus de pigmentação da íris em um mesmo grupo, foi usada a análise de variância (ANOVA), seguida pelo teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos graus de pigmentação.

As variáveis qualitativas foram analisadas pelo teste exato de Fisher. Em todos os casos, estabeleceu-se em 0,05 (5%) a probabilidade α do erro tipo I (nível de significância).

Os dados foram analisados pelo software estatístico GraphPad Prism® versão 4.03 para Windows® (GraphPad Software, San Diego, California, EUA).

Para o cálculo do tamanho da amostra, utilizou-se o software PASS –

(37)

4 RESULTADOS

As características dos participantes em cada grupo referentes à idade, ao gênero, aos dados antropométricos, ao uso de beta-bloqueador e/ou de insulina e ao número de medicamentos anti-hipertensivos estão relacionadas na Tabela 1. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes na análise dessas características entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%, em todos os parâmetros analisados.

TABELA 1 – Características da amostra.

Característica Grupo A Grupo B

Tamanho da amostra 22 21

Idade (anos)1 59,36 ± 8,04 59,95 ± 10,42

Gênero M = 11/22 (50%)

F = 11/22 (50%)

M = 11/21 (52,38%) F = 10/21 (47,62%) Peso (kg)1 64,32 ± 8,18 66,26 ± 12,40 Altura (cm)1 159,00 ± 8,53 159,43 ± 7,68 IMC (kg/m2)1 25,42 ± 2,41 25,84 ± 2,87 Insulina 10/22 (45,45%) 5/21 (23,81%) Beta-bloqueador 2/22 (9,09%) 2/21 (9,52%) Insulina + Beta-bloqueador 1/22 (4,54%) 1/21 (4,76%) Número de anti-hipertensivos2 0,50 (0,00 a 2,00) 1,00 (1,00 a 2,00)

1. Média ± desvio padrão.

2. Mediana e intervalo interquartil. M: masculino; F: feminino.

IMC: índice de massa corporal

(38)

TABELA 2 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos.

Tempo

(minutos) Valor Mínimo Valor Máximo Média DP

05

pré-instilação 106 231 155,32 28,72

Zero =

instilação 116 230 153,18 26,85

05 120 234 150,95 26,34

10 112 209 148,32 25,79

15 113 232 151,32 28,49

20 114 231 146,55 28,01

25 110 232 144,95 26,82

30 110 183 144,45 20,54

45 115 190 142,14 19,63

60 107 242 168,72 37,78

Punção

venosa* 139 221 170,69 24,81

Injeção fluoresceína EV

145 242 183,14 26,09

90 106 164 140,68 18,67

120 109 203 140,18 20,93

150 95 202 137,95 22,74

180 116 210 146,32 23,10

(39)

TABELA 3 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA sistólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos.

Tempo (minutos)

Valor Mínimo Valor Máximo Média DP

05 pré-instilação

108 195 150,48 24,35

Zero = instilação

108 193 147,52 22,38

05 97 190 146,14 25,42

10 111 185 145,95 21,82

15 110 197 146,62 23,87

20 113 201 148,86 26,09

25 112 218 147,33 26,29

30 102 215 146,62 27,08

45 104 201 148,67 25,26

60 124 241 166,05 30,48

Punção venosa*

123 234 159,09 31,91

Injeção fluoresceína EV#

118 233 174,70 26,52

90 107 197 148,38 20,45

120 105 191 144,14 23,26

150 108 197 142,48 23,40

180 103 190 146,76 22,21

* Dados coletados em apenas 11 dos 21 pacientes

#

Dados coletados em apenas 20 dos 21 pacientes

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210

TP5 T0 T5 T10 T15 T20 T25 T30 T45 T60 T90 T120 T150 T180

P ress ão a rt e ri al s ist ó li c a ( m m H g )

(40)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210

Pr es sã o a rt e ri al s is tól ic a ( m m H g)

FIGURA8 – Evolução temporal da pressão arterial sistólica mensurada no grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B.

(41)

TABELA 4 – Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey

Tempos (minutos) Valor de P (significantes)

05 pré- instilação > 90 < 0,05 05 pré- instilação > 120 < 0,05 05 pré- instilação > 150 < 0,01 Zero < 60 < 0,05 Zero > 150 < 0,05 05 < 60 < 0,01 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,01 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

No grupo B (Figura 8), através da análise de variância com medidas repetidas para verificar diferenças entre os tempos no mesmo grupo (ANOVA: F = 5,950; P < 0,0001) e o teste de Tukey para comparações múltiplas entre os diversos tempos, verificaram-se, no T60, os maiores valores de PA sistólica durante todo o período de monitoração (valores de P < 0,001). A Tabela5 expressa os valores de P que se mostraram significantes para essas comparações no grupo B.

(42)

TABELA 5 – Comparações entre os valores da PA sistólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey

05 pré- instilação < 60 < 0,001 Zero < 60 < 0,001 05 < 60 < 0,001 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,001 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

Optando por excluir o paciente do grupo B no qual não se injetou a fluoresceína e refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois grupos no instante TI, considerado um T60 corrigido, pôde-se observar no grupo A que os maiores valores de PA sistólica ocorreram no instante TI (ANOVA: F = 14,750; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001). A mesma observação também foi válida considerando apenas os 20 pacientes do grupo B (ANOVA: F = 12,740; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001).

A Figura 9 mostra a comparação dos dados da PA sistólica (mmHg) aferida nos grupos A e B nos diversos tempos. Os dados são expressos como média e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

(43)

independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados, embora em T20, o valor de P (0,0532) tenha se aproximado do nível de significância adotado no estudo (0,05) (Tabela 6).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210

Grupo A Grupo B

TP5 T0 T5 T10 T15 T20 T25 T30 T45 TP T60 TI T90 T120 T150 T180

P ressã o ar ter ial si st ól ic a ( m m H g)

FIGURA 9 – Pressão arterial sistólica (mmHg) mensurada nos grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

T0 T10 T15 T20 TI

-20 -10 0 10 20 30 40 50 Grupo A Grupo B Tempos V a ri

ação da pr

essão ar ter ial si st ól ic a ( % )

FIGURA 10 – Variação da pressão arterial sistólica (ΔPAS), em termos percentuais, verificada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PAS basal a mensurada em T0. Dados

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do grupo A e 21 pacientes do grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados, embora em T20,

(44)

TABELA 6 – Valores da média e do desvio padrão de ΔPAS, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.

Tempo Grupo A Grupo B Valor de P

T10 -2,7371 ± 9,9043 -0,7927 ± 6,8299 0,4600 T15 -1,1065 ± 7,8282 -0,5031 ± 6,8578 0,7898 T20 -4,1595 ± 8,3589 0,8977 ± 8,2920 0,0532 TI 21,3117 ± 17,7348 18,3269 ± 11,8654 0,5295

(45)

TABELA 7 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos.

Tempo (minutos)

76 122 96,96 13,71

Zero = instilação

73 124 92,91 14,22

05 71 138 94,36 15,64

10 69 119 93,18 13,46

15 72 135 94,86 15,51

20 68 125 92,46 13,60

25 71 132 92,05 14,46

30 72 108 89,64 9,78

45 75 111 89,64 10,50

60 72 165 105,27 24,12

Punção venosa*

91 142 109,38 15,88

84 165 116,09 19,61

90 68 113 89,46 11,31

120 68 112 88,59 12,24

150 65 106 85,09 12,33

180 69 126 89,86 13,58

(46)

TABELA 8 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA diastólica (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos.

Tempo (minutos)

74 124 94,57 14,94

Zero = instilação

74 128 93,67 13,49

05 61 120 90,95 15,93

10 69 126 91,91 16,05

15 73 127 94,48 15,65

20 66 134 95,00 18,13

25 70 127 94,19 15,30

30 72 131 94,57 16,35

45 68 117 93,29 15,78

60 75 154 107,24 18,66

Punção venosa*

72 148 102,18 20,89

73 153 112,05 17,46

90 70 122 94,52 13,93

120 67 121 93,33 15,79

150 73 117 93,10 13,17

180 70 121 92,76 14,57

#

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

P ress ão a rt e ri al d ia st ó li c a ( m m H g )

(47)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

Pr

es

sã

o a

rt

e

ri

al

di

a

s

tól

ic

a (

m

H

g)

FIGURA 12 – Evolução temporal da pressão arterial diastólica mensurada no grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B.

(48)

TABELA 9 – Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey.

05 pré- instilação > 150 < 0,001 Zero < 60 < 0,001 05 < 60 < 0,01 05 > 150 < 0,05 10 < 60 < 0,001 15 < 60 < 0,01 15 > 150 < 0,05 20 < 60 < 0,001 25 < 60 < 0,001 30 < 60 < 0,001 45 < 60 < 0,001 60 > 90 < 0,001 60 > 120 < 0,001 60 > 150 < 0,001 60 > 180 < 0,001

(49)

TABELA 10 – Comparações entre os valores da PA diastólica verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey.

Excluindo o paciente do grupo B no qual não se injetou a fluoresceína e refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois grupos no instante TI, observou-se no grupo A que os maiores valores de PA diastólica ocorreram no instante TI (ANOVA: F = 15,540; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001 e TI > T60: P < 0,05). A mesma observação também foi válida para os 20 pacientes do grupo B (ANOVA: F = 12,350; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001).

A Figura 13 mostra a comparação dos dados da PA diastólica (mmHg) aferida nos grupos A e B nos diversos tempos. Os dados são expressos como média e desvio padrão e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Constatou-se diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B no tempo T150 (P = 0,0460).

(50)

independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B nos tempos avaliados (Tabela 11).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

* P ressã o ar te ri a l di a s tó li c a ( m m H g)

FIGURA13 – Pressão arterial diastólica (mmHg) mensurada nos grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Constatou-se uma diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B no tempo T150 (P = 0,0460).

T0 T10 T15 T20 TI

ação da pr

essão ar te ri al di ast ó li ca ( % )

FIGURA 14 – Variação da pressão arterial diastólica (ΔPAD), em termos percentuais, verificada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PAD basal a mensurada em T0. Dados

(51)

TABELA 11 – Valores da média e do desvio padrão de ΔPAD, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.

T10 0,7963 ± 9,6008 -1,9927 ± 8,5584 0,3214 T15 2,3716 ± 8,6915 0,7926 ± 7,5135 0,5283 T20 -0,0850 ± 8,1683 1,1747 ± 10,5504 0,6630 TI 26,3622 ± 19,9419 19,5553 ± 14,6912 0,2190

(52)

TABELA 12 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos.

Tempo (minutos)

87,33 157 116,41 18,05

Zero = instilação

87,33 159,33 113 17,24

05 88,67 170 113,23 18,54

10 86,67 143,67 111,47 16,89

15 90,67 167,33 113,68 19,17

20 83,33 160,33 110,49 17,59

25 87,33 165,33 109,68 17,94

30 87,33 126,33 107,91 12,43

45 91 130,67 107,14 12,73

60 83,67 190,67 126,36 27,99

Punção venosa*

107,67 163,33 129,82 18,14 Injeção

fluoresceína EV

111 190,67 138,44 20,82

90 80,67 129,67 106,53 13,07

120 81,67 141 105,85 14,54

150 75 138 102,71 14,98

180 84,67 147,33 108,68 15,64

(53)

TABELA 13 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da PA média (mmHg) referentes aos 21 pacientes do Grupo B nos diversos tempos.

Tempo (minutos)

86 143,67 113,20 17,42

Zero = instilação

86 145,33 111,62 15,27

05 75,67 140 109,33 18,67

10 85,67 145,67 109,92 17,36

15 85,33 146,67 111,86 17,86

20 87 152,33 112,95 20,13

25 84 157,33 111,91 18,58

30 83,33 159 111,94 19,35

45 80 144,33 111,75 18,31

60 96,33 183 126,84 22,06

Punção venosa*

89 176,67 121,15 23,99

92,67 179,67 132,93 19,42

90 84,33 147 112,48 15,59

120 80,33 142,33 110,27 17,68

150 86,67 142,67 109,56 16,02

180 81 141 110,76 16,53

#

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

P res são a rt e ri al m é d ia ( m m H g )

(54)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

P ress ão ar ter ial m éd ia ( m m H g )

FIGURA 16 – Evolução temporal da pressão arterial média calculada para o grupo B. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 21 pacientes do Grupo B. ANOVA: F = 6,616; P < 0,0001.

TABELA 14 – Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo A nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey.

(55)

TABELA 15 – Comparações entre os valores da PA média verificados no Grupo B nos diversos tempos de acordo com o teste de Tukey.

Ao se excluir o paciente do grupo B no qual não se injetou a fluoresceína e refazendo a análise com a inclusão dos dados obtidos nos dois grupos no instante TI, observou-se no grupo A que os maiores valores calculados de PA média ocorreram no instante TI (ANOVA: F = 16,280; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001 e TI > T60: P < 0,05). Tal observação também foi verificada para os 20 pacientes do grupo B (ANOVA: F = 14,110; P < 0,0001 e teste de Tukey: TI > TP5, T0, T5, T10, T15, T20, T25, T30, T45, T90, T120, T150, T180: P < 0,001).

(56)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

P res são a rt e ri al m é di a ( m m H g)

FIGURA 17 – Pressão arterial média (mmHg) calculada para os grupos A e B nos diversos tempos. Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 22 pacientes do Grupo A e 21 pacientes do Grupo B e analisados pelo teste t para variáveis independentes. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos A e B, ao nível de significância de 5%.

T0 T10 T15 T20 TI

ação da pr

essão ar te ri al m é d ia ( % )

FIGURA 18 – Variação da pressão arterial média (ΔPAM), em termos percentuais, calculada nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI, tomando-se como PAM basal a calculada em T0. Dados

(57)

TABELA 16 – Valores da média e desvio padrão de ΔPAM, expressos em termos percentuais, mensurados nos grupos A e B nos tempos T10, T15, T20 e TI. Dados analisados pelo teste t para variáveis não-emparelhadas.

T10 -0,9913 ± 9,1818 -1,5661 ± 6,9208 0,8185 T15 0,6683 ± 7,1975 0,1022 ± 6,1887 0,7840 T20 -2,0315 ± 7,2680 0,9364 ± 8,4228 0,2224 TI 23,9235 ± 18,2633 18,8881 ± 12,2706 0,3056

Os dados inerentes à FC (valor mínimo, valor máximo, média e DP) obtidos em cada grupo por registros digitais, nos diversos tempos, podem ser analisados nas Tabelas17 e 18.

TABELA 17 – Valores mínimo e máximo, média e desvio padrão (DP) da freqüência cardíaca (batimentos/min) referentes aos 22 pacientes do Grupo A nos diversos tempos.

Tempo (minutos)

57 107 81,55 11,55

Zero = instilação

59 106 81,14 11,54

05 65 104 81,82 10,11

10 60 107 81,18 11,26

15 60 105 82,00 11,87

20 59 106 81,55 12,16

25 58 105 81,09 11,56

30 60 105 81,23 10,91

45 58 103 81,18 10,92

60 54 113 83,55 15,10