PROPOSIÇÃO DE FÓRMULA DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA O FÁRMACO AMOXICILINA MANIPULADO EM CÁPSULAS

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PROPOSIÇÃO DE FÓRMULA DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA O FÁRMACO AMOXICILINA MANIPULADO EM CÁPSULAS

ALMEIDA, Juliana Macedo Garcia (Farmácia Unitri, Juliana@lojadoce.com.br) SANTOS, Carla Maria dos (Farmácia, Unitri, carlafarmacia2009@hotmail.com) MORAES, Anamaria Junqueira de (Docente Farmácia Unitri, correspondência: junqueirademoraes@bol.com.br)

RESUMO

Amoxicilina, antibiótico β-lactâmico largamente utilizado, tem sua absorção via oral dependente da liberação, dissolução e permeabilidade no trato gastrointestinal. Em 1995 Amidon introduziu o Sistema de Classificação Biofarmacêutico, o qual classificou os fármacos de acordo com características de permeabilidade e solubilidade. Os de classe I são aqueles com alta permeabilidade e alta solubilidade, os de classe II com alta permeabilidade e baixa solubilidade, os de classe III com baixa permeabilidade e alta solubilidade e os de classe IV com baixa permeabilidade e baixa solubilidade. Desta forma, a amoxicilina como pertencente à classe IV demonstra biodisponibilidade prejudicada. A RDC 67/2007 determina que sejam realizados estudos sobre todos excipientes que compõem formulações contendo antibióticos. O objetivo deste é propor uma fórmula, para ser excipiente-padrão da amoxicilina manipulada em cápsulas, que contribua para a melhora da sua estabilidade e biodisponibilidade. A metodologia adotada foi leitura, análise e documentação sobre amoxicilina e excipientes variados; análise das fórmulas das especialidades farmacêuticas contendo amoxicilina à venda no mercado nacional; estudo aprofundado e comparativo das teorias e do material analisado, além da comparação criteriosa dos levantamentos bibliográficos realizados. A fórmula proposta têm na sua composição celulose microcristalina, aerosil, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e manitol.

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INTRODUÇÃO

Os fármacos raras vezes são administrados isoladamente, sendo usualmente pertencentes a formulações em combinação com um ou mais agentes não medicinais, denominados excipientes farmacêuticos que apresentam funções variadas e específicas. Os excipientes têm função de solubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsificar, estabilizar, conservar, colorir, flavorizar, além de outras, possibilitando a obtenção de formas farmacêuticas estáveis e eficazes. O desenvolvimento e a formulação apropriados de uma forma farmacêutica requerem a consideração das características físicas, químicas, físico-químicas e biológicas de todos os fármacos e excipientes usados, além de análise fisiológica do local da administração e absorção. O fármaco e os excipientes devem ser compatíveis entre si para gerar um produto estável, fácil de administrar e seguro (ANSEL et al., 2000).

As formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral são amplamente prescritas na prática médica. A manipulação, considerando-se especificamente a manipulação magistral das formas farmacêuticas cápsulas, permite a dosagem do fármaco de forma personalizada, a diminuição do custo, e a possibilidade de se obter formas farmacêuticas com determinados fármacos não existentes no mercado. A absorção do fármaco a partir das cápsulas depende da sua liberação, da dissolução ou solubilização dos fármacos sob condições fisiológicas e de sua permeabilidade através do trato gastrointestinal (MANADAS et al., 2002; MARCOLONGO, 2003).

Qualquer fator que modifique os processos de desintegração e dissolução da forma farmacêutica e do fármaco poderá prejudicar diretamente a biodisponibilidade, a qual é expressa pela quantidade de fármaco absorvido e velocidade do processo de absorção (DRESSMAN et al., 1998; STORPIRTIS, CONSIGLIERI, 1995).

Com base nas propriedades de solubilidade e permeabilidade dos fármacos, foi introduzido em 1995 em âmbito internacional o Sistema de Classificação Biofarmacêutico (SCB) criado por Amidon e seus colaboradores. Neste sistema os fármacos foram separados e classificados em quatro classes: (AMIDON, et al., 1995).

 Classe I: fármacos com alta permeabilidade e alta solubilidade (AP-AS): esses fármacos são rapidamente e completamente absorvidos, com extensão de absorção igual ou maior que 90%.

 Classe II: fármacos com alta permeabilidade e baixa solubilidade (AP-BS): para esta classe, a dissolução é a etapa limitante para o processo de absorção. A variabilidade na absorção destes fármacos pode ser devida ás modificações da formulação e as alterações fisiológicas, que podem interferir na maneira de cedência dos mesmos.

 Classe III: fármacos com baixa permeabilidade e alta solubilidade (BP – AS): a permeação do fármaco através da membrana intestinal é a etapa limitante no processo de absorção. A velocidade e extensão de

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absorção deste grupo de fármacos podem ser altamente alteradas devido a diferença no trânsito gastrintestinal, conteúdo luminal e permeabilidade da membrana e não á diferença de formulação.

 Classe IV: fármacos com baixa permeabilidade e baixa solubilidade (BP – BS): são fármacos que possuem alta oscilação na velocidade e extensão de absorção. Desse modo, possuem absorção ruim.

Um fármaco com alta solubilidade é definido como aquele cuja maior dose terapêutica pode ser dissolvida em 250 mL de um meio aquoso na faixa de pH entre 1 e 7,5. O volume de 250 mL foi estabelecido baseando-se no volume mínimo esperado no estômago de um voluntário, em jejum, submetido a um estudo de bioequivalência, cujo o protocolo recomenda a administração da forma farmacêutica com um copo de água.(GUIDANCE FOR INDUSTRY, 2000, p. 2).

Experimentos para determinação da solubilidade do fármaco podem ser conduzidos a 37°C, utilizando-se um excesso do mesmo e variando-se o pH do meio aquoso, através da utilização de deferentes tampões. A quantidade do fármaco é colocada em um frasco contendo o tampão no qual o mesmo será testado. Após um período prolongado de agitação, para que o equilíbrio possa ser atingido, alíquotas da solução são retiradas e filtradas, antes da quantificação com metodologia adequada (STAVCHANSKY; PADE, 1998).

A permeabilidade é definida como a permeabilidade efetiva do fármaco à parede do jejuno e inclui a resistência aparente ao transporte de massa através da membrana intestinal. Fármacos de alta permeabilidade são, geralmente, aqueles estáveis nas condições do trato gastrointestinal e que apresentam biodisponibilidade absoluta maior que 90% ou aqueles para os quais essa propriedade foi determinada experimentalmente (BRASIL,1999, p. 26).

A amoxicilina é um antibiótico que possui característica ácido-resistente e amplo espectro de ação, atuando contra bactérias positivas e gram-negativas (HILTON, 1993). É um dos fármacos mais utilizados nas clinicas médicas nos tratamentos de amigdalite, gonorreia, infecção do trato respiratório, infecção urinária, otite, gastrite e úlcera (FERRAZ et al., 1998; SPÁTOLA et al., 1987). De acordo com o sistema de classificação biofarmacêutico pertence à classe IV e apresentando problemas com sua baixa permeabilidade e solubilidade.

Assim, o objetivo deste trabalho é propor uma fórmula, para ser o excipiente-padrão da amoxicilina manipulada em cápsulas, que contribua para a melhora da sua estabilidade e biodisponibilidade.

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METODOLOGIA

A metodologia adotada foi leitura, análise e documentação da bibliografia sobre excipientes variados, amoxicilina e o Sistema de Classificação Biofarmacêutica; análise das fórmulas das especialidades farmacêuticas contendo amoxicilina à venda no mercado nacional; estudo aprofundado e comparativo da teoria e do material analisado com avaliação criteriosa destes resultados obtidos.

AMOXICILINA - características

A amoxicilina é um antibiótico β-lactâmico semi-sintético bactericida da classe das penicilinas, que apresenta um núcleo básico 6 – aminopenicilâmico, que consiste em um anel tiazolidínico vinculado a um anel beta lactâmico que comporta um agrupamento amino secundário (Figura 1). A estrutura da amoxicilina é quase igual a da ampicilina, dela divergindo por apresentar um grupo hidroxila em vez de hidrogênio. Porém a amoxicilina é mais bem absorvida pelo trato gastrointestinal e a presença de alimentos não influencia em sua absorção. Por apresentar o grupo amino, ionizável, seu espectro de ação é amplo, por ser estável em meio ácido, foi projetada para o uso oral (SWEETMAN, 2002).

Figura 1: Fórmula estrutural da Amoxicilina

A amoxicilina apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco, com odor característico. É ligeiramente solúvel em água, etanol e metanol, insolúvel em benzeno, hexano, acetato de etila, clorofórmio, éter etílico e acetonitrila, porém solúvel em meio ácido diluído. É sensível a umidade, sua forma molecular é C16H19N3O5S e a massa molecular é 365,4042g/mol

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As penicilinas, de modo geral, afetam a síntese dos componentes da parede celular bacteriana. Esta estrutura dá as bactérias forma e rigidez, e mais importante que isto, mantém a hipertonicidade do meio interno. A parede celular das bactérias é essencial para seu crescimento e desenvolvimento da parede celular que lhe dá estabilidade mecânica rígida em virtude de sua estrutura altamente cruzada. É formada de cadeias de glicano que consistem em bandas lineares de 2 aminoaçucares alternados (N-acetilglicosamida), que apresentam ligações cruzadas com cadeias peptídicas (SWEETMAN, 2002).

Os antibióticos β-lactâmicos interferem com a síntese do peptídeoglicano da parede celular bacteriana. Depois de conectar-se a proteínas ligadoras da penicilina na bactéria inibem a enzima de transpeptidação que faz a ligação cruzada das cadeias peptídicas conectadas ao esqueleto do peptídeoglicano. O evento bactericida final é a inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular, levando á lise da bactéria (RANG, et al., 2007).

Absorção da amoxicilina pelo trato gastrointestinal atinge 75 a 90% dependendo dose oral. A concentração plasmática máxima (Cmax) da amoxicilina é atingida após 2 horas da administração, atingindo níveis plasmáticos de 10,3 µg/ml após a administração de 1g de fármaco (MOLINARO et al.,1997,p. 1406) e 12,8mg/L após a administração de 2g do fármaco (DAJANI et al., 1994).

A amoxicilina exibe baixa ligação plasmática as proteínas plasmáticas, sendo em torno de 17% (BARR et al., 1994). É rapidamente distribuída pelo corpo e possui um T1/2 (tempo de meia- vida de eliminação) que varia de 1,0 á

1,5 horas (SUAREZ-KURTZ et al.,2001).

A eliminação do fármaco ocorre preferencialmente por excreção na urina em sua forma ativa, apresentando uma maior taxa de excreção quando comparada a ampicilina. Após 6h da sua administração, 60% de uma dose oral de amoxicilina é excretada inalterada pela urina por filtração glomerular (MOLINARO et at., 1997).

EXCIPIENTES FARMACÊUTICOS

No preparo das formas comprimidos e cápsulas, normalmente são acrescentados diluentes na concentração de (10 a 90%) para gerar um volume/peso adequado ao seu preparo, lubrificantes na concentração de ( 0, 25 a 2,0 %) para facilitar o fluxo dos pós e evitar adesão destes aos equipamentos utilizados, desintegrantes na concentração (5 a 15%) para promover a desintegração da massa sólida, além de agentes molhantes na concentração (1 a 1,5%) para aumentar a afinidade da forma farmacêutica para com os líquidos corporais (FERREIRA, 2002).

Dentre todas as considerações a serem feitas sobre os excipientes no contexto da farmacotécnica, cabe destacar a influência exercida por eles na biodisponibilidade dos fármacos incorporados em formas farmacêuticas sólidas

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orais. O tipo e a natureza dos excipientes utilizados na preparação de sólidos orais são dois fatores que determinam a velocidade e a extensão na qual o fármaco vai ser absorvido (STORPIRTS et al., 1999).

ANÁLISE DOS EXCIPIENTES UTILIZADOS NAS FÓRMULAS DAS ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS À VENDA NO MERCADO NACIONAL E EM LITERATURAS TÉCNICAS.

As formas farmacêuticas contendo amoxicilina isolada, à venda no mercado nacional são suspensão oral, comprimidos e cápsulas. Aquelas de importância para este estudo são as de formas farmacêuticas sólidas, isto é, cápsulas e comprimidos, que estão enumeradas a seguir com breve análise das suas formulações. Os excipientes utilizados foram estudados e tiveram suas funções aventadas, com base na literatura, devido ao não acesso a estas informações de modo preciso (FERREIRA, 2002; VILLANOVA, 2009)

A primeira fórmula a ser analisada foi a da cápsula AMOXICILINA® 500mg do Laboratório PRATI-DONADUZZI, conforme mostra o quadro1.

Quadro 1: Fórmula da AMOXICILINA® 500mg – cap. (Laboratório PRATI-DONADUZZI)

Excipientes Quantidade (% p/p)

Função farmacotécnica

Amoxicilina 500mg Fármaco antibiótico

Aerosil NI* Adsorvente e antiaderente

Esterato de Magnésio NI* Lubrificante e diluente Laurilsulfato de sódio NI* Agente molhante

NI* – Não Informado

Como a amoxicilina é sensível à umidade, possivelmente o dióxido de silício coloidal, também conhecido como aerosil, foi utilizado como adsorvente de umidade e antiaderente, evitando que as partículas de água umedeçam o fármaco. O Estearato de magnésio poderia ter sido usado como agente lubrificante e antiaderente para evitar a aderência dos pós aos equipamentos e melhorar seu fluxo e também como diluente, já que nenhum outro excipiente descrito poderia desempenhar esta função. Houve a incorporação do lauril sulfato de sódio que poderia ser utilizado como agente molhante com o objetivo de melhorar a molhabilidade e garantir a solubilidade do fármaco.

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A segunda fórmula estudada foi da cápsula de AMOXICILINA® 500 mg do Laboratório ACHÉ, quadro 2.

Quadro 2: Fórmula da AMOXICILINA® 500 mg –cáps. (Laboratório ACHÉ) Excipientes Quantidade (%

p/p)

Esterato de Magnésio NI* Lubrificante e diluente NI* – Não Informado

A análise da fórmula demonstra que foi utilizado apenas o estearato de magnésio que neste caso agiria como lubrificante e antiaderente para evitar a aderência dos pós aos equipamentos e melhorando seu fluxo além de poder atuar como diluente, visto que nenhum outro excipiente foi relatado. Imagina-se que o percentual deste excipiente tenha sido alto, mas nem por isto foi utilizado um agente molhante para minimizar sua hidrorrepelência.

A terceira fórmula analisada foi da cápsula AMOXICILINA® 500mg do Laboratório GERMED, demonstrada no quadro 3.

Quadro 3: Fórmula da AMOXICILINA® 500mg – cápsula (Laboratório GERMED)

Excipientes Quantidade (% p/p)

Esterato de Magnésio NI* Lubrificante e diluente

Croscamelose Sódica NI* Desintegrante

Talco NI* Diluente e lubrificante

Os excipientes utilizados pelo laboratório Germed foram o estearato de magnésio que poderia estar operando como agente lubrificante para diminuir o atrito dos pós com os equipamentos e melhorar seu fluxo, podendo também agir como diluente, dependendo do percentual utilizado. A croscamelose sódica poderia ter sido usada como desintegrante para facilitar a desagregação dos pós promovendo assim a dissolução mais rápida do fármaco. O talco poderia estar como diluente para gerar um volume necessário ao preparo e/ou também como lubrificante.

A quarta fórmula analisada foi da cápsula AMOXICILINA® 500 mg do Laboratório TEUTO ( quadro 4).

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Quadro 4: Fórmula da AMOXICILINA® 500 mg - cápsula (Laboratório TEUTO) Excipientes Quantidade (%

p/p)

Esterato de Magnésio NI* Lubrificante e diluente

Croscamelose Sódica NI* Desintegrante

Nesta formulação apresentada acima foi utilizado o estearato de magnésio que poderia agir como lubrificante para reduzir o atrito entre os pós e o equipamento e facilitar seu fluxo, ou mesmo como diluente para gerar um volume de pó adequado ao preparo. A croscamelose sódica poderia ter sido usada por sua função desintegrante para facilitar a desagregação da massa sólida de dentro das cápsulas.

A quinta fórmula analisada foi do Laboratório Medley, a cápsula AMOXICILINA® 500mg, conforme mostra o quadro 5.

Quadro 5: Fórmula da AMOXICILINA® 500mg – cápsula (Laboratório MEDLEY)

Excipientes Quantidade (% p/p) Função farmacotécnica

Celulose microsrictalina NI* Diluente e desintegrante

Croscarmelose sódica NI* Desintegrante

Aerosil NI* Adsorvente e

antiaderente Estearato de magnésio NI* Lubrificante e diluente

Laurilsulfato de sódio NI* Agente molhante

NI*- não informado

O laboratório Medley utilizou a de celulose microcristalina que pode atuar como diluente para da o volume de necessário ao preparo das cápsulas e/ou como agente desintegrante para facilitar a desagregação da massa sólida de dentro das cápsulas. A croscarmelose sódica também poderia estar aqui para exercer sua função de desintegrante. O aerosil geralmente é utilizado como adsorvente de umidade para proteger o fármaco. O estearato de magnésio tem função de lubrificante para proporcionar um bom fluxo de pós, podendo agir também como agente antiaderente e também como diluente, dependendo da concentração utilizada. O uso do laurilsulfato de sódio poderia estar relacionado à melhora da molhabilidade do conteúdo encapsulado, o que contribuiria para o aumento a velocidade de dissolução do fármaco.

O laboratório União química teve a fórmula da cápsula de AMOXICILINA® 500mg analisada e discutida abaixo (vide quadro 6).

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Quadro 6: Fórmula da AMOXICILINA® 500mg – cápsula (Laboratório UNIÃO QUÍMICA)

Excipientes Quantidade (% p/p) Função farmacotécnica

Estearato de magnésio NI* Lubrificante e diluente

Laurilsulfato de sódio NI* Agente molhante

Croscarmelose sódica NI* Desintegrante

NI*- não informado

A fórmula analisada apresentou na preparação das cápsulas de amoxicilina o estearato de magnésio que atuaria como lubrificante para reduzir o atrito entre os pós, melhorando assim seu fluxo, e/ou como diluente, dependendo da concentração. O laurilsulfato de sódio poderia estar agindo como molhante para auxiliar no melhor contato da água com os pós e portanto facilitando a dissolução. Já a croscarmelose sódica que proporcionaria uma desagregação mais rápida das cápsulas.

A sétima fórmula analisada foi do Laboratório Sandoz, a cápsula AMOXICILINA® 500mg, demonstrada no quadro 7.

Quadro 7: Fórmula da AMOXICILINA® 500mg – cápsula (Laboratório SANDOZ)

Excipientes Quantidade (% p/p) Função farmacotécnica

Estearato de magnésio NI* Lubrificante e diluente

Celulose microcristalina NI* Diluente e

desagregante NI*- não informado

A fórmula acima é composta pelo estearato de magnésio poderia estar sendo usado como lubrificante melhorando o fluxo dos pós e a sua não aderência aos equipamentos e pela celulose microcristalina que poderia atuar como desintegrante para facilitar a desintegração da massa sólida de dentro das cápsulas. Qualquer um destes dois poderia atuar como diluente dependendo dos percentuais adotados na formulação.

A fórmula abaixo (quadro 8) foi retirada de literatura específica sobre o uso de excipientes.

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Quadro 8: Fórmula para cápsula AMOXICILINA - 250mg (VILLANOVA, 2002) Excipientes Quantidade (%

p/p)

Aerosil 0.5% Adsorvente e

anti-aderente

Celulose microcristalina q.s.p 100.0% Diluente e desagregante

A fórmula proposta por VILLANOVA (2009) tem na sua composição o aerosil que é um agente adsorvente e antiaderente, empregado para melhorar a estabilidade frente à umidade e para facilitar o processo de encapsulação, além da celulose microcristalina um excipiente hidrofílico que tem função desintegrante e principalmente, neste caso de diluente por estar em grande concentração.

Já a nona fórmula analisada foi retirada do material didático disponibilizado em curso promovido pelo Conselho Regional de Farmácia destinado à capacitação de profissionais da área magistral no tocante ao uso e seleção adequados dos excipientes em cápsulas (quadro 9).

Quadro 9: Fórmula para cápsula AMOXICILINA - 500mg (COSTA, M.R., 2013) Excipientes Quantidade (% p/p) Função

farmacotécnica

Lactose 25% Diluente

Celulose microcristalina 75% Diluente e

desagregante

A fórmula proposta por COSTA (2013) conta com lactose atuando como diluente e com a celulose microcristalina atuando também como diluente além de ter principalmente ação desintegrante.

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PROPOSIÇÃO DA FÓRMULA DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA AMOXICILINA MANIPULADA EM CÁPSULAS

De acordo com a RDC 67/2007, os excipientes devem ser padronizados com base na compatibilidade das formulações descritas em compêndios oficiais, farmacopéias e publicações cientificas indexadas (BRASIL, 2007).

Baseado nas características dos excipientes, na análise das formulações presentes no mercado e nas propriedades estudadas da amoxicilina foi sugerida uma fórmula para ser utilizada como excipiente-padrão para a amoxilina quando manipulada em cápsulas. A descrição da fórmula está no quadro 10 a seguir.

Quadro 10 – Fórmula proposta como excipiente-padrão para Amoxicilina Excipientes Quantidade (% p/p) Função farmacotécnica Celulose microcristalina 15% Diluente e desagregante

Aerosil 1.0% Adsorvente e

anti-aderente Estearato de magnésio 0.5% Lubrificante e

anti-aderente

Laurilsulfato de sódio 1.5% Agente molhante

Manitol 82% Diluente

Esta proposta levou em consideração além das propriedades físico-químicas, a classificação da amoxicilina no SCB, selecionando excipientes que poderiam influenciar positivamente na solubilidade, permeabilidade e biodisponibilidade, além de suprir as demandas de ordem mais técnica.

As classes de excipientes necessárias para a composição desta fórmula são desintegrantes, adsorventes, lubrificantes, molhantes, e diluentes. Como representante dos agentes desintegrantes foi escolhida a celulose microcristalina a 15% que atuaria facilitando a ruptura dos fragmentos das cápsulas (VILLANOVA, 2009). O aerosil na concentração de 1 % agiria como agente adsorvente, diminuindo a predisposição da amoxicilina em adsorver umidade (VILLANOVA, 2009). Como agente lubrificante foi escolhido o estearato de magnésio para melhorar as propriedades de fluxo dos pós e numa concentração de 0,5% para que, mesmo este sendo hidrofóbico, não houvesse influencia negativa na dissolução (VILLANOVA, 2009). Ao se pensar na disponibilização do fármaco para se solubilizar e ser absorvido, foi selecionado como agente molhante o laurilsulfato de sódio na concentração de 1,5% que favoreceria a penetração de água na massa sólida, facilitando a dissolução do fármaco (FERREIRA, 2002). Já como agente diluente foi escolhido o manitol na concentração 82% pois sendo solúvel em água facilitaria ainda mais o contato do fármaco com os líquidos corporais favorecendo sua solubilização, além de não apresentar relatos de incompatibilidade com outras substâncias (OLIVEIRA et al., 2009).

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CONCLUSÃO

Após a compreensão sobre padronização e escolha dos excipientes observou-se a importância do Sistema de Classificação Biofarmacêutica como ferramenta facilitadora no momento da seleção adequada. O conhecimento sobre as diversas classes de excipientes, das suas funções diretas e indiretas, dos seus constituintes e principalmente das peculiaridades de cada um, das concentrações usuais igualmente necessárias.

Com base neste apanhado literário e na pesquisa do que está disponível no mercado nacional e que está consagrado, foi proposta uma fórmula contendo a celulose microcristalina, o aerosil, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e manitol.

Esta formulação foi desenvolvida a partir de bases teóricas, percebendo-se então que uma complementação prática neste estudo percebendo-seria bastante interessante. Para se comprovar a eficiência destes excipientes incorporados sugere-se que sejam realizados testes de dissolução e/ou de permeabilidade in vitro.

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