DISTRIBUIÇÃO. Definição: Processo pelo qual um fármaco é transportado da circulação sangüínea até os tecidos

• Definição:

Processo pelo qual um fármaco é

transportado da circulação sangüínea até os

tecidos

DISTRIBUIÇÃO

• FATORES DETERMINANDO A DISTRIBUIÇÃO

• 1. FLUXO SANGFLUXO SANGÜÍÜÍNEO TECIDUALNEO TECIDUAL

0,01 0,01 0,10 0,05 3. Perfusão lenta Tecido adiposo Tecido conectivo 0,05 0,03 0,27 0,80 2. Perfusão moderada Pele Músculo (repouso) 4,50 0,55 0,55 0,20 1,27 0,70 0,80 0,27 1. Perfusão rápida Rins Coração Cérebro Fígado Fluxo sangüíneo (litros/min) (litros/kg/min) Tecido

DISTRIBUIÇÃO:

FATORES DETERMINANDO A DISTRIBUIÇÃO

• 1. FLUXO SANGUÍNEO TECIDUAL

• 2. PERMEABILIDADE CAPILARPERMEABILIDADE CAPILAR

Propriedades dos capilares Capilares com máculas:

Trato gastro-entérico, fígado, coração Capilares com fenestrações:

Rins

Capilares com oclusões:

Barreira hemato-encefálica

Propriedades físico-químicas do fármaco

• BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA

Junções intercelulares com oclusões Pouca endocitose

Sistema de efluxo: glicoproteína-P (MRD1), MRP2…. Poucos sistemas de transporte ativo

Projeções astrocitárias

essencialmente pouco perme

essencialmente pouco permeáávelvel

III. CAPILARES COM OCLUSÕES

Endotélio Cérebro Capilar glicose AA (endocitose) FÁRMACO difusão passiva glicoproteína P Astrócito X

Novo conceito para examinar a

penetração de fármacos no cérebro

- Considerar existência de diferentes

compartimentos PK

dentro do cérebro

- Distinguir a distribuição de fármacos em termos

de

níveis totais

e

livres

- Discriminar e

velocidade

e

extensão

de

penetração no cérebro

“our past understanding of brain penetration was based

heavily on measuring total brain levels in rodents”

Distribuição no SNC: Velocidade e Extensão

I. BARREIRAS NO CÉREBRO

• I. BBB: BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA

• (II. BCSFB): barreira entre sangue e líquido cerebroespinhal

- Localizada ao nível do plexo choroid

- Formada pelo epitélio “tight’ delineando o ventrículo e não o endotélio dos capilares cerebrais (BBB)

Transportes na BBB: influxos e efluxos

Transporters

Molecules

Use

•

•

Influxo

Influxo

LAT1 (Large neutral L-DOPA, antiparkinsoniano

amino acid transporter 1) Gabapentin anticonvulsivante

CNT2 (Concentrative Purine nucleosides antitumoral

nucleoside transporter 2) Pyrimidine nucleosides antiviral

•

•

Efluxo

Efluxo

P-glycoprotein (MRD1) doxorubicin,paclitaxel antitumoral

loperamida antidiarréico

ciclosporina imunosupressor

MRP2 fenitoína anticonvulsivante

OAT (Organic anion Valproic acid anticonvulsivante

2. COMPARTIMENTOS NO CÉREBRO &

PRINCIPAIS PARÂMETROS PK NO CÉREBRO

1 2

3 4

5

PENETRAÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E REMOÇÃO:

PROCESSOS

Velocidade e Extensão da penetração no SNC

vs Concentração livre no ISF

velocidade extensão

“Although morphine-6-O-glucuronide has a much lower extent and slower

rate of brain penetration than morphine itself, it shows a similarly high central analgesic efficacy in rat...< 4-fold higher free cc in the ISF !”

“ There is a need to develop and design approaches which specifically target to brain in a better and effective way”

I. NOVAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: intranasal

No momento, parece ser a melhor estratégia para aumentar a penetração no cérebro

Vantagens:

Vantagens:

- evita BBB e metabolismo de primeira passagem hepática - rápida “absorção” e início de efeito

Chitosan-morphine

2. NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS:

Ex. Liberação Dirigida

Drug Discov. Today , 7: 766, 2002

Rat – i.v.

LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• FENÔMENO: Albumina, GlicoproteínaAlbumina α ácida

Lipoproteínas

D + D

• CONSEQUÊNCIAS: ↓ Distribuição (↓ Vd) ↓ Eliminação (↓ CL) ↓ Potência (↑ DE₅₀) • FATORES QUE AFETAM A LIGAÇÃO:

- Doenças: hipoalbuminemia (cirrose hepática, inflamação crônica, câncer) ↑ glicoproteína α (inflamação, câncer, Infarto do miocárdio) - Interações medicamentosas (competição)

FENÔMENO DE REDISTRIBUIÇÃO

DISTRIBUIÇÃO P/

OUTROS TECIDOS TOXICIDADE ?

PERDA

INTRALUMINAL

Dose C_p LOCAL DE EFEITO

TRANSPORTE AÇÃO MEMBRANAR

EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1A

PASSAGEM HEPÁTICO RENAL

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

SEQUESTRAÇÃO PELOS TECIDOS

9 Tecido adiposo: 15-20% peso corporal mas fluxo sangüíneo lento

Ex: agudo: anestésicos gerais crônico: inseticidas

9Ossos, dentes (Ca2+_{): tetraciclina}

9Outros: melanina: cloroquina

SISTEMAS DE TRANSPORTE PRESENTES NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

9 sistemas de transporte ativo:

Baclofeno (relaxante muscular central) Gabapentina (antiepiléptico)

9Bombas de efluxo (ABC):

-PgP (MRD1): loperamida, ciclosporina, inibidores de protease