ADRENOLEUCODISTROFIA
Amanda Cristina Ferreira Dos Santos1 José Carlos Pansonato Alves2
RESUMO
A Adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença genética ligada ao cromossomo X que se desenvolve com muita agressividade em pessoas do sexo masculino e, em alguns casos mais raros, também se desenvolve em pessoas do sexo feminino. A doença mostra seus primeiros sintomas em três fases distintas: a fase infantil, a fase da adolescência e a fase adulta. A forma infantil da ALD é a mais agressiva, pois pode levar a criança a um estado vegetativo em um curto espaço de tempo. Os primeiros sintomas percebidos na fase infantil são a hiperatividade, o déficit de atenção, a agressividade, a insuficiência adrenal e a perda de peso e massa muscular. Quando desenvolvida na fase da adolescência ou adulta o estado da doença é menos agressiva. Por ser uma doença sem cura, o tratamento atua apenas retardando o seu avanço. O tratamento pode ser feito, principalmente, por meio de reposição hormonal, de transplante de medula óssea (MO) e da ingestão do Óleo de Lorenzo. O óleo de Lorenzo é uma dieta composta de ácido oléico com ácido erúcico. O óleo de Lorenzo age no cérebro e nas glândulas adrenais e sua função é não permitir o acumulo de ácidos graxos de cadeia muito longa.
Palavras-Chave: Adrenoleucodistrofia; Óleo de Lorenzo; Cromossomo X; Peroxissomo.
1 Graduanda em Biomedicina, UNITOLEDO. 2 Docente no curso de Biomedicina, UNITOLEDO.
ABSTRACT
Adrenoleukodystrophy is an X-linked disorder (X-ALD). It is a genetic disease that develops very aggressively in males, in some cases more rare, can also develop in females with little aggression. The disease can show its first symptoms in three phases: childhood, adolescence and adulthood. The infant form of ALD is the most aggressive, because it takes the child to a vegetative state for a short time. Early symptoms are still perceived in school as hyperactivity, attention deficit, aggression, adrenal insufficiency and weight loss and muscle mass. When developed in the teenage or adult stage the disease state is less aggressive. Because it is a disease without cure, the treatment acts to slow the progression of the disease. Treatment can be done through hormone replacement, bone marrow transplantation and ingestion of the so-called Lorenzo oil. Lorenzo's oil is a diet composed of oleic acid with erucic acid. Lorenzo's age oil does not brain and adrenal glands and its function is to not allow the accumulation of very long chain fatty acids.
1. Introdução
1.1 Aspectos gerais e história da X-ALD
A adrenoleucodistrofia é uma doença genética ligada ao cromossomo X (X-ALD). É a anomalia de funcionamento dos peroxissomos mais frequente, cuja ocorrência estimada de homens portadores é de 1: 20000 na população geral, tendo já sido identificada em todos os grupos étnicos (BERGER e GARTNER ET AL., 2006). O primeiro registro de X-ALD foi descrito por Haberfeld e Spieler no início do século XX, em um garoto de seis anos de idade. Esta criança tinha um histórico de completa normalidade e, de repente, passou a apresentar distúrbios visuais, apatia e inabilidade para andar. Aos sete anos, a criança já não falava mais, apresentava paraparesia e perda de consciência, indo a óbito alguns meses depois do início dos primeiros sintomas (MOSER ET AL., 1995). A adrenoleucodistrofia pode mostrar seus primeiros sintomas em três formas distintas: infantil, adolescência e adulta. A forma infantil da adrenoleucodistrofia é muito agressiva, pois leva a criança a um estado vegetativo. Os primeiros sintomas são percebidos ainda na escola, como hiperatividade, déficit de atenção, agressividade, insuficiência adrenal e perda de peso e massa muscular. Na adolescência ou na idade adulta, a doença é menos agressiva (MOSER ET AL., 2001).
No sexo masculino, os efeitos da adrenoleucodistrofia podem ser drásticos. No entanto, a doença também pode se manifestar em mulheres portadoras. Se ocorrer a manifestação em mulheres, os sintomas são mais amenos, geralmente ocasionando fraqueza ou paralisia (Tabela 1). O tratamento para ALD ainda é considerado experimental, não havendo nenhuma terapia satisfatória. Várias opções de tratamentos como modificações na dieta, uso de drogas e transplante de medula óssea têm sido utilizadas na tentativa de atingir os três principais objetivos de uma terapia bem sucedida: estabilizar a insuficiência adrenal, diminuir a concentração dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) no plasma e diminuir a desmielinização no cérebro (MOSER ET AL., 2001).
De forma geral, essa doença é caracterizada pelo catabolismo inadequado dos ácidos graxos de cadeia muito longa (ou VLCFA, do inglês very long chain fatty acids). Nessa condição, a degradação dos VLCFA encontra-se impedida ou muito limitada. O acúmulo de VLCFA ocorre em todos os tecidos e fluidos corporais, mas seu impacto clinicamente relevante ocorre na substância branca cerebral, nervos periféricos, glândulas
adrenais e testículos. Esse distúrbio é devido a uma mutação no gene ABCD1 e resulta em defeito na β oxidação peroxissomal (MOSER ET AL., 2001).
Utilizando como critérios a idade de início, envolvimento clínico e a taxa de progressão dos sintomas neurológicos, Moser e colaboradores subdividiram as variações da X-ALD em 7 fenótipos em homens e 5 fenótipos em mulheres heterozigotas. Estes critérios estão listados na tabela 1. Embora essa subdivisão não seja precisa, ela tem-se mostrado interessante em estudos de mecanismos patogênicos e aconselhamento genético (MOSER ET AL., 2001).
Fenótipos em hemizigotos
Descrição Frequência relativa
estimada
Cerebral infantil (CALD)
Início entre 3 e 10 anos de idade. Déficit progressivo de comportamento, cognitivo e neurológico, muitas vezes levando à total incapacidade dentro de 3 anos. Ocorrência de lesões inflamatórias demielinizantes no cérebro.
31-35%
Cerebral adolescente Semelhante à CALD, porém de início entre 11 e 21 anos, com progressão um pouco mais lenta.
4-7%
Adrenomieloneuropatia (AMN)
Início entre 29±9 anos, com progressão ao longo de décadas. Envolve principalmente cordão espinhal, com axonopatia distal inflamatória moderada ou ausente. Aproximadamente 40% apresentam ou desenvolvem envolvimento cerebral com variados graus de resposta inflamatória e de progressão mais rápida.
40-46%
Cerebral adulto Distúrbios de comportamento e demência. Algumas vezes ocorre a presença de déficit focal sem precedência de AMN. Presença de resposta inflamatória na substância branca. Progressão similar à forma CALD.
2-5%
Olivo-ponto-cerebelar Envolvimento principalmente d tronco cerebral e cerebelo na adolescência ou fase adulta.
1-2 %
Addison isolada Basicamente insuficiência adrenal sem envolvimento neurológico aparente. Início antes dos 7,5 anos. Eventualmente desenvolvem AMN.
Varia com a idade. Mais de 50% na infância Assintomáticos Presença da alteração gênica e bioquímica sem demonstração
de déficit neurológico ou adrenal. Estudos detalhados muitas vezes apresentam hipofunção adrenal ou sinais discretos de AMN.
Diminui com a idade. Comum em < de 4 anos. Muito rara em > de 40 anos Tabela 1. Fenótipos observados em indivíduos com ALD (adaptado de MOSER ET AL., 2001).
1.2 Aspectos Bioquímicos e Genéticos da X-ALD
Os lipídios são moléculas orgânicas encontradas nos organismos vivos. São formados pela junção de moléculas de ácidos graxos com moléculas de álcool. São compostos provenientes da alimentação, sendo absorvidos pelo intestino, ou ainda, produzidos endogenamente. O termo lipídio deriva do grego “lipos”, que significa gordura. No entanto, nem todos os lipídios são gorduras. Esses compostos são caracterizados pela pouca solubilidade em água e alta solubilidade em solventes apolares (MARZZOCO E TORRES, 2007). Possuem propriedades físicas relacionadas à afinidade de suas moléculas com água, sendo sintetizados a partir da acetilcoenzima A (Acetil-CoA), presente nas mitocôndrias e nos peroxissomos (BAYNES E DOMINICZAK, 2007). Os lipídios são importantes componentes da dieta humana, não só pelos elevados valores energéticos, mas também por fazerem parte deste grupo as vitaminas lipossolúveis e os hormônios (MARZZOCO E TORRES, 2007).
Os compostos lipídicos presentes nos organismos são fontes de energia acumulada no tecido adiposo. Cada adipócito contém um glóbulo de gordura que ocupa quase toda célula. Quando esta gordura esta localizada nos tecidos subcutâneos e circundando alguns órgãos, age como isolante térmico e para proteção de possíveis impactos. Já os lipídios apolares agem como isolantes elétricos que permitem a rápida propagação das ondas de despolarização ao longo dos nervos mielinizados. Por isso, no sistema nervoso, estes compostos estão altamente concentrados (SCHAUF ET AL., 1993).
Os maiores representantes lipídicos em uma dieta são os triacilgliceróis, que constituem uma forma de armazenamento de todo o excesso de nutrientes no organismo (MARZZOCO E TORRES, 2007). A energia dos ácidos graxos só é liberada se ocorrer a oxidação, neste caso, a β- oxidação. Nos ácidos graxos, ela ocorre nos peroxissomos e nas mitocôndrias, sendo que o primeiro encurta as cadeias muito longas e o segundo, as degrada completamente (VOET ET AL., 2000).
Na β- oxidação nos peroxissomos, as cadeias muitos longas se ligam ao grupo SH da Coenzima A, formando uma ligação entre eles. Em seguida, os ácidos graxos, pela ação do acil-CoA-sintetase, se convertem à acil-CoA. Esta primeira etapa da oxidação do ácido graxo é irreversível (VOET ET AL., 2000). Assim que ocorre essa redução da cadeia do ácido graxo, a etapa seguinte consiste em introduzi-lo na mitocôndria para oxidação. Porém, a membrana interna da mitocôndria não permite a passagem da Coenzima A e da
Acil-CoA, sendo necessário um sistema que introduza esse grupo na mitocôndria. Esse sistema específico consiste na transferência do radical acila, por meio da carnitina-aciltransferase I, para a carnitina, que se localiza no interior da membrana interna da mitocôndria. Concluindo essa etapa de transporte, carnitina-aciltransferase II, que está na face interna, doará o grupo acila, que foi doado anteriormente para a carnitina, para uma Coenzima A, liberando a carnitina (MARZZOCO E TORRES, 2007).
Os peroxissomos são organelas que se encontram em todos os tecidos, exceto nos eritrócitos maduros. Especificamente são encontrados de forma elevada nas células do fígado, podendo ocupar até 1,5 a 2% do volume celular e também nos rins. Nas células hepáticas podem ser encontradas até 500 destas organelas. Desempenham reações bioquímicas importantes, como síntese de plasmalógenos, colesterol e ácidos biliares, transaminação de glioxalato em glicina, β-oxidação de ácidos graxos, ácidos dicarboxílicos de cadeia longa e cadeia lateral do colesterol e oxidação do ácido pipecólico (CARANKUSHANSKY, 2001).
As doenças peroxissomais correspondem a desordens neurológicas resultantes de defeitos biogênicos dos peroxissomos. A desordem do cromossomo X corresponde a um determinado grupo clínico heterogêneo. Estas doenças, segundo a origem biológica e bioquímica, são classificadas, de acordo com CARANKUSHANSKY, 2001 pelos defeitos ocorrentes:
- No número muito reduzido de peroxissomos em todos os tipos celulares, causando doenças como a de Refsum infantil, adrenoleucodistrofia neonatal, acidemia hiperpipecólica, condrodisplasia punctata rizomélica e as síndromes cerebroepatorrenal e Zellweger-like;
- Na deficiência de múltiplas enzimas peroxissomais;
- No número variável de peroxissomos no fígado, mas normal em fibroblastos; - Na deficiência de uma única enzima peroxissomal a estrutura dos peroxissomos e normal, causando adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD), deficiência da acil-CoA oxidase, deficiência da enzima bifuncional, deficiência da diidroxiacetato fosfato sintetase, doença de Refsum adulta, deficiência de alquilidroxiacetona fosfato sintetase, deficiência da glutaril-CoA oxidase hiperoxalúria tipo I, acatalasemia e síndrome pseudo-Zellweger.
Em alguns casos os pacientes são completamente assintomáticos, podendo existir vários fenótipos em uma mesma família (Tabela 1;KORENKE ET AL., 1995; Moser, 1999).
A adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X é a forma mais comum das doenças peroxissomais (VAN GELL ET AL., 1997; KORENKE ET AL., 1995; MOSER, 1998), sendo uma herança recessiva ligada ao sexo e apresentando seis formas clínicas distintas.
Doenças recessivas ligadas ao cromossomo X se caracterizam pelo fato de mulheres com apenas um alelo mutado não manifestarem os sinais clínicos da doença, sendo denominadas portadoras, enquanto em homens, devido à hemizigose, um único alelo mutado é suficiente para a manifestação clínica da doença (VARGAS ET AL., 2004). O gene mutado na X-ALD está localizado em Xq28, uma região ímpar no cromossomo X (sem homologia com o cromossomo Y) e codifica a proteína ALDP (do inglês X-linked
adrenoleukodystrophy protein). Este gene tem aproximadamente 20 Kb e é composto de
10 éxons. Já foram descritas mais de 200 mutações em toda sua extensão, não parecendo haver, no entanto, associação direta entre genótipo e fenótipo (CARAKUSHANSKY, 2001).
As mutações neste gene podem ser do tipo deleção, detectáveis por Southern blot em 6% dos pacientes e mutações de ponto, concentradas na região entre os domínios transmembrana e na região de ligação ao ATP, sendo metade destas mutações recorrentes. Um estudo detalhado dos éxons 1 e 5 pode identificar mutações em cerca de 50% dos casos (CARAKUSHANSKY, 2001).
A proteína ALDP pertence a uma superfamília de proteínas de membrana que se ligam ao ATP (MOSER, 1995). Sua função ainda não foi completamente caracterizada, mas mostra relação com o transporte da proteína VLCFA-CoenzimaA sintetase para o interior dos peroxissomos, estando envolvida, desta forma, no metabolismo de VLCFA. A inatividade de ALDP tem como resultado direto, aparentemente, a alteração na função de cinco enzimas peroxissomais, originando o aparecimento dos sintomas da X-ALD, em geral, até os dez anos de idade (MOSER, 1995).
A maioria das etapas da síntese de VLCFA acontece no retículo endoplasmático. Estes ácidos graxos, diferentemente dos de cadeia curta, são quebrados no peroxissomo pela enzima β-oxidase, ao invés do interior das mitocôndrias. Durante a β-oxidação no peroxissomo, duas unidades de carbono são removidas de cada VLCFA, enquanto FADH2, NADH+ e H2O2 são produzidos (KOIKE ET AL., 1991). A X-ALD é resultante da baixa atividade de β- oxidação ou colapso dos ácidos graxos no peroxissomo. As enzimas da via de degradação de VLCFA são sintetizadas pelos ribossomos livres do citoplasma, sendo
posteriormente enviadas para o lúmen do peroxissomo. A primeira enzima desta via é a Coenzima-A, que realiza a adição do grupamento acetil às cadeias longas de ácidos graxos (KOIKE ET AL., 1991). Ao contrário do que se propôs inicialmente, a X-ALD não é causada devido à deficiência na síntese de VLCFA-Coenzima-A, mas sim, devido ao transporte inadequado desta para o lúmen do peroxissomo, resultado da atividade deficiente de ALDP (VAN GELL, 1997; MOSER, 1998). Os ácidos graxos de cadeia longa possuem uma longa cauda hidrofóbica (cadeia de carbono descarregada) e uma cadeia carboxílica carregada (hidrofílica) em uma extremidade. Seu acúmulo permite interação das caudas hidrofóbicas com os componentes da bainha de mielina, resultando em reação imune local e solubilização desta última. Quando o acúmulo ocorre na membrana neural, ocorre a inibição de sua função, caracterizando delimitação central e periférica do sistema nervoso (VALLE E GARTNER, 1993).
2. Objetivos
O desenvolvimento do presente trabalho teve como objetivos:
a) Caracterizar os aspectos históricos, genéticos, bioquímicos e funcionais relacionados à adrenoleucodistrofia;
b) Caracterizar os tipos de diagnóstico existentes; c) Caracterizar os tipos de tratamento existentes;
d) Entrevistar famílias que possuem membros com adrenoleucodistrofia.
3. Metodologia
Para atingir os objetivos propostos, foi realizada revisão bibliográfica mediante consulta a livros e artigos científicos sobre o tema.
Foi realizada uma pesquisa com duas famílias, com membros portadores de ALD, com tais perguntas:
a) Quando e quais foram os primeiros sintomas?
b) Como o paciente foi diagnosticado? O diagnóstico foi precoce? c) Quais foram os processos que a doença foi progredindo na criança? d) O paciente utiliza o Óleo de Lorenzo? Se sim, houve melhoras?
e) No caso do paciente ter irmãos, foi realizado o exame para saber se os outros filhos herdaram o cromossomo X-ALD?
f) Qual a rotina da família, e cuidados para uma qualidade de vida melhor para o paciente?
Quando e quais foram os primeiros sintomas do paciente?
Paciente 1 – Primeiros sintomas ocorreram no inicio de 2009 através de dificuldades de aprendizado na escola.
Paciente 2 - Os primeiros sintomas foram observados no início de 2010 pela mãe do paciente, através da estranha agitação que a família começou a observar e também baixo rendimento escolar.
Como o paciente foi diagnosticado? O diagnóstico foi precoce?
Paciente 1 – Após algumas consultas o diagnóstico confirmatório foi através de uma ressonância magnética que, mostrou o acumulo de ácidos graxos no cérebro do paciente. O diagnóstico não foi precoce.
Paciente 2 – Após algumas consultas sem sucesso, o resultado foi confirmatório após o resultado da ressonância magnética. O diagnóstico não foi precoce.
Quais foram os processos que a doença foi progredindo no paciente?
Paciente 1 – Déficit de atenção, em poucos meses o paciente 1 já havia perdido visão, audição, parou de andar e se alimentar sozinho.
Paciente 2 – Hiperatividade, logo após perdeu a fala, visão, expressões faciais, parou de andar e se alimentar.
O paciente utiliza o Óleo de Lorenzo? Se sim, houve melhoras?
Paciente 1 – Foi feito o tratamento com o Óleo de Lorenzo durante três meses, mas o tratamento precisou ser suspenso, pois o uso atingiu as funções do fígado. Não houve nenhuma melhora no quadro do paciente.
Paciente 2 – Não foi utilizado o tratamento com o Óleo de Lorenzo no paciente, pois seu médico não acredita que o tratamento seja eficaz.
No caso do paciente ter irmãos, foi realizado o exame para saber se os outros filhos herdaram o cromossomo X-ALD?
Paciente 1 - O paciente tem um irmão mais velho e uma irmã caçula, ambos fizeram exame de sangue de cadeia muito longa para saber se também herdaram o gene mutado, os irmãos tiveram 25% de chance de herdar o gene mas não herdaram.
Paciente 2 – O paciente tem uma irmã caçula, mas ainda não foi realizado o exame de cadeia muito longa para saber se também é herdeira do gene mutado.
Qual a rotina da família, e cuidados para uma qualidade de vida melhor para o paciente?
Paciente 1 – Paciente 1 tem o auxilio de Home Care com disponibilidade de enfermeira 24 horas, fisioterapia diariamente, fonologia três vezes na semana e acompanhamento regular de médico e nutricionista.
Paciente 2 – O paciente 2 faz fisioterapia diariamente, fonologia uma vez na semana, e tem visitas de médico, nutricionista e enfermeira uma vez no mês.
4. Resultados e Discussão
A X-ALD é um distúrbio do metabolismo peroxissomal que ocorre em aproximadamente um em cada 20.000 homens. Essa doença compromete principalmente a substância branca e os axônios do sistema nervoso central, o córtex adrenal e os testículos. Está associada ao acúmulo de VLCFA, que são quase sempre saturados, sem ramificações, incluindo principalmente os de cadeia de 26 carbonos (ácido hexacosanóico) e de 24 carbonos (ácido tetracosanóico). Os VLCFA acumulam-se em fluidos biológicos e tecidos na X-ALD devido a um defeito na degradação dessas substâncias, que normalmente ocorre nos peroxissomos. Esse distúrbio é devido a uma mutação no gene ABCD1 (gene que codifica as proteínas transportadoras ABC – do inglês “ATP binding cassette”) e resulta em defeito na β- oxidação peroxissomal (MOSER ET AL., 2001).
A adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X pode se apresentar em uma ampla faixa etária e com diferentes manifestações dependendo da presença e do tipo de achados neurológicos. O fenótipo da X-ALD abrange desde uma doença infantil, bastante severa e de rápida progressão que pode levar a um estado vegetativo e morte em dois anos a partir do primeiro sintoma, até uma paraparesia lentamente progressiva com preservação do intelecto que se manifesta na idade adulta e é compatível com a vida normal, adrenomieloneuropatia (MOSER ET AL., 1999). Estes dois fenótipos são os mais frequentes (MOSER ET AL., 2001).
Os exames existentes para diagnóstico da adrenoleucodistrofia são a ressonância magnética identificando o acúmulo excessivo de ácidos graxos e exame de sangue sorológico (ácidos graxos de cadeia muito longa), sendo que as especialidades médicas que acompanham um paciente com ALD são a neurologia, pneumologia, gastrenterologia, Infectologista, endocrinologia, ortopedia, fonoaudióloga e nefrologia. Os equipamentos necessários para um paciente de ALD em estágio avançado são a bomba de infusão, o oxímetro, o aspirador, o torpedo de oxigênio e a ventilação mecânica.
O diagnóstico da X-ALD depende da apresentação de níveis anormalmente elevados de VLCFA saturados em fluidos corporais como soro ou plasma e/ou em tecidos acessíveis como fibroblastos cultivados, leucócitos, eritrócitos, fígado e músculo. Pela facilidade de obtenção, inicialmente a análise de soro ou de plasma tem sido a mais utilizada na rotina. Uma grande variedade de métodos cromatográficos tem sido descritos para a determinação de VLCFA. Muitos laboratórios utilizam o procedimento original desenvolvido por Moser e colabores, o qual envolve a preparação de um extrato de lipídios totais, o tratamento desse extrato com ácido clorídrico metanólico (produzindo metilésteres), a purificação dos metilésteres através de cromatografia de camada delgada (CCD) e a quantificação por cromatografia gasosa (MOSER ET AL., 2001).
Apenas metodologias moleculares de diagnóstico são capazes de identificar a mutação responsável pela X-ALD (gene Xq28) no afetado, permitindo, deste modo, a identificação precisa da mulher portadora (AUBORG ET AL., 1993). Mais de 150 diferentes mutações foram descritas até hoje, não sendo possível, entretanto identificar associações entre mutações específicas e fenótipos clínicos (DODD ET AL., 1997)
4.2 Tratamento
Apesar das pesquisas e dos esforços em andamento, o tratamento para XALD é ainda considerado experimental, não havendo nenhuma terapia satisfatória. Várias opções de tratamentos (modificações na dieta, uso de drogas e transplante de medula óssea) têm sido utilizadas na tentativa de atingir os três principais objetivos de um tratamento bem sucedido: estabilizar a insuficiência adrenal, diminuir a concentração de VLCFA no plasma e diminuir a desmielinização no cérebro (MOSER ET AL., 2001). A insuficiência adrenal caso não tratada, pode ser letal devido às baixas concentrações plasmáticas de
cortisol e de ACTH, que devem ser monitoradas em intervalos regulares. Quando esses níveis são considerados insuficientes, o paciente é submetido a um tratamento de reposição desses hormônios esteróides. Essa reposição hormonal normalmente se dá por administração via oral de glicocorticóide (acetato de cortisona) ou de mineralocorticóide (fludrocortisona). Esse tratamento auxilia na melhoria da insuficiência adrenal, oferecendo uma melhor qualidade de vida ao paciente, mas não altera a progressão da incapacidade neurológica (MOSER ET AL., 2001; VAN GEEL ET AL., 1997).
Foi demonstrado que o ácido oleico, um ácido graxo monoinsaturado, inibia competitivamente o sistema de elongação dos VLCFA, interferindo deste modo na biossíntese de VLCFA (RIZZO ET AL., 1986). Alguns efeitos positivos no tratamento da X-ALD foram observados quanto à dieta de restrição de gordura associada à administração de ácidos graxos monoinsaturados (ácido oleico) em combinação com glicerol – gliceroltrioleato (GTO). Esta terapêutica diminuiu os níveis de ácido hexacosanóico no plasma em torno de 50% em 4 meses, mas eles ainda eram duas vezes superiores aos normais (MOSER ET AL., 2001).
Rizzo e colaboradores (1987) demonstraram que a administração de GTO juntamente com gliceroltrierucato (GTE) diminui acentuadamente os VLCFA no plasma. A mistura 4:1 de GTO e GTE, chamada de “Óleo de Lorenzo” (OL), normalizou os níveis de ácido hexacosanóico em quatro semanas de tratamento no plasma da maioria dos pacientes. Esta terapêutica tem sido usada atualmente, apesar dessa diminuição de ácido hexacosanóico, seus benefícios clínicos são limitados, pois não há regressão dos sintomas, principalmente neurológicos, já instalados (MOSER ET AL., 2001). Quando o óleo de Lorenzo é utilizado em pacientes assintomáticos, ele diminui o risco de desenvolvimento da doença e, em alguns casos, pode prolongar a sobrevida.
Outras terapias para X-ALD têm sido utilizadas e/ou estudadas: transplante de medula óssea, modulação da resposta inflamatória com agentes tais como β−interferon e plasmaferese, além da terapia gênica.
Quando diagnosticado precocemente, os médicos indicam o transplante de medula óssea, que pode trazer benefícios em longo prazo, retardando o processo de desenvolvimento da ALD. No entanto, a cirurgia também pode trazer riscos de mortalidade. Junto ao transplante de MO, inclui-se também fisioterapia, apoio psicológico e o uso do Óleo de Lorenzo na dieta do paciente.
5. Análise de caso 5.1 Caso 1
Os primeiros sintomas do paciente 1 surgiram quando ele tinha sete anos de idade, quando foram observadas dificuldades de aprendizado na escola. No início de 2009, a mãe do paciente, foi convocada algumas vezes na escola para reuniões com sua professora, que dizia que ele estava muito agressivas, agitadas, ficava olhando para cima e se perdia muitas vezes. A partir deste momento, os pais do paciente levaram-no em alguns médicos, buscando uma explicação sobre o que estava acontecendo.
Depois de diversas consultas em diferentes médicos e de vários exames sem sucesso, o paciente foi consultado por um neurologista que solicitou uma ressonância. O resultado deste exame indicou que o paciente 1 era portador de uma doença rara, no caso, Leucodistrofia Metacromática.
Ainda sem entender muito sobre o que estava acontecendo, a família do paciente começou a pesquisar sobre essa doença. Com isso, encontraram em sua cidade um médico geneticista. Esse médico analisou a situação e o encaminhou para um neuropediatra. Este último o encaminhou imediatamente para o Hospital Pequeno Príncipe, para que fosse investigado com detalhes o quadro neurológico do paciente. Após algumas análises, a médica responsável indicou a possibilidade de o paciente ter Adrenoleucodistrofia.
Em junho de 2009, o paciente já havia perdido a visão e, nos meses seguintes, parou de falar, andar e se alimentar. Em agosto veio à confirmação de que o paciente era portador de Adrenoleucodistrofia. Após essa confirmação, o paciente passou a se alimentar através de sonda gástrica e a tomar o Óleo de Lorenzo, no entanto, a doença continuou a evoluir. Em maio de 2010, após batalha judicial, os pais do paciente conseguiram home
care (UTI domiciliar), enfermeira 24 horas (possibilitando que permanecesse em casa),
fisioterapia diariamente, fonologia três vezes na semana e acompanhamento regular de médico e nutricionista.
Em fevereiro de 2010 foi realizada uma traqueostomia no paciente, com cateter totalmente implantado. Desde então, o paciente faz uso noturno do respirador por causa das apneias. Em junho de 2010, foi realizada a aplicação de botox na perna direita e no braço esquerdo para relaxar os músculos. Em agosto deste mesmo ano, foi realizada uma cirurgia de separação laringotraqueal para não aspirar saliva e diminuir a quantidade de secreção, para tentar garantir uma boa saúde pulmonar.
Atualmente o paciente não toma mais o Óleo de Lorenzo, pois após três anos em uso do Óleo, as funções do seu fígado foram afetadas. Ao mesmo tempo, não foram observadas melhorias em seu quadro.
O paciente é o filho do meio, tendo um irmão mais velho e uma irmã caçula. O irmão mais velho não tem Adrenoleucodistrofia, mas possivelmente teve 25% de chances de herdar da mãe o cromossomo X portador do gene mutado.
5.2 Caso 2
Os primeiros sintomas de adrenoleucodistrofia no paciente 2 começaram a aparecer em março de 2010. Sua mãe começou a perceber uma estranha agitação, pois ele não parava mais para assistir televisão e nem para jogar vídeo game, atividades que ele mais gostava de fazer. No mesmo período, começaram as reclamações na escola. A unidade escolar orientou os pais do paciente a procurar um especialista. Sua mãe então o levou em uma psicóloga do Sistema Único de Saúde (SUS). Em sua primeira consulta, o paciente recebeu alta, sendo sua agitação identificada como devida a uma postura inadequada dos pais. No entanto, as reclamações da escola não paravam, pois o paciente apresentava baixo rendimento escolar e muita hiperatividade.
Preocupados, os pais do paciente o levaram a uma psicóloga particular. Após certo tempo, esta psicóloga pediu um encaminhamento neurológico, solicitando exames de QI, Eletroencefalograma e PAC (Processamento Auditivo Central). Inicialmente, o paciente 2 foi diagnosticado com déficit de atenção e passou a fazer uso do medicamento Tofranil. No entanto, não houve melhora.
Buscando resolver o problema de seu filho, seus pais o levaram a outro neurologista. Inicialmente, este novo médico acreditava ser um caso de autismo, pois o paciente ficava o tempo todo girando e sempre com movimentos repetitivos. Após algumas consultas, o neurologista pediu uma tomografia. Neste exame, não foi identificada nenhuma alteração. Somente após a realização de uma ressonância é que veio o primeiro diagnóstico: Encefalite/Doenças Desmielinizantes. Com este laudo inicial em mãos, o paciente foi transferido para um neuropediatra que pediu novos exames. Com novos resultados, o paciente foi encaminhado para São Paulo com o objetivo de concluir o diagnóstico através da outras ressonâncias e da análise de dosagem de ácidos graxos de cadeia muito longa. Em contato com os médicos, a família tinha esperanças de que ele
ainda pudesse fazer o transplante de medula óssea. No entanto, após os últimos exames, ficou constatada que a lesão neurológica do paciente já estava muito avançada, não sendo mais possível o transplante de medula.
Em 2012, o paciente começou a ter dificuldades de falar e, em poucos dias, perdeu totalmente a fala. Dois meses depois de perder a voz, começou a ter problemas para se alimentar e precisou ser feito a gastrostomia. No início de 2013, começou a perder a visão e as expressões faciais.
Atualmente, o paciente faz reposição hormonal, faz fisioterapia domiciliar diariamente, fonologia uma vez por semana e tem visita de um médico, de um nutricionista e de uma enfermeira todo mês. Ainda, a cada seis meses, tem análise dentária e, a cada quatro meses, faz aplicações de botox para relaxamento muscular e para secar a saliva. Hoje, aos 14 anos, o paciente tem apenas a audição preservada, precisa de auxílio de oxigênio para dormir e de medicação para evacuar.
No caso do paciente 2 não foi indicado o Óleo de Lorenzo, pois seu médico acredita que seu uso não é eficaz. Ao mesmo tempo, os médicos consideram que o processo de evolução da doença não foi tão rápido como dos pacientes que fazem o uso do Óleo.
Paciente 2 é o filho mais velho e tem uma irmã caçula. Sua irmã ainda não teve a oportunidade de realizar exames para saber se herdou o cromossomo X da mãe com o gene mutado. O paciente 2 foi o primeiro membro da família a ser portador da Adrenoleucodistrofia. No entanto, ele tem um primo de primeiro grau que também é portador da doença, porém assintomático.
6. Conclusão
A realização deste trabalho, por meio de pesquisas bibliográficas e análises de casos, permitem concluir que a adrenoleucodistrofia é uma doença rara, com poucos casos conhecidos no Brasil. Uma característica significativa da ALD está relacionada ao diagnóstico que, se realizado precocemente, pode reverter a doença. No entanto, identificar a ALD rapidamente geralmente é muito difícil. Sobre o tratamento, ainda hoje, não há terapia definitiva para a adrenoleucodistrofia. Atualmente, a esperança é que novos métodos de terapia e novas formas de diagnóstico tenham sucesso, o que transformaria a vida das famílias com membros portadores da doença. Por fim, concluímos também que a
ALD precisa ser mais estudada e, principalmente, mais divulgada. Só assim, cada vez mais as pessoas conseguirão identificar mais cedo os sintomas da adrenoleucodistrofia, minimizando o sofrimento de quem apresenta essa anomalia.
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