Herança Multifatorial A GENÉTICA DAS DOENÇAS COMUNS

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Herança Multifatorial

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Características humanas com distribuição

contínua

Peso

Altura

QI

Pressão sanguínea

Cor de pele

Índice de massa corporal

...

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Características multifatoriais

•vários genes (poligênico) + fatores ambientais agem em conjunto para influenciar a característica

•cada gene e/ou fator ambiental tem pequeno efeito no fenótipo

•genes individuais seguem princípios mendelianos de segregação e distribuição independente

•quanto a característica pode ser medida em escala contínua, seguem distribuição normal

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Herança multifatorial

Frequência pode ser diferente nos dois sexos

◦ mas não é exclusiva de apenas um sexo.

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Exemplo de multifatorial

Doença coronária

◦ Segrega em famílias

◦ Sem padrão mendeliano

◦ Pode ocorrer isoladamente

◦ Fatores ambientais que influenciam: ◦ Obesidade

◦ Diabete tipo II

◦ Pressão alta

◦ Colesterol alto

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Defeito de fechamento do tubo neural

Meningomielocele

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Herança multifatorial com limiar

Susceptibilidade

Limiar

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Doenças com padrão multifatorial com limiar

Esclerose

Câncer

Alzheimer

Asma

Diabetes

...

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Herança multifatorial com limiar diferente para homens e

mulheres

Susceptibilidade

Limiar homens Limiar mulheres

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Herança multifatorial com limiar

Risco de repetição?

Susceptibilidade

Limiar

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limiar

Afetados 5%

média População Susceptibilidade baixa alta média

limiar

Afetados 20%

Parentes 1º grau afetados

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Diabete tipo 2

Risco na população 4-5%

Risco de repetição em parentes de primeiro grau de

afetados é 10-15%

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Risco de recorrência pode ser estimado com relativa segurança para doenças monogênicas

Doenças multifatoriais:

número de genes não é conhecido genótipo dos pais não é conhecido

extensão dos efeitos ambientais muito variável

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Fissura labiopalatal - multifatorial

Fatores ambientais como deficiências nutricionais e uso de cigarro pela mãe aumentam risco de fissura lábiopalatal

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O risco de recorrência aumenta com o número de

afetados

Se um casal tem um filho afetado por fissura lábio palatal, risco de

recorrência é 2-4%

Se o casal teve 2 filhos afetados, a chance de recorrência é 10%.

A chance deles não aumentou tendo o segundo filho, apenas revelou

que eles sempre foram um casal com risco mais alto.

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Característica multifatorial com limiar

População Normal

Limiar

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Fenda-labial uni e bilateral

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Característica multifatorial com limiar

População Normal

Limiar

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Riscos de recorrência (%) de acordo com o grau de parentesco

Doença População geral Prevalência

Grau de parentesco

1º grau 2º grau 3º grau

Fenda labial/palatina 0,1 4,0 0,7 0,3 Pé torto 0,1 2,5 0,5 0,2 Deslocamento congênito do quadril 0,2 5,0 0,6 0,4 Autismo infantil 0,04 4,5 0,1 0,05

Risco de recorrência dilui-se rapidamente de acordo com o grau de parentesco

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Características de doenças multifatoriais

- A maioria das crianças afetadas têm pais normais

- O risco de recorrência aumenta com o número de crianças afetadas na família - O risco de recorrência aumenta com a gravidade do defeito

- O risco para parente afetado decresce rapidamente com o grau de parentesco. - A consangüinidade aumenta um pouco o risco de criança afetada

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Análise genética das características multifatoriais

Em que extensão os genes e o ambiente contribuem para uma

característica multifatorial?

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OS GÊMEOS NO ESTUDO DAS CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS

---- Concordância em pares de monozigóticos (MZ) - Concordância em pares de dizigóticos (DZ)

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Herdabilidade

Quanto de um fenótipo se deve a fatores genéticos ◦ H=0 nada genético ◦ H=1 totalmente genético 2 x (Concordância Mz – Concordância Dz) Cor de olho ◦ Concordância em Mz = 1 ◦ Concordância em Dz = 0,5 ◦ Herdabilidade = 1 Sarampo ◦ Concordância em Mz = 0,9 ◦ Concordância em Dz = 0,9 ◦ Herdabilidade = 0

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Outras maneiras de estudar doenças multifatorias:

sistemas onde genética ou ambiente são idênticos

Filhos adotados x filhos biológicos

Comparação entre grupos que imigraram com a população

original

Modelos animais (clones idênticos)

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Genética x Ambiente

PRINCÍPIO DA IGUALDADE

◦ “ tabula rasa ” (folha em branco)

◦ Dadas condições iguais, indivíduos se desenvolvem igualmente.

◦ “O sonho americano”: tudo depende do indivíduo, se ele se esforçar tudo é

possível (para todos igualmente). Se você falhar, a culpa é sua (falta de esforço, não de capacidade ou oportunidade).

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Dificuldades em estudar base genética da personalidade:

Eugenia 1910-1945

Baseada na idéia que genes controlam totalmente a maioria dos fenótipos, de polidactilia ou tipo sanguíneo a alcoolismo e pobreza.

Annals of Human Genetics nasceu da convicção de que o conhecimento da hereditariedade humana tornaria possível melhorar a “qualidade biológica” (composição genética) da população humana.

A proposta é controlar a reprodução de maneira a aumentar o número de crianças nascidas de famílias de “alta qualidade” e reduzir o número das nascidas de famílias de “baixa qualidade”.

Programas e políticas de eugenia incluem, entre outros, triagem genética, controle de natalidade, estímulos a taxas diferenciais de nascimento, restrições de casamento, segregação racial, segregação dos doentes mentais,

esterelização compulsória, abortos e gravidezes forçadas e genocídio (atualmente poderia-se incluir manipulação genética).

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Dificuldades em estudar base genética da personalidade

◦

Eugenia

◦

Preconceito

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Personalidade

• Dicionário: personalidade é definida como :

▫

O complexo de características que diferenciam um indivíduo.

• Características:

▫

Habilidades (cognitivas, artísticas, etc).

▫

Formas de interagir com o mundo (bem-humorado, sensível,

introvertido, introspectivo, etc).

• Algumas características são mais mensuráveis do que outras –

Avaliando um indivíduo, de 0 a 10:

▫

Tem facilidade para matemática?

▫

Tem senso de orientação?

(33)

As características de personalidade

são herdadas?

• Ter pai e/ou mãe :

▫ Muito inteligente

▫ Criminoso

▫ Depressivo

▫ Esquizofrênico

▫ Feliz

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MAO-A é uma enzima codificada pelo gene MAOA e envolvida na degradação de neurotransmissores, como dopamine e serotonina.

Uma mutação no gene foi descrita no começo dos anos 90 em uma família Holandesa, associada com agressividade e comportamento anti-social.

Em 2016, pesquisadores da Nova Zelândia identificaram essa variante em 56% da população Mãori (indígenas vindos da Polinésia para Nova Zelândia).

A variante é associada com baixa atividade de MAOA e altos níveis de dopamina.

Muitos estudos mostram uma correlação positiva (e uma relação causal em camundongo) de baixos níveis de MAOA e comportamento agressivo, ausência de auto-controle, vício e comportamento de risco.

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Polimorfismos do DNA

Polimorfismo de um único nucleotídeo - SNP

...GGTAACTG.... 96% das pessoas

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- Genotiparam gene

MAOA em >1000

indivíduos

acompanhados da

infância à idade adulta e

relacionaram genótipo

com maus-tratos e

comportamento

anti-social

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Como avaliar herdabilidade?

Análise multifatorial:

◦ Comparação entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos.

◦ Comparação de gêmeos monozigóticos criados separadamente ou juntos. ◦ Indivíduos adotados comparados com pais biológicos e adotivos.

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Gêmeos de Minnesota

8000 pares de gêmeos

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Homens x

mulheres

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Cérebro feminino x masculino

Número de células:

◦ homens tem 4% mais células e 100gr mais de tecido

Conecções celulares:

◦ mulheres tem mais conecção nervosa entre as células do cérebro.

Tamanho Corpus collosum

◦ maior em mulheres, melhor comunicação entre os 2 hemisférios.

Hemisférios

◦ Homens têm hemisfério esquerdo mais desenvolvido, mulher ambos similares

Linguagem:

◦ homens usam apenas hemisfério esquerdo para linguagem, mulher usa ambos.

Sistema límbico:

◦ instinto de ligação, afetividade- em média maior e mais profundo em mulheres.

Vulnerabilidade a transtornos:

◦ Mulheres mais vulneráveis à depressão, 3x mais tentativas de suicídios do que homens. ◦ No entanto, homens se matam 3x mais do que mulheres (mais violentos ou efetivos) .

Homens e mulheres se comportam/pensam diferente porque o cérebro é diferente ou vice-versa?

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Genética dos distúrbios de humor

Quando comparamos o grupo de familiares de indivíduos da população

geral com o grupo de parentes em primeiro grau de portadores de

distúrbio de humor

◦ o risco para a depressão unipolar está aumentado três vezes,

◦ risco para doença bipolar nesses parentes está aumentado cerca de sete vezes.

Bertelsen et al.(1977), investigaram na Dinamarca 123 pares de gêmeos

e encontraram:

◦ depressão unipolar as taxas de concordância de MZ:DZ foram de 64%:24%. ◦ doença bipolar, as taxas de concordância de MZ:DZ foram de 79% :19%

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Estabilidade de problemas de atenção (e

Herdabilidade) durante a vida

JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF CHILD & ADOLESCENT PSYCHIATRY 12 www.jaacap.org VOLUME 52 NUMBER 1 JANUARY 2013