CAPÍTULO III
Melanoma Cutâneo Metastático
Aline da Rocha Lino
Érika Pereira Brandão Alessandretti
Ântonio Carlos Buzaid
Visão Global
O câncer de pele representa a neoplasia maligna mais frequente no Brasil, correspondendo a 25% de todos os tumores malignos registrados. Embora, o melanoma represente apenas 4% dos cânceres de pele, é responsável por 80% das mortes relacionadas a essa neoplasia (INCA, 2013).
O melanoma resulta da transformação maligna de melanócitos, células produtoras de melanina, substância responsável pela pigmentação da pele. Em geral, sua localização primária é na epiderme (chamado melanoma cutâneo), mas ocasionalmente pode surgir em outras áreas, como mucosas, olhos e leptomeninges (LIU & MIHM, 2003).
O melanoma cutâneo corresponde ao mais grave câncer de pele. Sua incidência tem aumentado mundialmente, tanto em homens quanto mulheres, passando de 2,3 e 2,2 a cada 100.000 pessoas em 1990, respectivamente, para 3,1 e 2,8 a cada 100.00 pessoas em 2008 (FERLAY et al., 2010; PARKIN, PISANI & FERLAY, 1999).
Em nosso país, no ano de 2012, foram registrados em torno de 6.230 novos casos, sendo 3.170 em homens e 3.060 em mulheres (INCA, 2013).
Em contraste com outros tipos de câncer de pele (por exemplo, carcinomas de células escamosas e basais), melanomas são neoplasias agressivas, que podem espalhar-se de forma imprevisível e envolver praticamente qualquer órgão do corpo. Diagnóstico e tratamento precoce é a chave para minimizar morbidade e mortalidade (LIU & MIHM, 2003).
Estima-se que 82 a 85% dos pacientes com melanoma apresentam-se com doença localizada, 10 a 13 % com doença localmente avançada, e 2 a 5% com doença metastática ao diagnóstico (BALCH et al., 2009).
O prognóstico de pacientes com doença metastática é ditado pela agressividade biológica da doença, sítios de metástases e nível sérico de DHL (BALCH et al., 2009). As opções de tratamento para melanoma cutâneo metastático incluem terapia alvo-molecular (inibidores de BRAF, MEK, c-KIT), imunoterapia (ipilimumabe, antiPD-1 e antiPDL-1, interleucina-2, e bioquimioterapia), quimioterapia sistêmica, ressecção cirúrgica, e radioterapia (RT). A escolha e sequência apropriada de tratamento para um
determinado paciente são baseadas na extensão da doença, sítios predominantes de metástases, características moleculares do tumor, estado geral do paciente, comorbidades e presença de sintomas relacionados ao tumor.
Terapia Alvo-Molecular
Inibidores da via MAPK
Estudos de pesquisa sobre a patogênese molecular do melanoma têm identificado mutações genéticas (driver genes) na via da mitogen-activated protein kinase MAPK (Figura 1) e do microphthalmia-associated transcription factor (MITF), como fatores fundamentais para o desenvolvimento dessa doença.
Figura 1. Via da MAP-quinase. RTK: receptor tyrosine kinase.
Embora a via da MAPK esteja ativada em praticamente todos os melanomas, mutações em diferentes pontos da via estão associados a subtipos específicos de melanoma, por exemplo, mutações no BRAF e NRAS nos melanomas cutâneo e conjuntival, c-KIT nos melanomas acral e de mucosa (OMHOLT et al., 2003).
Mutação do BRAF parece ser um evento adquirido no melanoma invasivo precoce, que leva a expansão clonal e progressão tumoral. A mutação de BRAF não é um evento fundador, mas sim facilitador da transformação maligna com a aquisição de estímulos oncogênicos subsequentes.
A compreensão da importância dessa via levou ao desenvolvimento de drogas que alcançaram expressivo aumento de sobrevida global e sobrevida livre de progressão em melanoma, como vemurafenibe, dabrafenibe e trametinibe, sendo que, agentes adicionais estão em desenvolvimento para atingir outros pontos da via da MAPK. A mutação do BRAF está presente em aproximadamente 50% dos melanomas cutâneos avançados (DAVIES et al., 2002); em pacientes comlesões de pele sem dano solar, essa taxa é de 60%; e em pacientes jovens com menos, o predomínio é ainda maior. Em uma série australiana, por exemplo, todos os pacientes com até 30 anos apresentaram mutação do BRAF, enquanto ela foi identificada em somente 25% daqueles com mais de 70 anos (CURTIN et al., 2005; MENZIES et al., 2012).
Em 80 a 90% dos casos, esta mutação consiste na substituição de ácido glutâmico por valina no aminoácido 600 (mutação V600E), o restante ocorre, na maior parte das vezes, pela substituição alternativa, da lisina pela valina, no locus V600 (mutação V600K) (MENZIES et al., 2012).
Diante do exposto, todos os pacientes com melanoma cutâneo avançado devem ser testados quanto à presença ou ausência da mutação BRAF.
Vemurafenibe
Vemurafenibe, um potente inibidor do gene BRAF mutado, foi aprovado baseado no estudo de fase III, BRIM-3. Esse estudo randomizou 675 pacientes com melanoma metastático (95%) ou em estádio IIIC irressecável (5%), portadores da mutação do BRAF (V600E) sem tratamento prévio, a receber vemurafenibe ou dacarbazina. O grupo tratado com vemurafenibe obteve 5,3 meses de sobrevida livre de progressão
versus 1,6 meses do grupo tratado com dacarbazina. Em sua última atualização, a
sobrevida mediana do grupo controle foi de 9,7 meses (desconsiderando-se o crossover) e a do grupo que recebeu vemurafenibe foi de 13,6 meses, com hazard ratio (HR) de 0,70 (IC de 95%: 0,57-0,87; p<0,001). A despeito do crossover, que elevou a sobrevida do grupo tratado com dacarbazina para 10,3 meses, o benefício se manteve estatisticamente significativo em favor do vemurafenibe (HR=0,76; IC de 95%: 0,63-0,93; p<0,01) (CHAPMAN et al., 2012).
Mesmo em pacientes previamente tratados com quimioterapia, vemurafenibe mostrou-se altamente ativo em estudo de famostrou-se II (BRIM-2), com taxa de resposta de 53% e sobrevida global de 15,9 meses (SOSMAN et al., 2011).
A eficácia do vemurafenibe em metastases cerebrais foi avaliado em um estudo retrospectivo. Um total de 119 pacientes portadores de mutação do BRAF foram tratados com vemurafenibe. Dentre 21 pacientes com metástases cerebrais (17 apresentavam lesões radiologicamente avaliáveis), se observou uma taxa de resposta objetiva em cérebro de 40%, independente de irradiação prévia (HARDING et al., 2013). Assim, a despeito dos estudos iniciais com inibidores de BRAF tenham excluído pacientes com metástases cerebrais, dados preliminares, além de nossa experiência institucional, demonstram que esta classe de drogas é também ativa no sistema nervoso central.
Dabrafenibe
Dabrafenibe é outro inibidor de BRAF, aprovado em maio de 2013 pelo Food and Drug
Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com melanoma avançado com
mutação V600E de BRAF. A aprovação foi baseada no estudo de fase III, BREAK-3, em que 250 pacientes foram randomizados numa proporção 3:1 para receber dabrafenibe ou dacarbazina, respectivamente. Dabrafenibe demonstrou aumento significativo de sobrevida livre de progressão comparado à dacarbazina (5,1 versus 2,7 meses, HR 0,33) (HAUSCHILD et al., 2012).
Respostas objetivas foram observadas em 50% dos pacientes tratados com dabrafenibe, incluindo seis casos (3%) com resposta completa. Entre os doentes tratados com dacarbazina houve 6% de taxa de resposta global. Os dados de sobrevida global foram apresentados na ASCO de 2013: HR de 0,76, sem significância estatística, provavelmente pelo crossover permitido dos pacientes do grupo da dacarbazina para o dabrafenibe (HAUSCHILD et al., 2013).
Quanto as metástases cerebrais, dabrafenibe se mostrou tão ativo quando vemurafenibe. Em estudo multicêntrico de fase II, 172 pacientes com metástases cerebrais assintomáticas, portadores da mutação do BRAF foram tratados com dabrafenibe. Dos
139 pacientes cujo tumor continha a mutação V600E, respostas objetivas foram observadas em 29 dos 74 pacientes (39%) virgens de tratamento e 20 de 65 (31%) naqueles que tratados previamente. Respostas objetivas foram observadas em 5 de 33 pacientes (15%) dos indivíduos com mutação V600K (LON et al., 2012).
Trametinibe
Trametinibe é um inibidor de MEK, um ponto abaixo do BRAF, na via da MAPK. Em estudo de fase III (METRIC), esta droga também demonstrou aumento da sobrevida global em portadores de mutação do V600E do BRAF quando comparado com dacarbazina (FLAHERTY et al., 2012).
Mais recentemente, o bloqueio duplo da via do MAPK com a combinação de dabrafenibe e trametinibe foi avaliada. Em estudo de fase II randomizado que avaliou dabrafenibe isolado versus dabrafenibe com trametinibe, se observou melhora da toxicidade assim como um aumento da eficácia da combinação em relação ao uso dos inibidores de BRAF e MEK isoladadamente (FLAHERTY et al., 2012). Estudos de fase III estão em andamento. A combinação das duas drogas foi recentemente aprovada pelo FDA para o tratamento do melanoma metastático.
Inibidores do KIT
A mutação do KIT é visto em uma pequena parcela dos pacientes com melanoma, e é mais frequente em pacientes com melanomas acral (21,4%), das mucosas (18,3%) e, em menor porcentagem em melanoma de pele com dano solar crônico (15,6%) (CARVAJAL et al., 2011).Pacientes com melanoma acral ou primário de mucosa, sem mutação de BRAF, devem ser testados para mutação KIT.
Imatinibe é uma pequena molécula inibidora de KIT e de outras tirosina quinases. Em três estudos de fase II em portadores de mutação do c-KIT tratados com imatinibe, as taxas de resposta global foram de 28, 30,2 e 53,8%, mas com tempo livre de progressão relativamente curto, da ordem de 3 meses (CARVAJAL et al., 2011).
A taxa de resposta parece maior em pacientes com mutação do éxon 11 do KIT, também a mais comum em GIST. Ademais, há que se ressaltar a necessidade de que haja mutação presente e não a simples amplificação para que se tenha alguma eficácia da droga (HODI et al., 2013).
Imunoterapia
Inteleucina-2
A interleucina-2 (IL-2) foi a primeira forma de imunoterapia aprovada para o tratamento do melanoma metastático. Sua aprovação se baseou somente em estudos de fase II que demonstraram sobrevida de longo prazo em aproximadamente 4 a 5% dos casos tratados (KAUFMAN et al., 2013).
Na experiência do National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos, que incluiu 270 pacientes de oito ensaios clínicos realizados entre 1985 e 1993, a taxa de resposta objetiva foi de 16%, ocorrendo 17 (6%) respostas completas e 26 (10%) respostas parciais. Dentre os 12 pacientes que responderam, 10 permaneceram livre de progressão (ATKINS et al., 1999).
No NCI, pacientes com envolvimento de pele e/ou subcutâneo tiveram resposta global de 53,6% (n=28), aqueles com metástases linfonodais e em pele/subcutâneo de 27,7% (n=23), enquanto indivíduos com envolvimento visceral tiveram apenas 11,6% (n=69). À luz desses dados, damos preferência a IL-2 em doses altas como tratamento de primeira linha nos indivíduos com envolvimento cutâneo/subcutâneo e/ou linfonodal (PHAN et al., 2001).
Dentre os 38 pacientes tratados em nosso serviço, 1 teve resposta completa que se manteve por mais de 36 meses. Houve ainda uma resposta completa que durou 11,8 meses e 7 com resposta parcial de duração mediana de 13,4 meses (de 2,4 a 40+) (BUZAID et al., 2011).
A alta toxicidade da IL-2 em altas doses limita seu uso em centros com alta experiencia com esta droga.
Ipilimumabe
Ipilimumabe é um anticorpo monoclonal contra o antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), um regulador negativo da ativação de células T. Essa droga age potencializando o sinal inibitório do CTLA-4, o que resulta na ativação das células T, levando à proliferação e infiltração de linfócitos nos tumores, com consequente morte celular tumoral (KAUFMAN et al., 2013).
Figura 2. Local de ação do anticorpo anti-CTLA4.
Para pacientes com baixo volume de doença, a despeito do status BRAF, ipilimumabe representa a melhor opção a ser indicada como tratamento inicial. O tratamento com ipilimumabe demonstrou aumento de sobrevida global em pacientes com melanoma metastático irressecável não tratados e tratados previamente, e sua aprovação baseou-se em dois estudos de fase III.
No primeiro, 676 pacientes com melanoma metastático irressecável e previamente tratados com regime de quimioterapia citotóxica ou IL-2, foram randomizados em uma proporção de 3:1:1 para receber ipilimumabe associado à vacina glicoproteína (gp100), ipilimumabe isolado, e vacina glicoproteína (gp100). A sobrevida global (figura 3) foi significativamente maior nos pacientes que receberam ipilimumabe (HR=0,68 para a combinação e p<0,001; HR=0,66 para ipilimumabe isolado e p<0,003), quando comparados com à vacina isolada. As taxas de sobrevida em 12 meses foi de 44%, 46%
e 25%, respectivamente, para os grupos de terapia combinada, ipilimumabe isolado e vacina isolada. Quando foram observadas respostas objetivas parciais ou totais, estas foram mantidas por pelo menos dois anos em 4 de 23 (17%) dos doentes tratados com ipilimumabe associado à vacina, 9 de 15 (60%) com ipilimumabe isolado e nenhuma no grupo da vacina isolada (HODI et al., 2010).
Figura 3. Curvas de Kaplan–Meier de sobrevida global na população intention to treat (HODI et al., 2010).
Em um segundo estudo de fase III, 502 pacientes com melanoma metastático, sem tratamento sistêmico prévio, foram aleatoriamente randomizados para ipilimumabe mais dacarbazina ou placebo associado à dacarbazina. A sobrevida global foi significativamente maior em pacientes do grupo do ipilimumabe versus placebo, ambos associados à dacarbazina (mediana de 11,2 versus 9,1 meses, respectivamente). As taxas de sobrevida em um, dois, e três anos foram de 47, 29 e 21% no grupo tratado com ipilimumabe versus 36, 18, 12% para o grupo placebo, respectivamente (ROBERT et
al., 2011).
As respostas ao ipilimumabe podem desenvolver-se lentamente e alguns doentes apresentam piora transitória da doença antes que a doença se estabilize ou regrida. Respostas prolongadas foram observados com essa droga, que, aparentemente, são semelhantes aos observados com IL-2 em doses altas, sem o inconveniente de seus efeitos colaterais.
Ipilimumabe isolado Ipilimumabe + gp 100 gp 100 isolada
Para aqueles que tenham doença estável ou resposta objetiva na avaliação realizada 3 meses após a última dose de indução podem receber reindução com ipilimumabe nas mesmas doses, no momento da progressão.
Em estudos de fase II e relatos de casos, ipilimumabe, também demonstrou atividade contra metástases cerebrais em pacientes com melanoma avançado, assintomáticos, e com doença cerebral controlada. Na maior experiência, 12 de 51 pacientes (24%) alcançaram ou resposta parcial ou doença estável (MARGOLIN et al., 2012).
Anticorpos monoclonais anti-PD1 e anti-PD1-L1
Uma segunda via de inibição linfocitária utiliza um receptor de morte celular programada (PD-1), um outro receptor inibitório presente nas células T ativadas. Quando PD-1 liga-se ao seu ligande (PD-L1), frequentemente presente nas células tumorais, impede as células T ativadas em produzir uma resposta imunitária eficaz. Os anticorpos monoclonais dirigidos contra o PD-1 e PD-L1 estão sendo desenvolvidos para bloquear esta via e aumentar a resposta imunitária tumoral.
Nivolumabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra PD-1. Ele foi avaliado em um estudo de fase I/II que incluiu 296 pacientes com uma grande variedade de tumores malignos, sendo que 107 possuíam melanoma avançado. Dentre esses, a resposta objetiva foi de 31%, com 24 meses de duração mediana de resposta. A sobrevida global mediana entre os doentes previamente tratados foi de 17 meses, e 43% estavam vivos em dois anos (SZNOL et al., 2013). Três estudos de fase III estão em andamento e recrutando pacientes com melanoma avançado.
Lambrolizumabe é outro anticorpo monoclonal anti-PD1 que tem sido extensivamente avaliada em ambos os doentes tratados e não tratados previamente ipilimumabe. Em um estudo prospectivo, não randomizado, 135 pacientes com melanoma avançado foram tratados com lambrolizumabe com três diferentes doses. A taxa de resposta global foi de 38%. A sobrevida livre de progressão mediana foi maior do que 7 meses. Não se observou diferença na taxa de resposta entre os doentes tratados previamente ou não com ipilimumabe (HAMID et al., 2013). Dois estudos randomizados estão em andamento (NCT01704287 e NCT01866319), um deles está comparando
lambrolizumabe à quimioterapia em pacientes previamentes tratados com ipilimumabe e o outro comparando lambrolizumabe com ipilimumabe em doentes virgens de tratamento.
Atividade clínica tem sido observada com dois diferentes anticorpos monoclonais anti-PD1-L1. O primeiro, designado BMS-936559, se liga ao PD1-L1, evitando sua interação com PD-1 e está sendo avaliado em um estudo de fase I/II, em pacientes pré-tratados com uma variedade de neoplasias malignas. Em avaliação inicial com 207 pacientes, 55 deles com melanoma, houve 9 respostas objetivas. Cinco deles obtiveram uma resposta objetiva com duração mínima de um ano e seis casos apresentaram doença estável, a qual foi mantida por pelo menos 24 semanas (BRAHMER et al., 2012).
O segundo anticorpo anti-PD1-L1, MPDL3280A, teve seus resultados iniciais de um estudo de fase I apresentados na ASCO de 2013. Entre os pacientes do estudo, 45 tinham diagnóstico de melanoma avançado e apresentaram resposta global de 29% e 43% deles estavam livres de progressão em 24 semanas (HAMID et al., 2013).
Bioquimioterapia
Bioquimioterapia consiste na combinação de agentes quimioterápicos: cisplatina, dacarbazina, vimblastina, com IL-2, e interferon (IFN). Para doentes com envolvimento visceral extenso ou nos altamente sintomáticos, sem metástases cerebrais, bioquimioterapia concomitante é uma sólida opção. Séries retrospectivas e estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60%. Cerca de 5 a 10% dos indivíduos têm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo cura (BUZAID, 2004).
Contudo, estudos de fase III têm mostrado resultados negativos, com exceção do estudo conduzido no MDACC. Neste estudo, com cerca de 90 pacientes por braço, houve aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progressão (4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia
É importante enfatizar que os estudos randomizados que foram negativos ao avaliar o papel da bioquimioterapia foram conduzidos por médicos com pouca ou nenhuma experiência com esse regime, sendo que o único estudo positivo foi realizado por médicos altamente experientes nesse tipo de tratamento. A pouca experiência com o manejo das toxicidades relacionadas à bioquimioterapia foi provavelmente a causa para os resultados negativos.
Na experiência de nosso serviço com bioquimioterapia, dentre 68 pacientes tratados, 52% tiveram resposta objetiva (resposta completa de 20%). Deles, 4 passaram por cirurgia para local único de doença residual e permaneceram sem doença; 5 tratados somente com bioquimioterapia não apresentaram recorrência após 29+, 46+, 60+, 80+ e 113+ meses, respectivamente (WILLIAN et al., 2006).
Quimioterapia
Quimioterapia citotóxica não demonstrou aumento de sobrevida global em pacientes com melanoma avançado. As taxas de resposta em estudos de fase III conteporâneos são menores de 12% com duração em torno de 4 a 6 meses. Consequentemente, seu papel é limitado a pacientes não candidatos a tratamento com bioquimioterapia, IL-2, ipilimumabe, e aqueles com progressão após o tratamento ideal com outras opções. A quimioterapia sistêmica pode ser oferecida na forma de agentes únicos, como dacarbazina, temozolomida ou em combinação, sobretudo quando a resposta clínica for importante, como na recorrência de tumor na região da cabeça e do pescoço, tumores próximos a plexos nervosos e indivíduos com crise visceral. As combinações recomendadas incluem carboplatina e paclitaxel, o esquema CVD – cisplatina, vimblastina, dacarbazina, e o regime de Dartmouth (sem tamoxifeno) – cisplatina, dacarbazina e carmustina (BCNU) (BUZAID, 2000).
Terapia sistêmica é uma estratégia que também pode ser útil para pacientes com envolvimento cerebral. Para aqueles sem mutação do BRAF, quimioterapia sistêmica com fotemustina ou temozolomida demonstrou taxas de resposta da ordem de 10 a 25%. Estudo multicêntrico francês de fase II com 153 pacientes tratados com fotemustina,
mostrou 3 respostas completas e 34 respostas parciais, sendo que dos 36 indivíduos com metástases cerebrais, 25% apresentaram resposta objetiva (JACQUILLAT et al., 1990). Embora não esteja claro o real valor de adicionar temozolamida à RT de cérebro total, esta combinação representa uma alternativa a ser considerarada em pacientes com metástases predominantemente cerebrais (CLARK et al., 2010).
Ressecção cirúrgica
Em pacientes com número muito limitado de metástases, a metastasectomia cirúrgica pode adiar a necessidade de tratamento sistêmico, e até mesmo resultar em aumento de sobrevida, dependendo da situação clínica. No estudo prospectivo de fase II do
Southwest Oncology Group (SWOG), 64 de 77 pacientes cuidadosamente selecionados
foram capazes de se submeter a ressecção completa de todos os locais de doença metastática. A sobrevida livre de recidiva e sobrevida global, num seguimento mediano de cinco anos, foram de 5 e 21 meses, respectivamente. Sobrevida global em 3 e 4 anos foi de 36% e 31%, respectivamente (SOSMAN et al., 2011).
A ressecção também deve ser considerada para alívio ou prevenção de morbidade secundária ao efeito do crescimento local do tumor, bem como pode ser útil na erradicação da doença residual em pacientes que tiveram uma boa resposta à terapia sistêmica, particularmente aqueles com uma boa resposta à imunoterapia com interleucina-2 (IL-2) em altas doses ou ipilimumabe. Embora essa abordagem não tenha demonstrado ainda aumento de sobrevida em estudos randomizados, um número significativo de pacientes pode alcançar sobrevida livre de doença durável após a cirurgia (YANG, ABAD, & SHERRY, 2006).
Após ressecção completa, não há dados que justifiquem terapia adjuvante neste cenário. Na presença de doença residual por uma ressecção cirúrgica incompleta, os pacientes devem ser tratados como doença disseminada.
A ressecção cirúrgica também tem seu papel no tratamento de metástases cerebrais. Para doentes com bom estado geral, pouca ou nenhuma doença extracraniana e número limitado de metástases cerebrais, cirurgicamente acessíveis, ressecção cirúrgica representa uma sólida opção (SAMPSON et al., 1998).
Em uma análise retrospectiva de 686 pacientes com metástases cerebrais, tratados entre 1985 e 2000 no Instituto de Melanoma Austrália, a mediana de sobrevida para aqueles submetidos à cirurgia com ou sem RT foi de 8,9 e 8,7 meses, respectivamente, versus 3,4 meses para aqueles tratados com RT isolada (FIFE et al., 2004).
Radioterapia
Para pacientes com pouca ou nenhuma doença extracraniana, com bom estado geral e lesões cerebrais em locais inacessíveis cirurgicamente ou para aqueles que recusam cirurgia, radiocirurgia estereotáxica está indicada. O controle de doença é alcançado em aproximadamente 90 a 95% dos pacientes tratados com radiocirurgia, desaparecimento ou redução do tamanho das lesões ocorre em cerca de 55% (MORI et al., 1998).
A radioterapia do cérebro total é indicada para pacientes com doença extracraniana extensa, baixa performance status e/ou prognóstico muito ruim, que não se beneficiam de tratamento agressivo contra suas metástases cerebrais. Mesmo com o tratamento, o prognóstico para esses pacientes é reservado. No estudo do Instituto Melanoma da Austrália, 234 pacientes tratados com RT de cérebro total isolada obtiveram uma sobrevida mediana de 3,4 meses, comparado a 2,1 meses dos 210 doentes que receberam tratamento de suporte isolado (FIFE et al., 2004).
Fluxograma
A seguir descrevemos um fluxograma de tratamento do melanoma cutâneo metastático, com intuito de auxiliar no manejo clínico diário:
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