Cad . Saúd e Públic a, Rio d e Jane iro , 14(2):237- 263, ab r-jun, 1998
F a rmacovigilância: element os para a discussão
e perspectivas
D rug surve illanc e : to pic s fo r d isc ussio n
and p ro s p e c t s
1 Escola N acion al d e Sa ú d e Pú b li ca , Fu n d a çã o Osw a ld o Cru z.
Ru a Leop old o Bu lh ões 1480, 8oa n d a r, Ri o d e Ja n e i ro, RJ 2 1 0 4 1 - 9 0 0 , Bra s i l . roze n f e l d @ e n s p. f i o c r u z . b r
Su ely Roz en feld 1
A b s t r a c t Dru g su rveillan ce can be grou p ed in to t w o a re a s . Th e first in clu des re g i s t rat ion an d i n s p e c t i o n , activities th at a re m ore fa m iliar to society at large. Th e secon d in vo l ves re s e a rch an d m on itorin g of ad verse effects. Brazilian legislation h as regu la ted th is su bject sin ce 1970. A re c e n t d i re c t i v e also p rov id es for a n ation al p h arm aceu tical su rv eilla n ce syst em . Th is cu rren t art i c l e p rovid es a n ove rv i ew of th e hist ory, d e f i n i t i o n s , p h a rm acological con cep t s, c l a s s i f i c a t i o n , a n d d iagn osis of th e a d verse effects of d ru gs. An an alysis is p resen ted o f th e goals an d sou rces of in -form ation for dru g m on itorin g as w ell as som e Brazilian exp erien ce in th is field.
Key word sPh a r m a c o l o gy ; Dru g Su rve i l l a n c e ;D r u g s ; Se c o n d a ry Effects
R e s u m o A vigil ân cia d e m ed ica m en t os su bd iv id e-se em d ois gru p os. O p rim eiro con siste n a s ações d e re g i s t ro e fiscaliza çã o, qu e são as m ais con h ecid as da socied a d e. O segu n d o gru p o con -siste n as ações d e farm a cov i g i l â n c i a , qu e são as d e p esqu isa e m on itoram en to d e reações a d ve r-s a r-s . Er-sr-sar-s ú ltim ar-s er-stão p revir-sta r-s n a legir-sla çã o fed eral d o r-setor r-saú d e q u e vigora d er-sd e a d écad a d e 70. Do m esm o m od o, u m a p ortaria recen te p revê a cria çã o d o sistem a n acion al d e m on itora-m e n t o. O texto ab orda d e itora-m an eira p an orâitora-m ica eleitora-m en tos d a h ist ória, d os con ceitos, d as d efin i-ç õ e s , d a classifica i-ção, dos m ecan ism os d e ai-çã o e d o d iagn óstico d e reai-ções ad ve r s a s . São d escri-tos os objetivos e as fon tes de in form a ção p a ra os estu d os de farm acov i g i l â n c i a , bem com o a ex-p eriên cia n acion a l n o cam ex-p o.
I n t ro d u ç ã o
As atividad es gove rn am en tais d estin ad as a ga-ran tir a q u alidad e d os m edicam en tos e a asse-g u rar o seu u so seasse-gu ro e eficaz são con hecid as i n t e r n ac io n alm en t e co m o Dru g Re g u l a t i o n e n o Brasil com o Vigilân cia Sa n i t á ria d e Me d i c a-m e n t o s.
O te rm o vigilân c ia (s u rve i ll a n c e) é em p re-ga d o em sa ú d e p ú b lica h á cerca d e u m sécu lo p a r a o a co m p an h a m en to d os co n tat os d e casos de d oen ças tra n s m i s s í veis sem o isolam en -t o d os p ac ie n -tes, e ao d ia gn ó s-tic o p re c o c e. A p a r tir d a d éc ad a d e 50 ad q u ir iu u m se n tid o m ais a b ra n g e n t e , sign ifican d o o ac om p a n h a-m en to sistea-m átic o d e d oe n ças ou d e eve n t o s a d versos n a com u n id ad e (Waldm an , 1991).
Em b o ra o re g i s t ro e a fiscalização d e m edi-cam en tos em n osso p a ís existam desd e a ép o-ca d o Brasil Colôn ia, o o-cam po estru t u rou -se n a d écada de 70. Cr i o u - s e, n o âm bito do Mi n i s t é-rio da Saú d e (MS) o q u e p assou a ser c on h ecid o com o Vigilân cia Sa n i t á ria, ta lve z p ela ten -d ên cia n este p erío -d o -d e em p r egar vigilâ n c ia com o acom p anh am en to de m alform ações c o n -g ê n i t a s, en ven en a m e n tos n a in fân cia , le u ce-m ia, ab ort o s, aciden tes, doen ças p ro f i s s i o n a i s, p rob lem as am b ien tais e resu ltan tes d a utiliza-ção d e tecn ologias m éd icas, en tre elas os m e-d icam en tos (Wale-d m an , 1991).
V á rias leis e d ecret os sa cra m e n t a ra m a c ria ção d a ‘ve l h a - n ova’ área, en tre eles as Leis no6.229 de 1975, no6.360 d e 1976 e no5.991 de 1973, e o s D e c retos no 79.094 d e 1977 e no
79.056 d e 1976 (MS, 1978). As a tivid ad e s d is-p ersas fora m sistem a tiza d as e estab eleceu -se u m corp o n orm a t i vo e in stitu c ion al re s p o n s á-vel p or: elab o rar n o rm a s, execu tar in sp eçõ es, c on c ed er re g i s t ros e cer t i f i c a d o s, d ivu lgar a s d ecisões re g u l a t ó ri a s, iden tificar fra u d a d o res e ap licar p en alidades. A legislação vigora até h oje e atin ge os p rocessos d e p re s c ri ç ã o, p ro d u -ç ã o, tra n s p o rt e, d istri b u i -ç ã o, im p orta-ção e ex-p o rtação de m edicam en tos. Tais ações são ex-p ri-va t i ri-va s d a au torid a d e san itár ia d ota d a d e p od er od e p olícia e in ciod em sobre o agen te p oten -c ia lm en te -cau sa d or d o d a n o, va le d ize r, -c ad a u m d os elem en tos da cad eia d e p ro d u ç ã o.
Mas a legislação prevê tam bém a atuação da vigilân cia sobre os usuários dos p ro d u t o s. Diz o a rtigo 79 d a Lei 6.360 d e 1976 qu e “t odos os in form es sobre acid en tes ou reações n ocivas cau -sada s p or m ed icam en tos serão tran sm itid os à au toridad e san itária com peten te”. Po rt a n t o, sub en ten d ese qu e a n otificação d e rea çõe s ad -versas p a ra u m Sistem a Nacion al de Fa rm a c o-vigilân cia é ob r i g a t ó ria. Fa rm a c oo-vigilân cia é o c on ju n to d e m éto d os e técn ica s q u e tê m p or
Cad. Saúde Púb lica, Rio de Jane iro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998
o b j e t i vo a id en tificação e a avaliaçã o d os efei-tos d o u so, agud o ou crôn ic o, d o tr a t a m e n t o farm acológico n o con jun to da p op ulação ou em s u b g ru p os d e pacien tes expostos a tra t a m e n t o s esp ecíficos (Togn on i & Lap ort e, 1989). Di f e re n -tem en te do re g i s t ro e da fiscalização – atos p ri-va t i vos d as a u to rid ad e s sa n itárias com p od er de p olícia – o m on itoram ento de reações adve r-sas p od e ser execu tad o n as un ive r s i d a d e s, n os in stitu tos de p esq uisa ou n a red e de assistên cia à saú d e. Não obstan te o en orm e leq u e de p os-sibilidad es in stitu cion ais, a n otificação ain da é in cip ien te n o País e in existe o sistem a n acion al. Há in d ícios, en tre t a n t o, d e qu e o p an ora m a está se tra n s f o rm a n d o. A Se c re t a ria Na c i o n a l de Vigilân cia Sa n i t á ria, através da Po rt a ria SVS no40 d e 09/ 05/ 95, c riou u m a c om issão p ara p rop or a im p lan tação d e u m Sistem a Na c i o n a l d e Fa rm a c ovigilân cia (Arra i s, 1995). Em ra z ã o d i s s o, é op ortu n o revisar os asp ectos básicos ligad os ao elem en to cen tral d a farm a c ov i g i l â n -cia, a sab er, a s rea ções ad ve r s a s. Ao fin al, ser á o f e rec id a u m a visã o d as co n d içõ es at u a is d o cam p o em n osso m eio.
Definições e conceitos
O e stu d o d os efeitos a d ve rsos c au sad os p elas sub stân cias q uím icas n os organ ism os vivos é a Toxicologia. A Fa rm acologia Clínica é a disciplin a qu e trata dos b edisciplin efícios e d os dadisciplin os p otedisciplin ciais d os fárm acos n o s seres h um an os (Go o d -m an &a-mp; Gi l -m a n’s, 1996). Segun d o a Org a n i z a ç ã o Mu n d ial d a Saú d e (OMS) fá rm aco é q u a lq u er su bstân cia ou p rodu to usado ou qu e se pre t e n -de u sar p ara m od ificar ou exp lorar sistem as fi-siológicos ou estados p atológicos em ben efício d e qu em o recebe (W H O, 1972).
Cad . Saúd e Públic a, Rio d e Jane iro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998 Em m ead os d a d éca d a d e 60, con sid e ra va
-se re a ç ã o a d ve rsa ou efeit o i n d es ej áve l co m o sen do a p iora do estad o clín ico ou b iológico d e u m in d ivíd u o, q ue o m éd ico atribu ía à tom ada d e um m ed icam en to em d oses h a bitua lm en te utilizadas e qu e d em an dava u m a terap êu tica, a d im in u içã o d a d o se ou ain d a a su sp e n sã o d o t ra t a m e n t o, sen ão ge ra ria u m r isco in com u m n o caso de tratam en to p osterior com o m esm o m ed icam en to (Dan goum au et al., 1978). Tra t a -se d e u m a d efin ição q ue tem a m arca d a su a ép oc a: ên fase n o s a sp ec to s b io lógic os e n o d iagn óstico at rib u íd o a o m éd ico. Po s t e ri o r -m e n t e, a OMS d efin iu rea çã o a d ver sa co -m o sen d o aq u ela qu e é n ociva, in vo l u n t á ria e q u e o c o r re n as d oses n or m alm en te u sad as em se-res hu m an os (W H O, 1972). A m aior ia d e las é l e ve e n ã o req u er o uso d e an tíd o to s; u m n ú m e ro m en or é de gravid ade m oderad a, p oden -do causar ou p rolon gar a in tern ação hosp italar ou dem an d ar o uso d e an tídotos; n u m n úm ero ain d a m e n o r, a rea ção é gra ve, p o is a m e aç a a vida ou leva à m ort e.
Há várias exp ressões u sad as para cara c t e ri-zar os even tos adve r s o s. As p alavra s ac iden tes e in toxica ções su gerem in ad equ ações n a p ro-d u ç ã o, n a c irc u laç ão ou n o u so ro-d e p r o ro-d u t o s f a rm a c ê u t i c o s. Nest es c aso s, é costu m e a trb uí-los a m ed ica m en t os fra u d a d o s, con ta m i-n a d o s, adu lterados ou falsificad os. Tais expre s-sões são em p regad as n a p róp ria legislação b ras i l e i ra rasugerin d o in ten cion alid ad e d oras p ro d u -t o re s, d os d is-tr i b u i d o re s, d o s p rove d o res d e aten ção à saúd e ou d os usuári o s, tais com o, in -gest ão d e d o ses an orm ais c om fin alid a d e n ão t e rap êu tica; p re s c r ição ou d isp en sa ção q u an -d o h á re s t r iç ões -d e u so o u con tr a - i n -d i c a ç õ e s ; a d u l t e ração n a fab ri c a ç ã o, n a com erc i a l i z a ç ã o ou n o tra n s p o rte d os p rod utos p or m otiva ç õ e s c o m e rc i a i s. Co n f o r m e co n st a n o ar tigo 48 d a Lei no5.991/ 1973 (M S, 1978), u m a vez “c o m -p rovad a a alt era ç ã o, f a l s i f i c a ç ã o, a d u l t e ra ç ã o ou fra u d e , será lavra d o, d e im ed iato, au to d e in -f ração e n ot i-ficad a a em p resa p ara in ício d o p ro c e s s o”. A p alavra “a c i d e n t e’ usad a n estes ca-so s ser ia, p ort a n t o, in a d eq u ad a, um a vez q u e a t rib ui aos even tos o caráter aleatóri o.
Os term os rea ções ou efeitos a d ve rs o s, c o-l a t e rais ou in desejáveis focao-lizam os re s u o-l t a d o s d a u tiliza ção d os p ro du tos e relacio n am -se às su as ca racterísticas in trín secas e à p re s c ri ç ã o. Às veze s, em p rega-se a p alavra iatrogen ia, q ue sign ifica qu a lq u er m alefício ocasion ad o p elos p rocedim en tos m éd icos. Ta is ter m os su gere m o em p re go d e m ed icam en to s em circ u n s t â n -cia s n as q u ais o con h ecim en to clín ico- far m a-cológico é in suficien te p ara evitar o d an o, dado o estágio atual das p esq uisas n o p lan o in tern
a-c io n al; ou ain d a , n o s a-caso s em q u e a an álise b e n e f í c i o / r isc o é favo r á vel, e m q ue os b en efí-cios superam os ri s c o s.
O c on trole d o s p rob lem a s d aí d ec orre n t e s e n vo l ve m ecan ism os d e defesa criad os p ela socied ad e p a ra salva g u a rdála d os d an os p oten -c iais d os m ed i-ca m en to s, m e-can ism os este s q u e p o d em ser agru p ad o s sob o rótu lo d e ‘e s-t ras-tégias p ara o u so ra c i o n a l’. Com relação aos ‘a c i d e n t e s’ e ‘ i n t ox i c a ç õ e s’, o c on tro le é feit o p or m eio d a ap licação ri g o rosa d a lei, id en tifica n d o a s irr e g u l a rid a d e s e p u n in d o os in fra -t o re s. As au -to rid ad es sa n i-tá rias re s p o n s á ve i s atuam n as vigilân cias san itárias m un icip al, estad u al ou fed eral (Rozen feld , 1989) e n os Co n -selh o s d e Classe. Em b o ra a s reaçõe s ad ve r s a s a os m ed ic am e n t os seja m d efin id as p ela OMS com o even to in vo l u n t á ri o, n ão h á com o d e sc o n s i d e rar a sua oscorrên scia p or im p er íscia, im -p r ud ên cia ou n egligên cia.
Reações adversas – alguns marcos h i s t ó r i c o s
A h istó ria d a id en tifica ção d as rea ções a d ve r -sas está articu lad a à d a cr iação p elo Estad o d e n o rm as p ara garan tir a qu alid ade d os re m é d i o s e p roteger a saú de da p opu lação con tra o ch ar-latan ism o e a fra u d e. Isso ocorreu ao lon go dos tem p os ten d o com o p an o d e fun d o as m ud an -ç as soc iais, o avan -ço d a s ciên cia s b ásic as e, p a rt i c u l a rm e n t e, a a tu a ção d a saú d e p ú b lic a a t ravés d os seu s órgãos d e con trole e d e re g u -l a m e n t a ç ã o. Tais ó rgão s est ão h oje im p -la n t a-d os n a m aioria a-d os p aíses. H á tam bém in stitu i-ç ões in tern ac ion ais p a rticip a n d o d este esfo r-ç o, tais c o m o, a OM S, a Or gan izar-ç ão d as Na-ções Un idas (ONU) e a Com u n idade Ec o n ô m i-ca Eu ro p é i a .
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d re s, em 1618, co n d en avam as p e ssoa s q u e ven d ia m as m a is rep u gn an tes m istur a s sob a d e sign aç ão d e re m é d i o, em b o ra e le s m esm o s in c lu ísse m ve rm e s, serp en te s secas e p u lm ão d e rap osa n o catálogo d e m ed icam en tos acei-t á veis (Da v i e s, 1987).
No sécu lo XVII, p ela p ri m e i ra vez, um a dro-ga foi pro s c rita p or cau sa da sua tox i c i d a d e. Os m e m b r os d a Fac u ld a d e d e Me d ic in a d e Pa ri s f o ram p roib idos d e u sar an tim ôn io, m as o b a-n im ea-n t o a-n ão foi m aa-n t id o, p ois at rib u iu - se ao an tim ôn io a cura de um ataqu e de feb re tifóide s o f rid o p or Lu ís XIV. Escri t o res fam osos p on ti-f i c a va m so b re o a ssu n to; Vo l t a i re d izia q u e o s m éd icos “e n t o rn avam d rogas qu e p ou co con h e-ciam em corp os qu e con h ecia m m en os a in d a”. Um a ep id em ia d e feb re am arela em algu n s es-tad os n o rt e - a m e r ican os con feriu n otori e d a d e ao m erc ú rio; os m éd icos acre d i t a vam que a cu-ra da d oen ça estava n a exp ulsão de su bstân cias b i l i a res ferm en tad as n o tra to ga strin testin al e p or isso re c o m e n d a vam -no em altas doses m is-t u rado com ou is-tros p urg a n is-t e s. Algu n s p acien is-tes a p re s e n t a ram p erda d os d en tes, úlcera ou gan -g ren a d a b oca e face e osteom ielite da m a n d í-b ula. Ain d a assim , ele con tin u ou sen d o u sad o p elos m éd icos p or m uitos an os (Da v i e s, 1987). No Brasil, as orden ações d o Rein o do sécu -lo XVI estabeleceram que a d istr ib uição d e dro-gas era p ri va t i va de b oticári o s. Em 1744 o re g i-m en to d o físico-i-m or do Rein o p roib iu a distri-b uição d e drogas p or estadistri-belecim en tos n ão ha-b i l i t a d o s, fixan d o m u lta s e ap reen d en d o esto-q ues n os casos de violação da lei; criou a figu ra d o p rofission al re s p o n s á vel; exigiu qu e as b oti-cas p ossu íssem b alan ças, p esos, m edid as, m e-d icam en tos galên icos, p r oe-du tos qu ím ic os, va-silham es e livros elem en tares e cr iou a fisca li-zaç ão sob re a c o n ser vaç ã o d as d r oga s e d o s vegetais m ed icin ais (Zub ioli, 1992).
En t re 1750 e 1830, n a Eu rop a, su rg i r am o s p ri m e i ros re g i s t ros n acion ais de m ortalidad e e os in qu éritos re g i o n a i s. Ac i r rou -se a com p eti-çã o en tre os p ro d u t o re s, geran d o a n ecessid ad e ade regulam en tação p ara evitar a con corrên -c ia fra ud u len ta. No -cam p o d a ad m in ist ra ç ã o, Joh an n Peter Fran k e Fran z An ton Mai assen ta-ram a s b a se s d a p o líc ia m éd ica exe rcid a p e lo E s t a d o, m arco in a ugu ral d a m ed icin a soc ial ( Rosen ,1994) e an c estr al d ireto d a vigilâ n c ia s a n i t á ri a .
No in ício do sécu lo XIX, dois acon tecim en -t os m a rc a ram o d e se n vo lvim en -to in d u s-tr i a l f a rm acêutico e a regu lam en tação dos m edica-m en tos: a lei d e p a te n tes e o iso laedica-m en to d a m o rfin a p u ra a p ar tir d o óp io e m 1805 (Lee & He rzstein , 1986). Su rg i ram n ovas farm a c o p é i a s em vários p aíses e p ela p r i m e i ra vez esta b
ele-c e ram -se o s p ad rões d e p u reza d os fár m a ele-c o s. Em 1848 foi criad o o pr i m e i ro estatuto d e con -t role d a q u alid ad e d os fá rm a cos n os Es-tad os Un id os a p ó s o ep isód io d e im p or t aç ão p a ra o Ex é rcito d e qu in in a adu lterad a (Da v i e s, 1987). En qu an to isso, n o Bra sil, criou -se em 1809 n o Rio de Ja n e i ro a cad eira de Med icin a Clín ica t e ó rica qu e con tin h a m atéria m édica e farm a -cêutica, p olícia m éd ica , h igien e e tera p ê u t i c a . As visita s às b ot ica s e a s in sp eç õe s san itá ri a s e ram exercidas p elo físico-m or e ciru rg i ã o - m o r d o Im p é r io at é 1828, e p o st eri o r m en te p ela s C â m a ras Mu n i c i p a i s. Ma is ta rd e, a So c i e d a d e d e Me d ic in a p asso u a exe rcer algum a s açõ es d e re g u l a m e n t a ç ã o, ta is c om o a p lica r m u lta s aos q ue fa ziam p rop agan d a em lu gares p ú b lic o s, an u n liciavam a licu ra p ela im p ren sa ou ve n -diam rem édios n ão ap rovad os p ela So c i e d a d e ou p or u m a fa cu ld ad e d e Medicin a (Ma c h a d o et al., 1978).
Nos ú ltim os an os d o sécu lo XIX e n o in ício do sécu lo XX, apare c e ram n a In g l a t e r ra, n a Su íça e n o s Estad os Un id os a s p ri m e i r as legisla -ções e órgãos esp ecíficos d e con trole de m ed ic a m e n t o s, ico m ên fase n a p roteç ão d o icon su -m id or co n tra a s fra u d e s. Ma s a No r u e ga e a Su écia foram p ion eiras n o desen volvim en to d e um a regulam en tação voltad a n ão som en te p a-ra a segu a-ra n ça, m a s t am b é m p ar a a e ficá c ia d os fá rm ac os (Lee & He r zst ein , 1986). Ne s t e p eríod o ocor re ram im p or tan tes in q uéritos so-b re susp eitas de reações adve r s a s, tais com o os re f e ren tes às m ortes sú b itas d uran te an estesia p or cloro f ó rm io e à ict erícia ap ós o u so d e ar -sen icais n o tratam en to da sífilis. Assim , a Am e -r ic a n Med ica l As s o c i a t i o n c r io u o C o u n cil on Ph arm a cy an d Ch em ist ry, e fin alm en te su rg i u o Am er ican Fo o d , Dru g an d In seticide Ad m i n i s-t ra s-t i o n, q u e m ais tarde origin ou a agên cia n or-t e - a m e rican a d e re g u l a m e n or-t a ç ã o, o Food an d Dru g Ad m i n i s t ra t i o n / F D A( Da v i e s, 1987).
O su rgim en to d e u m d os órgãos d e con tro l e m ais in flu en tes n o m un do n ão im pediu a ocor-rên cia , em 1937, d e m ais d e cem m o rte s p elo dietilen oglicol con tid o n o xarop e de sulfan ilam id a, c u jos e fe it os tóxic os já estavailam d oc u -m e n t a d o s. No ra s t ro deste desastre, o Co n g re s-so n or t e - a m e rican o ap rovou o Fo o d , Dru g an d Cosm etic Ac t, alteran do a regu la m en taçã o d os m ed ic am en tos e in fluen cia n d o ou tros p aíses. A n ova legislação p roib iu a com ercialização de n ovos fár m a co s sem a a ut or izaç ã o d o FD A, co n ce d id a m ed ia n te co m p r ovação d e su a se -g u ran ça p elo fab ri c a n t e. De i x a va-se a car-go do m é d ic o a avalia ç ão d a efic ác ia (Lee & He rz s-t e i n , 1 9 8 6 ) .
a-Cad . Saúde Pública, Rio d e Jane iro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998 re c e ra m as p ri m e i ras regu lam en ta ç ões p a ra
g a ran tir a q u a lid ad e d os m e d ic am en to s. El a s são con tem p orân eas d e d en ú n cias com o a q ue se segu e, p u blicad a em 1918 p or Mo n t e i ro Lo-b a to: “Em m atéria d e d rogas n em é b om falar. Iod ofórm io a d u lterad o com en xôfre . Em e t i n a fab ricad a com sais d e q u in a. Qu in in o e asp iri-n a feitos com lactose. Óleos m iiri-n erais e m edici-n ais clarificad os com ácid o su lfú rico im pu ríssim o, con ten d o a rsên ico. E, c ú ríssim u l o, 914 eríssim a ríssim -p olas qu e n ão -p assa d e fin íssim o fu b á d e m ilh o a m a re l o. . . São Pau lo virou o paraíso d a fra u d e b ro m a t o l ó g i c a . In d efesa com o está a cid ad e, con fiad a a u n s fiscais qu e fisca lizam p ara sí, o s d esalm ad os en ven en am -n os p or tod as as v ias e am on t oam fortu n a s colossa is à cu sta d a saú d e a l h e i a . . . Sã o d u as coisas qu e, a r re! valem a p e-n a : falsificar e fiscalizar” (Lob ato, 1964).
No p lan o federal, o De c reto no1 9 . 6 0 6 / 1 9 3 1 estab eleceu as n or m as p ara o con trole san itá-r io e a a tu açã o d a in d ú stitá-r ia fa itá-rm acêu tica n o Bra sil, in ovan d o em algu n s asp ectos, en tre os q u ais o con d icion am en to da ven d a dos p ro d u -tos qu e agem sob re o sistem a n ervoso cen tral e c au sa m d ep en d ê n cia físic a ou p síq u ica à re-ten ção da receita m éd ica n a far m ácia (Zu b i o l i , 1992). Em 1934, o Re l a t ó rio d a In s p e t o r ia d e Fa rm ácia s m e n c io n a o fec h am e n to d e u m la -b o ra t ó rio devido à den ú n cia de “i n t ox ic ação de u m cid ad ão p or ap licaçã o ao m esm o d e d u a s am polas d e au to-vacin a estafilocócica do labo-rat ório em qu estão qu e ap ós p roced id as tod as as form alid ad es lega is foi m u ltad o e fech ad o, pois tam bém tin h a o agra van te d e n ão p ossu ir licen ça d a Di ret oria Ge ra l d e Sá u de” (Gu e d e s, 1 9 9 0 ) .
No p lan o region a l, os Esta d os d o Pa ra n á e d e São Pau lo foram p ion eiro s. No Pa ran á, a le-gislação de 1864 regu lam en tou a con cessão d e h ab ilitaç ão p a ra o exercício d a m ed icin a e d a f a rm á cia (Gu e d e s, 1990). Em São Pa u l o, cri o u -se n o fin al d o sécu lo XIX u m cor p o d e d elega-d os p ara fiscalizar as p rofissões m éelega-d icas, e em 1938 o Se rviço de Lab ora t ó rios de Saúd e Públi-ca, ab ran gen d o o In stitu to Butan tã, o In s t i t u t o Ba c t e riológico e o Labora t ó rio de An álises Qu í-m icas e Broí-m atológicas; os dois últií-m os fun di-ra m -se d o is an os d ep ois p adi-ra d a r or ige m ao In stitu to Ad olfo Lu tz, ór gão d e referên cia p ara o co n trole d e q u alid ad e até o s d ia s at u a is (Waldm an , 1991).
Ap esar d a criação d os órgãos d e con tro le e d a divu lgação do s gra ves acid en te s re l a c i o n a-d o s ao u so a-d os m ea-d icam e n to s n o Bra sil e n o m u n d o, a d ifu são d e in form ações sobre tox i c i-dad e sem p re foi tardia e m u itas vezes de efeito t ra n s i t ó ri o. Assim é q u e foram n e cessá rios 47 an o s p ara se d esc ob rir q u e o a n algésic o a m
d o p i r in a p rod uzia in toxicação m ed ular; a asp irin a foi usad a du ran te 39 an os an tes d e ser in -c rim in ad a -com o re s p o n s á vel p or -c au sar h e-m o r ra gia gá st ric a e ou t r os vin t e p ar a q u e a n o tícia se espalh asse; os p erigos d o clora n f e n i-col for am o b ser vad o s n o in ício d a d écad a d e 50, m a s d écad as d ep o is as ad ve r tên cia s ain d a e ram descon sid eradas (Da v i e s, 1 9 8 7 ) .
Gra ç as a o a cú m ulo d e co n he cim e n to n o cam p o d as ciên cias biom édicas e à con cen tra-çã o d e r ecu r sos fin an c eir os en gen d r ad a n o P ó s - Gu e r ra, testem u n h ou -se, en tre as d écad as d e 30 e 60, o m ais in ten so d esen volvim en to d e tod a a h istória das d escobertas d e agen tes p ro-filátic os e tera p ê u t i c o s. Su rg i ram os an tib ióti-co s e os tran q ü ilizan tes qu e re vo l u c i o n a ram a p r ó p ria p rática m éd ic a. Pa ra l e l a m e n t e, ap are-ce em 1952 o p ri m e i ro livro in teiram en te d ed i-c ad o à s rea ç ões a d ve rsas e, n o m e sm o a n o, o C o u n cil on Pharm acy an d Chem istryd aAm e r i-can Med ica l As s o c i a t i o nim p lan ta u m a org a n i-zação p ara m on itorar as d iscrasias san gü ín eas in d uzidas p or fárm acos (Da v i e s, 1987).
Tem p os Mo d e r n os – Em 1961, su rg i ram as p ri m e i ras n otícias do s efeitos d an osos d a tald om itald a – o n ascim en to talde beb ês com taldeform d ad es d os m em b ro s. O ep isód io m arcou tra g i-c am en te o in íi-c io d e u m a n ova era n o i-con tro l e d as reaç ões ad versa s aos fárm a c o s, car a c t e ri-zada p elo lan çam en to d e estratégias m ais in te-ligen tes e m en os p oliciais e p ela d ive r s i f i c a ç ã o e exp a n são d o s m eca n ism os d e re g u l a m e n t a-ção e m on itora m e n t o. Mu l t i p l i c a ram -se as in i-c i a t i vas em tod os os n íveis d a or gan ização so-c ial: n a so-cio n a l, sup ran aso-cion al e r egio n a l. Mu i-t os p aíses cri a r am agên cias p a ra i-t ra i-ta r d a se-g u ran ça n o u so d os fá rm a cos e p ra t i c a m e n t e todos os p aíses europ eu s d esen vo l ve ram re g u-lam en tos esp ecíficos (Lee & He r zstein , 1986).
Os EUA ap rova ram , em 1962, a em en d a Ke-f a u ve r- Ha r ri s, reKe-forçan do os req uisitos d o FDA p a ra com provar a seguran ça d os fárm a c o s, m e-d ian te a exigên cia e-de ap resen tação p elos fabr i-can tes d e exten sos estu dos p ré-clín icos farm a-c oló gia-cos e t oxia-coló gia-cos e e stu d o s a-clín ia-co s b em con tro l a d o s. Ad e m a i s, a em en d a determ i-n ou a revisão da eficácia d e tod os os p ro d u t o s a p r ovad os en tre 1938 e 1962; d isso resu lto u o Dru g Efficacy Stu d y Im p l e m e n t a t i o n, desen vo l-vido p ela Nat i on al Acad em y of Scien ces, q u e re-cen tem en te con clu iu o tra b a l h o, resu ltan do n a rem oç ão de m ilhares d e p r od utos in eficazes e d e assoc iações em d oses fixas (St rom , 1994a). Assoc iaç õe s e m d oses fixas são com b in açõe s d e d u as ou m ais su b stân cia s a tivas n a m esm a f ó rm u l a .
r-Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998
sas e a p atrocin ar p ro g ram as de m on itora m e n -to d e fárm acos (Da v i e s,1987). Na s u n ive r s i d a-d es in iciou -se a vigilân cia a-de an tib ióticos e a-d e a n t i c o a g u l a n t e s. Estu d os p ro s p e c t i vos p ion ei-r os e stim aei-ram a in c id ên c ia d e ei-rea çõ es ad ve ei- r-sas du ran te a in tern ação n a faixa de 10% a 15%; a d e m a i s, 5% d os p a cien t es er am in ter n a d o s c om rea çõ es a d ve r s a s, sen d o a m a ior ia d elas re s p o n s á vel p ela in tern ação (Seid l et al., 1965, 1966; Hu rwitz, 1969). At u a l m e n t e, a Join t C o m m -m ission on Acc red it ation of Hea lth Ca re Or g a-n i z a t i o a-n sreq u er q u e c ad a h osp ita l t en ha u m p ro g ram a d e m on itoram en to d e reações adve r-sas e u m p ro g ram a de avaliaç ão d o u so d e fár-m acos (St rofár-m , 1994b ).
No Brasil, n as décadas d e 60 e 70, o Se rv i ç o Nacion al de Fiscalização d a Medicin a e Fa rm á-cia e a Com issão d e Bi o f a rm áá-cia d o Mi n i s t é ri o d a Sa úd e p r o s c re ve r am ou re s t ri g i ra m vá ri o s p ro d u t o s, tais com o : acet at o d e m ed rox i p ro-g e s t e ron a de uso in tra m u s c u l a r, óleo de va s e l i-n a de uso i-n asal, arsei-n icais ii-n org â i-n i c o s, pro c a í-n a oral, c álam o, sais de cob alto, p eí-n icilií-n a tó-p ica, su lfato de n eom icin a em tó-p re tó-p a r ações ex-t e m p o r â n e a s, clorp rom azin a associad a a d ip i-ron a e am in op irin a, m etilt estostei-ron a d e uso o ral, silicon e líqu id o, su lfas, crom atos e b icro-m at os d e u so tó p ico, an t icon cep cion ais se-q ü e n c i a i s, cloran fen icol associado, n ap rox e n o, c o ran te Bo rd eua x S, a lgu n s a n ti-h elm ín tico s, sem en te s d e câ n h am o, h exac lo ro fe n o d e uso em m ucosas e talid om ida. Nas décad as de 70 e 80, a Câ m ar a Téc n ica d e Med ic am en t os d o Con selh o Nac ion al d e Saú d e im p ôs re s t ri ç õ e s a: u retan a, carb am ato de etila, cloro f ó rm i o, d i-h i d ro e s t rep to m icin a , fern o r m in e m a ssoc ia-ç ã o, estrógen o-p rogestágen o p ara d iagn óstico d a gra v i d ez, vitam in as em p rodutos dietéticos, n í ve is d e cic la m a to e sa carin a em p ro d u t o s e d u l c o ra n t e s. Na década de 80, o Con selh o Fe-d e ral Fe-d e En t orp ec en te s im p ô s re s t r iç õ es ao s p rod utos com su bstân cias estim ulan tes do sis-tem a n er voso cen tra l .
Além d os atos n or m a t i vos esp ecíficos, su r-giu a legislação geral q u e vigora até hoje. De s-tacam -se du as leis. A Lei no5.991/ 1973 d isp õe s o b re o con trole san itário d o com ércio d e dro-g a s, m ed icam en t os, in su m os fa rm acêu tic os e c o r relatos e p re vê a co lheita p eriód ica d e m a-t e riais e a in a-terd ição d o esa-toqu e em esa-tabeleci- estabeleci-m en tos su sp eit os d e fra u d e. A Lei no 6 . 3 6 0 / 1976 regu la o s a to s re lac io n a d os à c ad eia d e p rod ução desd e a fabricação até a p ro p a g a n d a ; d e t e rm in a a t ran sm issã o à a u torid a d e san itá-r ia com peten te d os aciden tes ou itá-reações n ociva s, d efin e p rod uto altera d o, ad ulterado ou im -p r ó -p rio -p a ra o con su m o e ti-p ifica as in fra ç õ e s (MS, 1978).
No p lan o in t ern a cion al, a c u m u la ra m - s e i n i c i a t i va s n a s últim as d écad a s. A garan tia d e q u a lid ad e d a s esp e cia lid a d es fa rm a c ê u t i c a s te m estad o p rese n te n a s e st r at égia s d e in te -g ra çã o d a Co m un id ad e Econ ô m ic a Eu ro p é i a , e m b o ra m otivada p or razões d e ord em e con ô-m ica . Desd e 1965, re p resen tan tes d os p aíses-m e aíses-m b ros e lab o ra aíses-m n or aíses-m a s p a ra h a raíses-m o n i z a r d i s p o s i t i vo s le gais e re g u l a d o re s. Di f u n d i u - s e p a ra todos os p aíses a obri g a t o ried ade d a autorização p récom erc i a l i z a ç ã o, p oste rior à c o m -p rovação -p elo fab rican te d a q ualid ad e, d a in o-cuid ad e e d a eficácia, m ed ian te os re s u l t a d o s dos en saios e d os testes exp er im en tais e c lín i-cos (Min i st ério de San idad y Con su m o, 1984). A O rgan iza ção Mu n dial d a Saú de org a n i zou en -c o n t ros re gion ais e glob ais e n tre as a gên -cia s re g u l a m e n t a d o ras d os vários p aíses e en tre os p e s q u i s a d o res das un iversid ades e d os cen tro s d e in ve s t i g a ç ã o. De ve-se t am b ém r e g i s t rar a su a reco m en d a çã o p ara lim ita r o u so à qu eles m e d ic a m en t os d e e fic á cia e segur an ça co m p rova d a s, com o s m en ore s cu stos e q u e a ten da m ao leq u e m ais am p lo d e n ecessid ad es sa -n i t á rias (W H O, 1977). A ON U p u b lica , d e sd e 1982, um a lista cu m ulativa das sub stân cias q ue s o f re ra m re s t r iç ões à co m erc ializaç ão p or ra zões de seguran ça, n os últim os trin ta an os, on -d e figu ra o n om e -d os p aíses re s p o n s á veis p ela decisão e as justificativa s. Ela con tém h oje cerca d e treze n t os p r in cíp io s at ivos (Un it ed Na -t i o n s, 1991).
-Cad . Saúde Pública, Rio d e Jane iro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998 vo l v i d o s, in clu in d o o Brasil; fo ram a n a lisad os
os im p ressos de 273 p rod utos corre s p o n d e n t e s a 18 gran d es em p re s a s. Com o re s u l t a d o, con stat ou se o c om p orta m en to d iferen ciad o c on -f o rm e sejam d ir igid os a p a íses d o p r i m e i ro m u n d o ou su b d e se n vo l v i d o s. No ca m p o d os efeit os a d ve r s o s, 25% d o m a ter ia l a p re s e n t aram p ro b l e m a s, en tre os qu ais 59% foaram con s i d e rad os gra ve s, com o, p or exem p lo, a au sên cia d e alerta q uan to à agran u locitose ou à Sín -d rom e -de St e ve n s - Joh n son (OTA, 1993).
Re s u m i n d o, p od e- se afirm a r, c om o Le e & He r zstein (1986), q u e os fár m acos estão en tre os p rod u tos m ais p esad am en te re g u l a m e n t a -d o s -d a so c ie-d a-d e. Isso se -d e ve, em p a rt e, ao im p acto d a d ifusão d os even tos ad ve r s o s. Em -b o ra o im p u lso in ic ia l d a re gulam en ta ç ão t e-n h a d eri vad o d a e-n ec essid ad e d e e-n or m atizar a c om p e tiçã o en tre o s fa b r i c a n t e s, q u a n to a os n om es d e m arca, p or exem p lo, ela evolu iu p os-t e ri o rm en os-te p ara a p roos-teção dos con su m idore s c o n t ra as fraud es e p ara a in corp oração dos re-sultad os dos estu d os ep idem iológicos.
Há u m debate re c o r ren te q u e coloca, d e um l a d o, argu m en tos com ba ten d o a ‘m ão p esad a’ do Estado, tais com o: os elevados cu stos in d us-t r ia is p ar a a p esqu isa e o d esen vo lvim en us-to d e n ovos fárm acos; a re s t rição à lib erdade d e p ro-d u ção e ro-d e p re s c rição ro-d e n oviro-daro-d es tera p ê u t i-cas e o atraso tecn ológico gerad o p ela dem ora n a c on cessã o gove r n a m en t al d a lice n ça p a ra c o m e rc i a l i z a ç ã o. Do ou tro lad o, há o en ten d im en to de q ue o reforço às agên cias re g u l a im e n -t a d o ras é o an -tíd o-to m ais eficaz para com b a-ter os efeit os d an osos d o s m ed ic am en tos, se jam eles o resultado d e fra u d e, n e gligên cia ou in su -ficiên cia do con h ecim en to cien tífico. Nesta lin h a d e arg u m e lin t a ç ã o, re co m e lin d a se: a d ifu -são das in form ações clín ico-farm acológicas; os re g i s t ro s sistem átic os d as rea çõe s ad ve rsas; o d e s e n vo lvim en to d e sist em as d e vigilân c ia p ó s - c o m e rcialização; a n ec essida de d e b asear as d e cisõ es terap êu ticas em e n sa ios c lín ic os c o n t rolados e em estu d os ob servacion ais b em d e s e n h a d o s.
En t re t a n t o, b asta d a r um a olh ad a n o alen -tad o volu m e d e su bstân cias q u e sofre ram re s-t riçõ es n as ú ls-tim as d écad a s e n a s re s p e c s-t i va s j u s t i f i c a t i va s, ou en tão ob servar a freq üên cia e o p er fil d as reaç ões ad ve r s a s, so b re tu d o em g ru p os p op u la cio n ais m a is vu ln erá ve i s, p ara f a zer a balan ça p en d er in exo ra velm en te p ara o segu n d o gru p o de arg u m e n t o s.
Ap esar d os c u sto s eco n ôm ic os d o in ve s t m en to n a regulam en tação d e fárm acos é p re c i-so com p re e n d e r, com o Lee & He rzstein (1986), q u e “th e poten cial b en efits an d h azard s of m o-d ern o-d ru gs are too im p ortan t to b e left t o th e
m a rk etp lace an d th e u n regu la ted fu n ction in g of t h e p h arm aceu tical in d u stry”. Ou , se n e-n hu m destes argu m ee-n tos for su ficiee-n te, é b om l e m b rar q ue, p or m ais r i g o rosos q u e sejam o s e n sa ios c lín ic os e os estu d o s ob ser va c i o n a i s, p or m a is racion a is q u e sejam as p re s c r iç ões e p o r m ais ético s q u e sejam os q u e p re s c re ve m , d isp en sam , tra n s p o r tam ou ven d em m ed ic a-m e n t o s, ain d a assia-m , estaa-m os d ian te d e su b s-tân cias cu jo s r iscos d e efeitos tóxicos n ão p o-d e m ser to talm e n te elim in ao-d os ou , às veze s, sequ er con h ecidos.
Classificação e mecanismos de pro d u ç ã o de reações adversas
Não h á su b stân cia q u ím ica totalm en te segu ra ou to talm en te tóxica. O d im en sion am en to d o risco re qu er a c om p re en sã o d o s m e ca n ism o s d e p rod u ção d os efeitos tóxic os q ue em ba sam as classificações.
No Brasil, u m d os p ion eiros n o estu d o d a s reações ad ver sas foi o p rofessor Pa u lo Dias d a Costa, qu e p u b licou um trabalh o sob re alerg i a à p en icilin a em 1948 e, p osteri o rm e n t e, sin teti-zou c la ssificaçõ es an tigas d e reações ad ve r s a s ( Costa & Sou za , 1985). Nessa sín tese, ob serva -se q ue os efeitos in d e-sejáveis m ais con h ecid os e ra m a s m an ife staç õe s alérgica s e p or isso a s p ri m e i ras classificaçõ es en fatizava m este m e-c an ism o; m as h a via au to res q u e, n o in íe-c io d a d écada d e 40, alert a vam p ara o erro de atri b u i r tod as as m an ifestações in d esejáveis às alerg i a s e leva n t a vam o u tras p ossib ilid ad es, ta is c om o os efeitos tóxicos, os efeitos cum u lativo s, a hi-p e r s e n s i b i l i d a d e, os hi-p rocessos d escon h ecid os o u a com b in açã o d esse s m ec an ism os. Ain d a segu n d o Co sta & Sou za (1985), Na ra n j o, e m 1965, ap resen to u u m a c lassific aç ã o b ase ad a n os segu in tes gru p os: reações d o tip o tó xico – i n t oxicações e id iossin cr átic as; efeitos colate-rais ou secu n d ários – o m esm o efeito p ro d u z i-d o p or i-d istin t as i-d roga s ou efe itos p ro i-d u z i i-d o s p or u m m esm o gru p o fa rm a cod in âm ico; r e a-ções por hábito – depen dên cia física ou p síq ui-ca; reações p or sen sib ilização – alérg i c a s, an a-filáticas ou p or liberação d e histam in a; re a ç õ e s fot oin d u zid a s; rea ções tera togên ica s o u e m -b ri o t ó x i c a s.
Cad. Saúde Púb lica, Rio de Janeiro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998
são in esp erad os e in eren tes à p róp ria ação far-m acológica; 3) efeitos secun dários – são con se-qü ên cia do efeito d esejado m as n ão se re l a c i o-n am à ação far m aco ló gic a p rio-n cip al; 4) id ios-s i n c r aios-sia – é u m a ios-sen ios-sib ilid ad e p e culiar a u m p r od u to m o tiva d a p ela est r u t u ra d o sist em a e n zim át ico e ge ralm en te d e b a se gen é tica ; 5) h ip ersen sibilid ad e alérgica – ocorre após a sen -sib ilizaç ã o p r évia m e d iad a p or m ecan ism o im un ológico; 6) tolerân cia – é o fen ôm en o pelo qu al a adm in istração rep etida n a m esm a dosa-gem dim in ui a in ten sid ad e dos efeitos (Ca p e l l à & Lap ort e, 1989). Co m p a ran d o esta cla ssifica-ção c om a d e Na ra n j o, n ota- se q u e as re a ç õ e s id iossin c ráticas e a s in toxicaçõ es n ão figura m m ais n o m esm o gr u p o; ist o é co m p re e n s í ve l , p ois o avan ço n o c am p o d a gen étic a realça a s i d i o s s i n c rasia s c om o exp lic açã o d os eve n t o s i n d e s e j á ve i s.
At u a l m e n t e, a classificação m ais em p re g a-d a é a a-d e Rawlin s e Th om p son (Da v i e s, 1987), q u e a gr u p a a s rea çõ es ad ver sas n a q u ela s q u e sã o a ções farm aco lógic as n or m a i s, p orém au -m en ta d a s (t ip o A), e n as q ue são efeit os d o s f á r m ac os tota lm en te a n o rm a i s, b iza rros (tip o B). As reações do tipo A são farm a c o l o g i c am e n -t e p o ssíveis d e p re ve r, sã o d o se-d ep en d e n -te, têm a ltas in cid ên cia e m o rb id a d e, b aixa m o r-t alid a d e e p o d em se r r-t ra r-tad as a ju sr-tan d o- se a d o s e. As rea ções d o tip o B n ão sã o fa rm a c o l ogica m en t e p re v i s í ve i s, n ã o sã o d o sed ep en -d e n t e, têm in ci-dên cia e m orbi-d a-d e baixas, alta m o rtalidad e e devem ser tratad as com susp en -são d o fárm a c o.
Reaç ões ad versas d o tip o A (au m en tad a) – Oc o r rem p or causas far m acêuticas; farm a c o c i-n é t i c a s, ligad as a o m od o a i-n orm a l p elo qu al o o rgan ism o de algu n s in d ivíd uos ‘c o n d u ze m’ os f á r m aco s; far m a c o d i n â m i c a s, d et erm i n a d a s p or fatores gen éticos ou doen ças qu e alteram a sen sib ilid ad e d os ó rg ã o s - a l vo. A b ra d i c a rd i a com os - bloqu ead ores ad re n é rg i c o s, a hem or-ragia com os a n ticoagu la n t es ou a son olên cia com os b en zo d i a zep ín icos são reações d o tip o A. Às veze s, a açã o far m acológica p r i m á ria d o f á rm aco ocorre n u m órgão ou tecido qu e n ão é a q u e le p a ra o q u al estava d e stin ad o; é o c aso d a ú lcera p ép tica e hem orrágica com os an tiin -f l a m a t ó rios n ã o ester óid es ou d a osteo p oro s e com os glicocor t i c ó i d e s. Mu itas d elas ocorre m g ra ças a u m a p ro p r ied a d e d a su b stân cia n ã o relacion ad a a o efeito terap êu tico: algu m a s fe-n o t i a z i fe-n a s, m u it os afe-n t i-h ista m ífe-n icos H e a m a i o ria dos antidep re s s i vos tricíclicos têm p ro-p r ied ad es an ticolin érgicas q ue resu ltam n um a reação d o tip o atrop in a com b oca seca, dificul-dade de acom odação visual e retenção uri n á ri a . O m esm o oc orre com as p ro p riedad es an tian
-d ro gê n icas -d a cim eti-d in a , a aç ão -d e b lo qu eio n e u rom usc u lar d os am in oglic osíd eos ou a terato gen icid ad e d a talid om id a. Pod e h aver va -riab ilid ade in d ivid ual com a ad m in istração d a m esm a quan tidade de fárm a c o. Isso ocorre, p or e x e m p l o, com o salicilato: ob serva- se p eq uen o s a n g ram en to gastrin testin al, facilm en te com -p e n s a d o, e m -p ra tica m e n te to d a s as -p e ssoa s, ap ós a in gestão de u m a ún ica dose d e asp iri n a , m a s a lgu n s in d ivíd u os p e rd e m q u an tid a d es a p re c i á veis d e san gu e, p o d en d o d ese n vo l ve r an em ia fran ca p or deficiên cia de fer ro. O zu m -bido ocorre em todos os q ue tom am doses ele-vadas de asp irin a; a su scep tibilid ade in d ivid ual a este sin tom a, en tre t a n t o, é m u ito gr an d e – a p a ra p rod uzi-lo va ria d e 3g a 29g (Da v i e s,1987).
Cad . Saúde Pública, Rio d e Jane iro , 14(2):237-263, ab r-jun, 1998 as an em ias hem olíticas in du zidas p or p en
icili-n a ; a aicili-n em ia h em olític a a uto -im u icili-n e iicili-n d u zid a p or m etildopa; a pú rpu ra trom b ocitopên ica in du zida p or qu in idin a; a gran ulocitop en ia in du -zida p or sulfon am id a e o lu p u s er item atoso sis-têm ico in du zid o p or p roc ain am id a ou p or h i-d ralazin a (Gooi-dm an & Gi l m a n’s, 1996). No qu e se re f e re às reaç ões n eop lásica s e a s t era t o g ê-n i c a s, é p reciso co ê-n sid er ar q u e u m a re s p o s t a q u a l i t a t i vam en te an orm al a u m fár m aco p od e o c o r rer p ela p resen ça de tecido p oten cialm en -te n eo p lá sic o ou t erat oló gico n o o rg a n i s m o ( Da v i e s, 1987).
Diagnóstico das reações adversas
Esta é u m a d as q uestõ es m ais p ro b l e m á t i c a s d a área. A dificu ldade p ara decidir se um d eter-m in a d o q u ad ro clín ico fo i in d u zid o p or u eter-m f á r m ac o p od e ser ilu str ad a c om o e st u d o d e e ven tos su sp eito s a p a r tir d os resu m o s m éd i-cos de alta h osp italar: qu in h en tos d eles fora m a va lia d o s p or três fa rm ac olo gist as clín icos u san d o d efin ições explícitas e testad as de re a-ções a dve r s a s, e em ap en a s um q uin to d os ca-sos os re g i s t ros estavam in dub itavelm en te cor-retos (Da v i e s, 1987). Na ve rd a d e, a falta d e un i-f o rm id ad e n o d iagn óstico se esten d e p or tod a a p rática m éd ica. O d iagn óstico d e reações ad -versas é ap en as um caso p articular d e d iagn ós-tico d iferen c ial, on d e o fa tor im p licad o é um a sub stân cia p a ra d oxalm en te in d icad a p ara c u-ra r. Um d o s elem en to s-c have p a u-ra o en te n d i-m en to d as d iferen ças en tre os d iagn ósticos d e v á rios clín icos p ara u m m esm o caso é a su b je-tivid ad e p re sen t e n o s p ro c essos d e d ec isão diagn óstico e tera p ê u t i c o.
Pro c u ran do com p reen d er as diferen ças n a p refe rên cia d o s m é d ic o s e n tre vá ria s op ç ões t e ra p ê u t i c a s, Den ig et al. (1993) con clu íra m q u e u m m o d elo d e d e cisão q ue in clui ap en as va l o res e exp e ct at ivas b iom éd ica s é ca p az d e p re d i zer o tratam en to em n ão m ais do que 53% d os ca sos; a in clusão d e a sp ec tos soc iais, tais com o a ap r ovação d os colegas e d os p a cien tes e a exp er iên cia, sob r etu d o a p r óp ria, a um en -tam a cap acid ad e d e p revisão d o m od elo p ara 77%. O m esm o estu do re velou um a gran d e var iaç ão n as exp ectativas qu an to às vareaçõ es ad -ver sas: 94% d e to d as elas fo ra m citad as p o r m en os de 50% dos en tre v i s t a d o s.
A in co n sistên cia d a s d ecisões m éd icas en -t re o s p ro fissio n ais levo u à b u sc a d e c ri -t é ri o s o b j e t i vo s p ara d ia gn o st ic ar as rea çõ es a d ve r-s a r-s. Su r ge o a lgor itm o d e Ka rc h & La r-sagn a (1977), ap resen tado n o form ato de três tab elas de decisão:
1 ) e xc lu sã o d os e n ve n e n a m e n t o s, d os su ic í-d ios e í-do n ão-cum p rim en to í-da p re s c rição; 2 ) a p licaç ão d e cin co c ri t é rios: se q ü ê n c ia t e m p o ral ap ro p riad a, cu rso clín ico con sisten te com o efeito con h ecido de d oen ças ou d e tera-p ia s n ão farm a c o l ó g i c a s, cu rso clín ic o con sis-ten te com o efeito con h ecid o d o fárm a c o, efei-to d a redu ção ou d a susp en são d a dose e efeiefei-to d o re in ício d a ter ap ia. De a cord o com esse s e l e m e n t o s, a reação é classificad a com o defin i-d a, p rov á vel, p ossível, con i-d icion al ou n ão re l a-cion ad a.
3 ) id en tifica as cau sas: cu m p rim en to atíp ic o d a p re s c ri ç ã o, e rro d e p re s c ri ç ã o, in t er a ç ã o, d oen ça term in al, u so d o fárm aco ap ro p ri a d o.
O algoritm o foi testad o p or m eio do estud o d e p a cien tes in tern ad o s com su sp eita d e re a-ç ão ad versa, co m p aran do -se o lau d o ela b ora-d o p o r tr ês far m a cologistas clín ico s com o al-g o ritm o a p lic ad o p or u m in vestial-ga d or in d e-p e n d e n t e, h aven d o con c ord ân cia em 71% d os c a s o s. O m étodo, em bor a con fira ob jetivid ad e ao d iagn óstic o, é in útil p ara id en tifica r as re ções descon h ecidas e n ão for n ece cri t é rios p a-ra ju lgam en tos in divid u ais ou d ad os p aa-ra a re-p rod utibilidade d a avaliação (Ka rch &amre-p; Lasagn a, 1 9 7 7 ) .
Ou t ro s aut ores cr i a ram u m m étod o sem e-lh an te d en om in a do im p u tab ilidad e, com d ois com p on en tes; im p u talib id ad e in tr ín seca, su s-te n ta d a n os c ri t é rios d o algor itm o cit ad o ac i-m a, acrescid o d e exai-m es coi-m p lei-m en tare s, ca-r ac te ca-rística s co n st itu c ion ais ou con gê n it as e a n tec en d en tes p ato lógico s; e im p u tab ilid a d e extrín seca, b aseada n a litera t u ra. At ri b u e m - s e p on t os a c a d a u m d os cr i t é rios a fim d e c ri a r com b in açõ es n ú m ericas q u e d escre vem n ove s i t u a ç õ e s. Um a delas en q uadra u m a reação co-m o ve ro ssíco-m il, se gu n d o a s c aract erística s d o c a s o, e com o duvidosa, segu n d o a litera t u ra, o q u e su ge re u m a reaçã o ad versa n ova . A co m -p lexid ad e do m étodo -p od e ser ilustrada com as p o s s í veis situ ações in term e d i á rias qu an to à re-g ressão d os sin tom as com a susp en são d o tra-tam en to: a tard ia; a p rovocada p or tra t a m e n t o c o r re t i vo com en fraqu ecim en to d a relação en -t re o sin -tom a e o m edicam en -to e a re g ressão ir-re ve r s í ve l, c om o n a su rd e z p or am in oglicosí-d eos (Dan gou m au et al., 1978).
a-C ad . Saúde Púb lic a, Rio de Jane iro , 14(2):237-263, abr-jun, 1998
ram u m q uestion ário com 56 pergu n tas d eri vd as vd o algor itm o e con corvd a ram com a p ro b a-b ilid ad e atria-b u íd a à reaçã o em 67% dos c asos, com con cord ân cia en tre os p ares va r ian d o d e 73% a 87%. Ad e m a i s, d ois farm acologistas c lí-n ico s ava l i a ra m o s caso s e colí-n c o rd a ram e m 47% d as vezes q u a n d o n ã o e m p re g a ram o al-g o ri t m o, e e m 63% q u a n d o o em p re al-g a ram . A m aior fon te de d iscordân cia con sistiu n o ju lga-m en to d as a lter n a t i va s et ioló gica s. Este lga-m e sm o algoritsm o foi sub sm etido a testes p or Leve n -th al et al. (1979) com oito c lín icos q u e re v i s a-r am ta-r in ta ca so s im p licita m en te e d ois m eses d ep ois ap lican d o o algoritm o; a re p ro d u t i b i l id aid e id a ava liação id os clín icos m a is exp er i e n -tes m elh orou , em b ora a m elh ora n a ava l i a ç ã o d o s in t ern os n ão t en ha sid o estatistica m e n te s i g n i f i c a n t e.
Na b u sca d e m é to d os m ais sim p les p a ra u so d e n ão -esp ec ialistas, Na ran jo et al. (1981) c r iou u m a esc ala d e p rob a b ilid ad e s c om d ez p e rgu n tas e resp ostas do tip o sim -n ã o, b asea-d a s n os c ri t é r ios t raasea-d icion ais asea-d e avalia ção asea-d e re aç õ es ad ve r s a s. D ois m éd icos e q u atr o far -m ac êu tico s ju lgara -m in d e p e n d en te -m e n te 63 su p ostas re a ç õ e s. Ap ós seis e 22 sem an as, re a-va l i a ram u sa n d o a esc ala d e p rob a b ilid a d es e e s t i m a ram os c oefic ien tes d e co n co rd â n c i a , b em com o a validade con sen su al, de con teúd o e con cor re n t e, ten d o con clu ído qu e os va l o re s o b tid os er am a lto s e q u e o m ét od o ofere c i a u m a a lte r n a t i va se n síve l d e m on it or a m e n t o. Com o n o caso an teri o r, a m aior fon te d e discor-d ân cia foi a avaliação discor-d as cau sas altern a t i va s. Na d écad a d e 80, os esforços p ara ap r i m o-r ao-r o d iagn óst ic o d e o-re açõe s a d veo-r sa s c on t i-n u a ram . O m étod o d e im p uta b ilid a d e fo i te s-tad o p or Begau d et al. (1982) através da re v i s ã o d e d u as m il ob ser va ções d e um c en tro d e far-m a c ovigilân c ia e d a id e n tific ação d o n ú far-m ero d e vezes em q ue ca d a cr i t é rio era at ri b u í d o sem am b igü id ade. Em m ais d a m etade d os ca-sos (52%), a estim a tiva glob a l rep ou so u e m ap en as dois cr i t é rios – a cron ologia e a b ib lio-g ra f i a .
Co n c l u i n d o, é p ossível afirm ar q ue os d ife-ren tes m étodos n ão evitam a sub jetividad e das d ecisões m éd ic as, p o rém d im in u em as d ú vi-d a s. Os cr i t é rios p rop ostos p or Ka rch & Lasag-n a (1977) ser v i ram d e b a se p a ra a s te Lasag-n ta tiva s su b seq ü en t es; en t re e les, a ree xp o sição ra r a-m en te é feita p or ra zões d e ord ea-m ética e o t i -m i n ge a bibliografia têm sido os m ais úteis. Os m éto d os q u e a trib u em p on tos a ca d a cr i t é ri o sã o m ais va n t a j o s o s, p ois p er m item a com p a-raçã o en t re s c ores d e d o is ou m a is fár m a c o s su sp eitos e a m edição da re p ro d u t i b i l i d a d e. Os a l g o ritm os p erm item estab elecer dad os de in
-cidên cia m ais acura d o s, facilitam as ativid ad es ep idem iológica e de m on itoram en to e a tom da d e d ecisão p olítica. En t re t a n t o, a com p ar a-ção en tre os distin tos estud os n em sem pre é fá-cil, já q u e há diferen ças en tre as cara c t e r í s t i c a s das p opu lações su bm etidas aos in quéri t o s, en -t re as -técn icas em p regadas e en -tre os cri -t é ri o s e as defin ições. O ju lgam en to clín ico e a exp e-riên cia são fu n dam e n tais p ara o u so do algori t-m o; segu n d o Hu tch in son et al. (1979), su a u ti-lid a d e m aior r esid e n os e st u d o s d e ava l i a ç ã o d a t oxic id ad e d e fár m aco s in d ivid u ais. O u so do algor itm o p od e m elh orar com o m an ual de i n s t ru çõ es e c om o co n h ecim en to d a lógic a q ue p residiu a su a con strução (Leven thal et al., 1 9 7 9 ) .
Perspectivas atuais da farm a c o v i g i l â n c i a
Reto m an d o a q u estã o d a c riaçã o d e sist em a s d e m on itora m en t o d e r eaçõ es ad versas em n osso m eio, têm -se agor a elem en tos p a ra discutir o p an oram a n o cam p o da farm a c ov i g i l â n -cia. Con ceitu alm en te ela p erten ce à Fa rm a c o ep id em iologia o u Eep id e m iologia d os Me d i c a -m e n t o s, e pode ser d en o-m in ad a vigilân cia pósc o m e rpósc i a l i z a ç ã o. En t re seu s ob jet ivo s d esta -ca m - se: a d e ter m in aç ão d a freq ü ên c ia d os e ven tos ad versos e d os fa tores d e risco e a d e-tec ção p rec oc e d e re açõe s n ovas e gra ve s. A d e s c riç ão p orm e n o rizad a d o s seu s m étod os e técn ic as escap a a os ob jetivos do p re sen te tra b a l h o, m as sã o acessíve is n o s livr os e c ole tâ -n eas citados.
Co m re laç ã o à su a n e ce ssid a d e, m u ito se tem dito a respeito d a in su ficiên cia dos en saios clín icos con tr olados p ré-com ercialização p ara detectar reações a dve r s a s. Eles p ossu em o p o-d er con fe rio-d o p e la ra n o-d o m i z a ç ã o, q u e é o o-d e evitar o con fun d im en to pela in d icação e torn a r os gru p os com p aráveis (Green lan d & Mo rg e n s-t e rn , 1988; Mies-ts-t in en , 1989), p o r ém p ossu em algu m a s fra q u ez a s. Com o exp resso u Ro g e r s (1989), eles p adecem d os cin co ‘m u i t o s’: m u ito p o u c o s, m u it o sim p les, m u it o id a d e ‘m é d i a’, m u it o e st reitos e m u ito cu r t o s. Isso sign ific a q ue o n ú m er o d e p acien tes exp ostos é p eq u e-n o, a q u eles com co m p licaç ões o u e m u so d e o u t ras terap ias são exc l u í d o s, os m u ito id osos e o s m u ito jove n s n ão p a rt ic ip am , as in d ic a-ções exp ressas n os p rotocolos são b em d efin i-das e o tem p o d e exp erim en tação costum a ser m u it o c ur t o. Tais co n d iç õ es n ã o exp re s s a m n em d e lon ge o q u e se p a ssa n o co tid ian o d a t e rapia farm a c o l ó g i c a .
fi-Cad . Saúde Pública, Rio d e Jane iro , 14(2):237-263, ab r- jun, 1998 ciên cias ap on tadas acim a, am p lia-se o in tere
s-se p elos estu d os p ós-com erc i a l i z a ç ã o. Im p u l-sion a tam b ém este in teresse a descob erta d os efeit os late n tes ou q u e ap arec em ap ó s o u so p ro l o n g a d o, d os m od ific ad ores d a e ficá cia , e d os d em ais elem en to s qu e d efin em a e fic iên -cia d e u m tra t a m e n t o. Na avaliação d as con d i-ç ões p a ra o d esen volvim e n to d e siste m a s d a f a rm a c ovigilân cia, um dos tóp icos qu e m ere c e destaqu e é a ob ten ção d as in for m a ç õ e s.
Nos Esta d os Un i d o s, além d os sistem a s d e re g i s t ros espon tân eos, estão disp on íveis os se-gu in t es b a n co s d e d ad os: p op u lac ion ais; d os p ro g ram as d e aten ção à saúd e; coletad os c on -tin uam en te para estu dos d e farm a c o e p i d e m i o-logia; p reviam en te coletados com o p arte d e es-tudos ad h oc; coletados ad hocp a ra estud os d e f a rm acoep idem iologia (St rom , 1991). Cada um a p resen ta van tagen s e d esvan tagen s e, em con -j u n t o, p erm item cob rir u m am plo leq u e de op-ções m etod ológic as e d e ob jetivo s. Ex e m p l i f i-c a n d o, o sistem a d e n otifii-cações espon tân eas é ú til p ara id en tificar reações ra ras ou n ovas (Bi-riell & Olsson , 1989); os con ju n tos d e dados p op u lacion ais são op reciosos op ara id en tificar ten -dên cias secu lares (Katsch in ski & Logan , 1991). Ad e m a i s, h á n ovos m étod o s d e d et ec ção b a -seados em dados coletados n a rotin a dos serv i-ços de saúd e, tais com o a revisão diária e sistem á tic a d os d iagn óst ico s d e u sistem ser viço d e ur -gên cia, u san d o u m a lista d e diagn ósticos su s-c e t í veis d e ser rea ções a d ver sas (Arm ad a n s e t al., 1988; Ib a ñ ez et al., 1991).
No Brasil, algu m a s d est as fon tes, com o os b a n co s d e d a d o s p o p u lac io n a is, d o s p ro g ra -m as de aten ção à saú de ou das con tas h osp ita-l a re s, n ão d isp õ em d e re g i s t ro s d o u so d e m e-d i c a m e n t o s. Eve n t u a l m e n t e, os p ro g ram as e-d e assistên cia farm acêu tica em sistem as locais d e saú de p ossuem in form ações sob re a d istri b u i-ção d e fár m a c o s, m as é in com um en con trar as va ri á veis d e uso d e fárm acos associad os às va-ri á veis de m orb idad e ou sócio-econ ôm icas, d e tal form a q ue se p ossam estim ar os riscos asso-ciad os às exp osições. Ap esar d as lacu n as, exis-te m e m n osso m eio sisexis-te m a s d e re g i s t r os d e e ven tos ad versos (n ão relacion ad os ap en as ao u so d e m ed ica m en tos) c om exp eriên cia a cu -m u la d a , e algu n s estu d os d e Fa r-m a c o e p i d e-m i o l o g i a,com o se verá ad ian te.
Um im p or tan te sist em a co m flu xo con tí-n u o d e ití-n form a çõ es é o Sistem a Na ciotí-n a l d e In f o rm a ções T ó x i c o - Fa rm acológicas (Si n i t ox ) . Foi con stitu íd o e m 1980 e d ivulga an u alm en te os ca sos d e in t oxicaç ões e e n ve n e n a m e n t o s hu m an os p roven ien tes de 31 cen tros re g i o n a i s. Até 1995 e sta vam re g i s t rad o s 386.861 c a sos; d e n t re estes, os oc asion ad os p or m edicam en
-t os es-tã o e m segu n d o lu gar, se n d o segu id o s p elo s ac id e n tes co m an im a is p eç on h en to s ( Bo rt o l e t t o, 1997). Segu n d o um a avaliaçã o re-cen te (Ma rq ues et al., 1993), trata-se de um sis-tem a com p lexo, em con stru ç ã o, lim itado, en tre o u t ros fat ore s, p ela su b n otificaç ão, d ad o q u e u m gran de n ú m ero de casos é re g i s t rado n a re-d e re-d e ser viç os re-d e sa ú re-d e. Com o é u m sist em a voltado p ara as in tox i c a ç õ e s, o re g i s t ro dos p ro-b lem as relacion ados ao u so terapêu tico d e fár-m acos p ossivelfár-m en te n ão ap orta a ele.
Um ou tr o sist em a p e r m an en t e é o Estu d o Co l a b o ra t i vo La tin o-Am er ican o d e Ma l f o rm a-ções Con gên itas (Eclam c), q ue re g i s t ra os n as-cim en tos h osp italares n a região para in ve s t i g a r f a t o res de risco p ara m alform ações con gên itas; foi cr ia d o e m 1967 e já d iagn ostico u m a is d e 75.000 d e las. Fu n cion a n o Br asil d esd e 1972, sed iad o n a Fi o c r uz (Castilla et al., 1994). En t re as d ire t ri zes p ara a p re ven ção p ri m á ria d os d e-feitos con gên itos, p recon iza m on itorar vár i o s a g e n t e s, en tre ele s, o s m e d icam en tos; p ara is-s o, recom en da coletar d adois-s d e u is-so d e fárm a-c os d ur an te a gra v i d e z, re g i s t ran d o o n om e, a d o s e, a in dicação e a sem an a d e gra v i d ez da ex-p osiçã o (Castilla et a l., 1991). Tra ta- se d e u m sistem a d a m aior relevâ n cia p ar a a saúd e p ú -b lica, em -b or a re s t rin ja- se n o ca m p o d os fár-m acos à id en tificaç ão d as reaçõ es ter a t o g ê n i-cas e m utagên ii-cas.
Com o ilu st ra ç ão d e aç õ es d e m on it or a-m en to tea-m p orári o, é in teressan te citar a exp e-riên cia d e vigilân cia d os efeitos d o tra t a m e n t o d a han sen íase com m ú ltip los fárm a c o s, d esen -volvid a p elo Pro g ram a d e Co n t r ole d a Ha n s e-n íase d a Se c re t a ria d e Saú de d o Estad o de São Pa u l o. Foi criad o u m flu xo d e in form a ções en -t re os d iver sos n íveis d o sis-tem a qu e re g i s -t ro u as reações du ran te trin ta m eses, em 550 u n id a-d es a-de saúa-d e (Brasil et al., 1996). A a-desp eito a-d a p o s s í vel su b n otific ação, o sistem a c h a m o u a aten ção d os m éd icos p ar ticip an tes p ara esses e ven tos (Brasil, 1997).
Cad . Saúd e Públic a, Rio d e Jane iro , 14(2):237-263, abr-jun, 1998
caráter ep isód ico, é im p ortan te qu e sejam in s-titucion alizadas em Ce n t ros de In f o rm ação sob re Med icam en tos (CIM), cr ian d o um am sob ien -te favo r á vel e cultu ralm en -te tra n s f o rm a d o r. Se-gu n d o o tr ab alh o d ese n volvid o n o Co n s e l h o Fe d e ra l d e Fa r m ácia ( Vid o tt i, 1997), o s CIM s c on sistem em u m serviço p restad o à c om u n i-d a i-d e, sen i-d o sua p rin cip al m eta o u so ra c i o n a l d e m ed icam en tos. Di f e ren tem en te d as b ib lio-tecas e d os cen tros de d ocum en tação, os CIMs n ão se lim itam a p ro p o rcion ar docum en tos ou re fe rê n cias b ib liogr áfic as, m as solu ções p a ra p r ob le m a s con cr eto s sob re m ed ica m en tos. Su as fu n ções são: resp on der p erg u n t a s, re v i s a r o uso de fárm a c o s, elab orar p u blicações, re a l i-za r at ivid ad es ed u c at iva s, d e p esq uisa e d e c o o rd en ação d e p ro g ram as d e n otificação. Se-gu n do o m esm o au tor, vem sen do estru t u ra d a n o País u m a red e (Sism e d ) q u e p o ssu i d ez C I M s, cu jo ob je tivo é p ot en cia liza r a troc a d e i n f o rm ações e d e exp eri ê n c i a s, além d e desen -vo l ver p rojetos colab ora t i -vo s d e in ve s t i g a ç ã o ; algun s deles, sed iad os em un ive r s i d a d e s, estão in ic ia n d o at ivid ad es d e n o tifica ção e sp on t â-n ea, com o os da Uâ-n i versid ade Fe d e ral d o Ce a-rá, d a Un i versid a d e Fe d e ral d e Ma to Grosso e d a Un i ve rsid ad e Est ad u a l d e Ma r in gá (So c i
e-dade Bra s i l e i ra d e Vigilân cia de Me d i c a m e n t o s, 1 9 9 7 ) .
Co n c l u i n d o, é p ossível assegu ra r q u e h á co n d ições p a ra q u e a Po rt a ria SVS no 40 d e 09/ 05/ 95 seja p len am en te im plan tada n os p ró-xim o s an os. Só n ão o será se p re p o n d e ra re m m ais um a vez os vícios d o cam p o da Vi g i l â n c i a Sa n i t á ria, q u e têm sid o sobretu do de n atu rez a p o lític a, com o já fo i ap on ta d o an te ri o rm e n t e ( Lu ch esi, 1992; So u t o, 1996). Segu n d o Wa l d -m an (1991), tê -m p re p o n d e r ad o d esd e a su a c r iação os asp ectos b u rocr áticos sob re os téc -n i c o s, d e sc o-n sid er a-n d o -se as ativid a d es d e p e sq u isa, a vigilân cia d e even to s ad ve r s o s, a m o n i t o rização d a q ualid ad e d os p ro d u t o s, dos in su m o s e d os serviço s e a or ie n taçã o san itá -ria. Esp era-se q u e a estru t u ração d o cam p o d e vigilân cia em saú d e (OPAS, 1994) n o con texto d a d esce n tr alizaçã o d os ser viço s e o a d ve n t o d a n ova Po rt a ria p ossam p rop iciar n ovas p ráti-cas n o setor. O volu m e d e in form ação hoje dis-p o n í vel é d e ta l m agn it u d e, q u e d ific ilm en te ju stifica -se q u e u m p aís co m a q u a lifica ção cien tífico -te cn o lógic a d o Br asil n ão p ossu a p ro g ram as p erm an en tes de far m a c ov i g i l â n c i a e u m sist em a n ac io n a l d e n otific açã o d e re a-ções adve r s a s.
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Agradecimentos
A g rad eço as valiosa s su gestões e op in iões d o Prof. Dr. Lu is An ton io Ba stos Ca m a c h o, d a Escola Na cion al d e Saú d e Pú b lica, Fu n d ação Oswaldo Cru z .
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