A ANÁLISE DE HEREDOGRAMAS
1.0 – INTRODUÇÃO
Muitos distúrbios genéticos que afetam os seres humanos, bem como os animais, são causados por genes de efeito maior que apresentam um comportamento de herança mendeliana simples. Como tais desordens costumam ser raras nas populações, por conta da forte pressão da seleção natural e da baixa taxa de surgimento via novas mutações no DNA, a existência de uma pessoa afetada em uma família, aumenta a chance que outros indivíduos aparentados herdem essa mesma desordem. Para os criadores de animais de raça, isso coloca em xeque a qualidade de um determinado reprodutor, além de comprometer todos os descendentes por ele gerados.
Mas como podemos estudar os mecanismos de transmissão de características hereditárias em humanos?
Vimos que, de um modo geral, os estudos sobre a hereditariedade envolvem a escolha correta dos pares acasalantes e a análise da segregação das características na prole. Isso pode ser feito com maior facilidade em muitas espécies de plantas, como as ervilhas de Mendel, uma vez que estas apresentam uma série de atributos facilitadores, dentre eles a capacidade de autofecundação, a produção de uma prole numerosa e a necessidade de um curto espaço de tempo para a obtenção das gerações segregantes. Algo semelhante pode ser encontrado em diferentes espécies de animais, principalmente insetos, como as drosófilas, ou então em mamíferos, como os camundongos. Tanto é assim que esses organismos são considerados espécies modelos para estudos hereditários.
Então, como podemos realizar tais tipos de análises em animais como cavalos, gado etc, que demoram meses ou anos para atingirem a idade reprodutiva e que, além disso, produzem uma quantidade pequena de descendentes por gestação? Ou pior: como descobrir a forma de herança de um distúrbio hereditário que ainda não foi corretamente caracterizado e que afeta os seres humanos?
Algumas pessoas poderiam sugerir o uso de técnicas moleculares modernas, como o sequenciamento do genoma dos indivíduos afetados, mas isso muitas vezes não será uma solução prática e efetiva. Isso porque muitos destes distúrbios são causados pela troca de um simples par de nucleotídeos na molécula de DNA. Assim, se não conhecemos a sequência gênica envolvida, não teremos como encontrá-la. Para se ter uma ideia, o genoma haploide (n) humano, representado por 23 cromossomos é composto por cerca de 3 bilhões de pares de nucleotídeos. Além disso, se sequenciarmos o genoma de um indivíduo normal e de um outro afetado por um distúrbio de origem monogênica, veremos que estes apresentarão uma série de modificações nas suas moléculas de DNA que não estarão necessariamente
associadas ao problema fisiológico, metabólico etc em questão.
Ou seja, sem algum tipo de pista a ser seguida, seria como procurarmos um trecho específico de um fio de lã numa imensa fábrica de novelos. Mesmo assim existem esforços internacionais envolvendo o sequenciamento e a caracterização dos genomas e dos genes de várias espécies.
2.0 – ALGUMAS DEFINIÇÕES IMPORTANTES USADOS QUANDO ESTUDAMOS HEREDOGRAMAS
Como os distúrbios monogênicos são caracterizados pelos seus padrões de transmissão nas famílias, quando uma anomalia é detectada em um descendente, a primeira etapa a ser cumprida é estabelecer se esta é hereditária ou congênita. Para uma série de doenças hereditárias já catalogadas existe um conjunto de manifestações clínicas características utilizadas em seu diagnóstico. Por exemplo, para distúrbios em humanos, podemos consultar o NIH (National Human Genome Research Institute) ou o Human disease genes. Sítios semelhantes também estão disponíveis para diferentes espécies de animais de importância econômica.
Além da caracterização clínica das doenças hereditárias, é fundamental a realização de uma análise genealógica, uma vez que muitos destes distúrbios costumam apresentar padrões de herança característicos. Assim, os dados colhidos dessas famílias costumam ser resumidos na forma de um heredograma, também conhecido por pedigree ou genealogia. Esta ferramenta, que se utiliza de simbologia própria, é a representação gráfica dos indivíduos relacionados por parentesco, constituindo material importante para os estudos genéticos. Daí a necessidade de se conhecer a forma como um heredograma é elaborado e interpretado.
A fim de facilitar a compreensão da linguagem normalmente utilizada neste tipo de estudo, seguem abaixo alguns termos bastante comuns:
• Caráter congênito: característica apresentada pelo indivíduo ao nascer – esta não precisa ter, necessariamente, uma origem genética, pois a sua causa pode ser ambiental, como uma doença que tenha sido adquirida durante a gestação, afetando o desenvolvimento do indivíduo.
• Caráter hereditário: característica genética transmissível, que pode ou não ser congênita – ou seja, que pode se manifestar antes ou depois do nascimento.
• Expressividade: grau ou intensidade com que uma característica hereditária pode se manifestar nos indivíduos. Na figura logo a seguir, o gene alelo F determina a presença de uma fenda separando os élitros das joaninhas e, neste caso, os indivíduos de genótipo F_ podem exibir uma fenda mais ou menos profunda entre os élitros, devido à expressividade variável deste caráter.
• Gene de efeito maior: loco que possui uma expressão fenotípica acentuada, ou seja, cuja atividade leva a uma modificação significativa e identificável no fenótipo dos indivíduos.
• Hemizigoto: indivíduo que possui em suas células somáticas apenas uma cópia de um loco, em vez de duas (o que o tornaria homozigoto ou heterozigoto). É o que acontece, por exemplo, para os genes localizados nos cromossomos X e Y nos machos dos mamíferos.
• Herança autossômica: característica hereditária cujo loco responsável se situa em um dos cromossomos igualmente partilhados por machos e fêmeas.
• Herança ligada ao X: característica hereditária cujo loco está situado no cromossomo X, na região de não homologia ao cromossomo Y.
• Herança ligada ao Y: característica hereditária cujo loco está situado no cromossomo Y, na região onde este não é homólogo ao cromossomo X.
• Penetrância: fração de indivíduos de uma população que apresenta um determinado fenótipo entre todos aqueles que são geneticamente capazes de exibi-lo – quer dizer, entre todos aqueles que portam o(s) alelo(s) responsável(is) por tal característica:
• Caráter com penetrância completa: quando todos os indivíduos com um determinado genótipo exibem um mesmo fenótipo. Na figura anterior, podemos dizer que o loco A exibe penetrância completa, pois todas as joaninhas com um mesmo genótipo apresentam um mesmo fenótipo, no caso, a coloração vermelha, laranja ou amarela dos seus élitros;
• Caráter com penetrância incompleta: quando apenas uma fração dos indivíduos com um determinado genótipo exibem um mesmo fenótipo. Na figura anterior, podemos dizer que o gene alelo M exibe penetrância incompleta, pois nem todas as joaninhas de genótipo M_ apresentarão manchas pretas nos seus élitros.
• Probando: indivíduo que manifesta um distúrbio e que, a partir do qual, se iniciou a análise familiar.
3.0 – OS PRINCIPAIS PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA DE GENES NUCLEARES
Para compreendermos corretamente as informações que disponibilizadas em um heredograma – ou para construirmos um – é importante conhecer os principais padrões de herança monogênica. Nas espécies que possuem tanto cromossomos autossômicos como sexuais, bem como cromossomos extranucleares, a forma como um determinado distúrbio hereditário se distribui entre os indivíduos aparentados nas diferentes gerações dependerá de dois componentes principais:
• Da localização cromossômica do gene: neste caso, este pode se localizar nos cromossomos autossômicos, nos cromossomos sexuais, ou então nos cromossomos de organelas, como as mitocôndrias e cloroplastos;
• Da forma de interação alélica: que costuma ser do tipo dominante/recessiva, mas que pode também se manifestar de outras maneiras (por codominância ou dominância incompleta, por exemplo).
A seguir são apresentadas as principais características relacionadas com os diferentes padrões de herança monogênica em humanos e animais.
3.1 – HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
Na herança autossômica dominante clássica, todo indivíduo afetado em um heredograma possui um genitor afetado que, por sua vez, também tem um genitor afetado, e assim por diante até onde o distúrbio possa ser localizado (o que depende das informações familiares disponíveis) ou até o ponto (ancestral) onde ocorreu a mutação original desse gene alelo. A exceção a essa regra é quando o probando herda um alelo mutante recém-surgido, presente no gameta de um dos progenitores, ou quando o distúrbio apresenta penetrância incompleta. Um outro aspecto relevante é que, nesse padrão de herança, tanto os indivíduos do sexo feminino como masculino serão igualmente afetados e terão descendentes normais e afetados de ambos os sexos numa mesma proporção.
A maioria das mutações gênicas responsáveis por distúrbios dominantes são raras na população quando comparadas com os respectivos alelos recessivos que condicionam o fenótipo normal. Isso ocorre porque, dependendo do grau de acometimento do distúrbio, a própria seleção natural se encarregará de eliminar rapidamente os portadores desses alelos – ou seja, tanto os de genótipo homozigoto como os heterozigotos sofrerão a sua ação. Para os distúrbios menos incapacitantes e assim, menos sujeitos à ação da seleção natural, dada a raridade dos alelos por eles responsáveis, nos acasalamentos que produzem descendentes com uma doença autossômica dominante, o genitor afetado geralmente será heterozigótico para a mutação, sendo o outro homozigótico para o caráter normal. Portanto, cada descendente – quer seja macho ou fêmea – normalmente terá uma chance de 50% de herdar tal característica. Essa situação poderá ser um pouco diferente, quando envolver acasalamentos entre indivíduos aparentados.
Na genealogia a seguir, note que o distúrbio não salta gerações e que fêmeas e machos podem ter igualmente filhos e filhas afetados. Então, neste exemplo, todos os indivíduos normais deverão ser homozigotos recessivos (Ex: bb) e os afetados serão heterozigotos (Ex: Bb), tendo em vista que um de seus progenitores é fenotipicamente normal.
Assim, se pegarmos o casal III-5 (Bb) e III-6 (bb), podemos prever que a chance de que um quinto descendente nasça com esse distúrbio será de:
• P(Bb) = P(P1 fornecer um alelo B) x P(P2 fornecer um alelo b) • P(Bb) = 1/2 x 1
• P(Bb) = 1/2 ou 50%
3.2 – HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Uma série de distúrbios hereditários apresentam característica recessiva. Ou seja, para a sua manifestação é necessário que o indivíduo seja homozigoto para tal alelo. Assim, caso um gameta de um dos progenitores tenha recebido uma variante mutante recém-criada, isso gerará um indivíduo normal, mas heterozigoto, que terá 50% de chance de passar tal alelo para a próxima geração. Como as mutações ocorrem ao acaso, cada indivíduo poderá herdar uma ou mais mutações de efeito fenotípico recessivo específicas de seus progenitores. E, como a seleção natural só conseguirá atuar sobre os homozigotos recessivos, tais alelos, mesmo quando responsáveis por distúrbios altamente incapacitantes ou letais, poderão permanecer nas populações por muitas gerações, mascarados nos indivíduos heterozigotos. Assim, em uma determinada população, a maioria das cópias dos genes responsáveis pelos distúrbios autossômicos recessivos estarão presentes nos indivíduos heterozigotos fenotipicamente normais. Logo, eles poderão ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem que sejam detectados, até que nasça um indivíduo afetado. Por esse motivo, cada um de nós deve ter no genoma alguns genes responsáveis por distúrbios autossômicos recessivos que, se estivessem em homozigose, seriam altamente nocivos ou mesmo letais. A esse conjunto de genes alelos prejudiciais e de efeito recessivo, que estão mascarados nos nossos genomas por sermos heterozigotos, damos o nome de carga genética1. Devido a sua raridade e a aleatoriedade do processo mutacional que os cria, cada família deverá apresentar a sua própria carga genética. É por esse motivo que os acasalamentos entre indivíduos não aparentados acabam resultando em uma menor possibilidade de nascimento de descendentes afetados por distúrbios recessivos.
Por outro lado, a consanguinidade aumenta o risco de coincidência das cargas genéticas dos dois progenitores. Dessa forma, o parentesco entre indivíduos normais que produzem um descendente com um determinado distúrbio hereditário é uma forte evidência (embora não seja garantia absoluta) em favor de uma herança autossômica recessiva. Ou seja, neste caso, é estatisticamente mais aceitável supor que o descendente afetado, filho de indivíduos normais, tenha herdado esse alelo de ambos os progenitores do que deduzir que uma mutação nova de efeito dominante, recém-surgida em um gameta de um de seus pais foi a responsável pelo infortúnio. Isso também acaba levando a uma outra diferença entre um caráter de herança dominante de um de herança recessiva: enquanto no primeiro caso, um indivíduo afetado terá sempre um progenitor afetado, no segundo caso, um indivíduo afetado poderá ter ambos os progenitores normais. Ou seja, um distúrbio de herança recessiva costuma saltar gerações.
Observe, na genealogia a seguir que o acasalamento entre primos de primeiro grau (os indivíduos III-2 e III-3) gerou dois descendentes afetados, sendo um do sexo masculino (IV-1) e outro feminino (IV-2). Dessa forma, os indivíduos III-2 e III-3 são heterozigotos (Ex:
Aa) para tal distúrbio. Como essa característica costuma se rara na população, este casal
certamente o herdou o alelo a do avô em comum (I-2), que também exibe tal distúrbio. Portanto, os indivíduos II-2 e II-3 também serão heterozigotos para esse loco.
Assim, a chance do casal III-2 (Aa) e III-3 (Aa) vir a ter um quarto descendente afetado será:
• P(aa) = P(P1 fornecer um alelo a) x P(P2
fornecer um alelo a)
• P(aa) = 1/2 x 1/2 • P(aa) = 1/4 ou 25%
3.3 – HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X
Os fenótipos determinados por genes localizados no cromossomo X exibem uma distribuição sexual típica, diferente da dos autossomos. Isto porque machos e fêmeas diferem em sua constituição cromossômica sexual. Por exemplo, no caso dos mamíferos, as fêmeas serão XX e os machos XY para esses cromossomos. Por sua vez, nas aves, as fêmeas serão ZW e os machos ZZ. Um padrão típico de herança de genes mendelianos ligados ao X é mostrado abaixo:
caso, poderão ser gerados tanto descendentes fêmeas como machos exibindo o caráter dominante, uma vez que a fêmea distribui o cromossomo X tanto para seus filhos como para suas filhas. Por sua vez, na situação 2, onde a fêmea é homozigota recessiva e o macho hemizigoto dominante, serão geradas apenas fêmeas com o caráter dominante. Isso porque, para o nascimento de uma fêmea, é preciso que o macho contribua com o seu cromossomo X. Portanto, um fenótipo ligado ao X será descrito como dominante se ele se expressar regularmente nos indivíduos heterozigotos, no caso, as fêmeas, uma vez que os machos cromossomicamente normais só poderão ser hemizigotos para tais locos.
Por exemplo, no heredograma a seguir podemos concluir que o distúrbio deve apresentar herança dominante, pois ele não salta gerações. Ou seja, um indivíduo afetado sempre terá um dos progenitores afetado. Por outro lado, observe que um indivíduo do sexo masculino afetado produz somente filhas afetadas. Porém, as fêmeas produzem tanto filhos como filhas afetadas. Esse viés na quantidade de descendentes machos e fêmeas afetados dependendo do distúrbio afetar o progenitor do sexo masculino ou feminino é que aponta para o padrão de herança ligada ao X, em vez de herança autossômica dominante.
Portanto, a característica distintiva de um heredograma dominante ligado ao X é que um macho afetado terá todas as suas filhas afetadas e nenhum dos seus filhos afetados. Porém, ao passarem tal alelo para as suas filhas, eles poderão ter netos (e netas) afetados. Dessa forma, se alguma de suas filhas não for afetada ou algum de seus filhos for afetado, a doença deverá ser de herança autossômica.
Por sua vez, se as fêmeas forem heterozigotas para esse caráter e os machos forem normais, metade das filhas e de filhos serão afetados. E, se esse distúrbio for raro, fêmeas afetadas serão 2 vezes mais comuns que machos afetados. Isso porque os machos somente poderão herdar o cromossomo com o alelo de efeito dominante ligado ao cromossomo X, das suas mães. Por sua vez, as fêmeas afetadas poderão herdá-lo tanto de seus pais afetados como de suas mães afetadas.
Entretanto, devido a inativação ao acaso de um dos cromossomos X nos diferentes tecidos das fêmeas, estas apresentarão tipicamente uma expressão mais leve (e variável) da doença.
Um outro aspecto importante é que costumamos mudar a forma de representação de genes localizados nos autossomos (Ex: AA, Aa e aa) daqueles localizados nos cromossomos sexuais (Ex: XAXA, XAXa e XaXa para as fêmeas e XAY e XaY para os machos). Justamente porque, neste caso, fará diferença se o alelo causador do distúrbio estiver presente em um macho ou em uma fêmea.
Por que um padrão de herança ligado ao cromossomo X e não ao Y?
Sabemos que os cromossomos sexuais dos mamíferos diferem de maneira considerável em tamanho e em quantidade de genes neles presentes. E que os cromossomos sexuais, principalmente o X carrega centenas de locos relacionados com diferentes características que não estão necessariamente relacionadas com a determinação de caracteres sexuais dos indivíduos. Por sua vez, o cromossomo Y, além de menor, apresenta uma quantidade muito menor de genes. Um deles é o SRY (do inglês Sex-determining Region Y), um dos principais locos relacionados com a determinação do sexo masculino. Assim, caracteres de herança ligada ao Y somente serão passados de pai para filhos. Então, numa genealogia para um caráter desse tipo, todos os machos afetados produzirão apenas filhos afetados.
3.4 – HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
Pelo fato dos machos serem hemizigotos, uma mutação recessiva ligada ao X se expressará em todos os indivíduos que a herdarem, mas apenas nas fêmeas homozigóticas para tal loco. Novamente, como distúrbios hereditários costumam ser raros devido à ação da seleção natural, estes praticamente se restringirão aos machos das populações. Não que não seja possível encontrar fêmeas afetadas, mas elas serão muito raras, uma vez que elas precisarão herdar tal alelo simultaneamente de seu pai e de sua mãe. Por exemplo, numa população em equilíbrio de Hardy-Weinberg para o loco A/a, esperamos encontrar:
População de machos: População de fêmeas:
XAY = p e XaY = q XAXA = p², XAXa = 2pq e XaXa = q² Logo, se a frequência do alelo a causador de um distúrbio recessivo ligado ao X for q = 0,01 (ou 1%), essa será a frequência esperada de machos afetados. Porém, nessa mesma população, as fêmeas afetadas representarão apenas q² = 0,01² = 0,0001, ou seja, 0,01% desse grupo. Além disso, como vimos anteriormente, entre as fêmeas heterozigóticas, embora estas normalmente não sejam afetadas, poderá existir uma variação fenotípica para o caráter controlado por esse loco, devido a inativação ao acaso de um de seus cromossomos X em suas células.
Ademais, neste tipo de herança, o gene alelo responsável pela afecção jamais será transmitido diretamente do macho para o seu filho, mas sim de um macho afetado para todas as suas filhas, que deverão ser normais heterozigóticas. Dessa forma, os seus netos terão uma chance de 50% de herdarem tal variante alélica e, portanto, de manifestarem o distúrbio. E, caso esse gene seja transmitido por uma série de fêmeas normais portadoras, os machos afetados numa família serão aparentados a partir dessas fêmeas.
4.0 – OS PADRÕES DE HERANÇA PARA GENES LOCALIZADOS EM CROMOSSOMOS NÃO NUCLEARES
Imagine um animal herdando mitocôndrias que não conseguem produzir corretamente ATP, ou plantas com cloroplastos com baixa habilidade de realizar a fotossíntese! Acontece que essas duas organelas citoplasmáticas possuem em seu interior cromossomos contendo genes que normalmente estão relacionados com a produção de diferentes proteínas – não todas – por elas utilizadas. Apesar da quantidade de genes ser bem inferior à encontrada nos cromossomos nucleares, muitos deles são fundamentais para o funcionamento correto dessas organelas e, portanto, para a saúde e eficiência dos indivíduos.
As características hereditárias governadas por genes situados nessas organelas são referidas como de herança citoplasmática ou extranuclear. Acontece que os genes citoplasmáticos são normalmente transmitidos à próxima geração apenas pelos gametas femininos, uma vez que os espermatozoides costumam ter um volume citoplasmático muito reduzido e poucas organelas em seu interior.
Assim, tipicamente, em um heredograma envolvendo esse tipo de característica hereditária, teremos fêmeas afetadas transmitindo esse distúrbio para todos os seus descendentes, tanto os machos como as fêmeas, mas nenhum macho os transmitindo para os seus descendentes:
5.0 – RESPONDENDO A ALGUMAS QUESTÕES
Questão 1 – Considere que a presença/ausência de manchas pretas nos élitros de uma espécie de joaninhas seja governada por um loco de efeito maior com dois alelos (M e m). Assim, indivíduos mm nunca apresentarão manchas. Porém, entre os indivíduos M_, apenas 70% a exibirão. Isso significa que o alelo M apresenta penetrância incompleta. Sendo assim, qual deverá ser a quantidade de joaninhas com manchas entre os descendentes do cruzamento entre 2 indivíduos heterozigotos(Mm)?
Resposta: sabemos que do cruzamento entre dois indivíduos heterozigotos de genótipo Mm são esperados:
• P(MM) = 1/2 x 1/2 = 1/4 ou 0,25 ou 25%
• P(Mm) = 2 x 1/2 x 1/2 = 2/4 ou 1/2 ou 0,5 ou 50% • P(mm) = 1/2 x 1/2 = 1/4 ou 25%
Portanto, para caracteres de herança mendeliana convencional, se esperaria 75% dos descendentes expressando o caráter de efeito dominante (M_). Porém, no caso do padrão de manchas desses insetos, devido à penetrância incompleta, somente 70% dos descendentes
MM e Mm deverão exibir tal característica. Logo:
• P(MM) = 0,25 x 0,7 = 0,175 ou 17,5% • P(Mm) = 0,5 x 0,7 = 0,35 ou 35%
Dessa forma, entre os descendentes desse cruzamento, espera-se que 52,5% das joaninhas (M_), e não mais 75%, exibam manchas em seus élitros.
Questão2 – Desvendados os padrões de herança monogênica a partir da análise de heredogramas
Examine os heredogramas dados a seguir e:
• Enumere as gerações e os indivíduos: • Determinando o padrão de herança:
• Represente os possíveis genótipos dos indivíduos:
EXEMPLO 1:
Resposta: a primeira coisa a fazer é identificar todos os indivíduos e gerações, tentando estabelecer, em primeiro lugar, se a doença que afeta os indivíduos exibe herança do tipo dominante ou recessiva. Procuramos então por informações chaves nesse heredograma. O primeiro aspecto a ser considerado é perceber se a afecção salta ou não gerações. Por exemplo, se todo indivíduo afetado tem um progenitor afetado, isso é um indício de um caráter de herança dominante. Mas, se um indivíduo afetado tem ambos os progenitores normais este caráter deve ser de herança recessiva. Além disso, se os pais com um mesmo fenótipo produzem descendentes com fenótipos diferentes, isso é um indício que eles são heterozigotos.
É o que acontece com o casal III-6 x III-7, ambos afetados, mas que produzem um descendente normal (o indivíduo IV-1 apontado pela seta). Logo, esse distúrbio hereditário deve ter herança dominante. Essa hipótese é reforçada pelo fato que casais normais não produzem filhotes afetados, como aconteceu com o casal II-1 x II-2.
O próximo passo é estabelecer se o caráter é ligado aos autossomos ou aos cromossomos sexuais (normalmente o X, já que o Y comumente carrega um número bem reduzido de genes). Novamente procuramos por informações chaves. Por exemplo, para caracteres ligados ao cromossomo X, os machos afetados passarão tais genes alelos apenas para as suas filhas, nunca para os seus filhos, uma vez que para ser macho, o descendente precisa herdar o cromossomo Y paterno. Assim, seus descendentes serão afetados somente se as fêmeas com quem eles se acasalaram carregarem esses mesmos genes alelos. Portanto, no nosso heredograma, o filhote II-3 apontado pela seta reforça a hipótese que o caráter em questão é de herança autossômica, e não ligado ao X.
Além disso, percebemos que a quantidade de machos e de fêmeas afetadas nesse heredograma é idêntica. Isso é o que se espera para caracteres ligados aos autossomos. Então, os genótipos dos indivíduos desse heredograma seriam:
a) Que descendentes seriam esperados se os indivíduos III-3 e III-7 se acasalassem?
Resposta: o macho III-3 é normal (bb) e a fêmea III-7 é afetada pela doença, porém heterozigota (Bb). Assim, se espera que:
• P(Bb) = P(Fêmea fornecer o alelo b) x P(Macho fornecer o alelo b) • P(Bb) = 1/2 x 1
• P(Bb) = 1/2 ou 0,5 ou 50% E também:
• P(bb) = P(Fêmea fornecer o alelo B) x P(Macho fornecer o alelo b) • P(bb) = 1/2 x 1
• P(bb) = 1/2 ou 0,5 ou 50%
Ou seja, esperamos que 50% dos descendentes sejam normais (bb) e 50% sejam afetados (Bb).
b) Nesse heredograma, quais indivíduos seguramente seriam homozigotos e quais seriam heterozigotos?
Resposta: qualquer indivíduo normal deve ser homozigoto recessivo e, qualquer indivíduo afetado que produza descendentes normais deverá ser heterozigoto. Assim, no caso específico desse heredograma, é possível identificar seguramente o genótipo de todos os indivíduos.
EXEMPLO 2 :
Resposta: assim como o exemplo anterior, a característica analisada deve ser de herança dominante, uma vez que todo descendente afetado tem ao menos um progenitor afetado. E casais normais produzem filhos normais. O problema é a forma como tal característica se distribuiu entre os indivíduos do sexo masculino e feminino. Observe alguns aspectos relevantes: em primeiro lugar, nesse heredograma foram encontradas 5 fêmeas afetadas
contra 2 machos afetados. Ou seja, os sexos parecem ser afetados de maneira desproporcional.
Porém, o que chama mais a atenção é que os machos afetados produziram descendentes fêmeas, todas afetadas, e nenhum descendente macho afetado. Por sua vez, as fêmeas afetadas produziram tanto descendentes machos afetados como fêmeas afetadas. Tudo isso é característico de herança ligada ao cromossomo X.
Então, se considerarmos que esse gene alelo, que chamaremos de D/d, esteja localizado no cromossomo X dessa espécie, representaremos os diferentes indivíduos desse heredograma da seguinte maneira:
Lembrando que, nesse caso, machos afetados terão 100% de filhas afetadas, mas nenhum filho afetado. Porém, ao passarem tal alelo para as suas filhas, eles poderão ter netos (e netas) afetados. Ademais, para características dominantes ligadas ao X, normalmente encontraremos menos machos afetados (XDY) do que fêmeas afetadas (XDX-). Isso porque, os machos afetados só surgirão de mães afetadas. Já, as fêmeas poderão ser afetadas por parte de pai ou de mãe afetados.
EXEMPLO 3 :
Resposta: como os indivíduos afetados não estão presentes em todas as gerações e casais normais podem gerar descendentes afetados, esse deve ser um distúrbio de herança recessiva. Porém, observe que, nessa genealogia, somente temos machos afetados, algo que é característico para distúrbios recessivos ligados ao cromossomo X. Um exemplo clássico disso é o daltonismo para o verde/vermelho, mais comum, ou azul/amarelo, mais raro, que afeta predominantemente os homens. Os dois locos responsáveis pela percepção dessas cores estão localizados no cromossomo X. Assim, podemos representar os genótipos dos indivíduos desse heredograma da seguinte maneira:
Observe que as fêmeas heterozigotas (II-3, II-4 e III-7) podem ser representadas com um círculo preto no interior. Isso indica que elas são portadoras de um alelo de efeito recessivo ligado ao cromossomo X. Assim, para caracteres de herança recessiva ligada ao X, para que as fêmeas sejam afetadas estas precisam ser homozigotas recessivas (XeXe), tendo herdado tal alelo de seu pai e
de sua mãe.
Como tais alelos costumam ser raros nas populações, isso terá pouca chance de acontecer. Já, os machos, como são hemizigotos, bastará herdarem um cromossomo Xe das suas mães heterozigotas para manifestarem tal distúrbio.
EXEMPLO 4 :
Resposta: o distúrbio hereditário que afeta os indivíduos neste heredograma deve ser recessivo, uma vez que os descendentes afetados são provenientes de pais fenotipicamente normais. Isso também explica o fato dessa doença saltar gerações. Por outro lado, essa doença não pode ser ligada ao cromossomo X, pois neste caso, um casal somente teria descendentes machos e fêmeas afetados se o macho fosse afetado (ex: XaY) e a fêmea normal, mas portadora do alelo recessivo (XAXa), o que não é o caso, pois os machos III-3 e III-8 são normais.
a) O aparecimento de indivíduos afetados nesse heredograma poderia estar associado aos acasalamentos consanguíneos? Por quê?
Resposta: sim! Podemos observar que os indivíduos afetados surgiram justamente de acasalamentos entre progenitores aparentados (III-2 x II-3 e II-7 x II-8), todos primos em primeiro grau. Acontece que as famílias comumente compartilham genes alelos semelhantes. É por esse motivo que irmãos, primos, sobrinhos etc costumam exibir características fenotípicas semelhantes. Logo, em cruzamentos endogâmicos (entre parentes), há um risco aumentado de nascimento de indivíduos homozigotos – inclusive para os locos com alelos recessivos causadores de doenças (a carga genética) que são compartilhados dentro das famílias.
b) Qual é a probabilidade do próximo descendente do casal III-7 x III-8 ser afetado?
Resposta: antes de responder a essa questão, podemos indicar os genótipos dos indivíduos envolvidos e de seus descendentes, e de alguns outros que usaremos daqui a pouco:
Como esse casal, de fenótipo normal, teve descendentes normais e afetados, isso indica que eles são heterozigotos para tal característica. Heterozigotos produzem 50% de cada tipo de gameta (1/2 A e 1/2 a). Assim:
• P(casal III-7 x III-8 gerar um descendente aa) = P(P1 fornecer o alelo a) x P(P2
fornecer o alelo a)
• P(casal III-7 x III-8 gerar um descendente aa) = 1/2 x 1/2 • P(casal III-7 x III-8 gerar um descendente aa) = 1/4 ou 25%
c) Caso os primos IV-3 e IV-9 resolvam se casar, qual será a probabilidade deles virem a ter um descendente afetado?
Resposta: sabemos que a fêmea IV-3 é afetada, então, seguramente ela tem genótipo aa. Portanto, 100% dos seus gametas carregarão tal alelo. O problema está em identificar seguramente o genótipo do indivíduo IV-9. Como os seus progenitores são heterozigotos, ele pode ter tanto o genótipo AA como Aa. Se ele for AA, todos os seus gametas carregarão esse alelo. Então, o casal não deverá produzir nenhum descendente afetado, mas apenas portadores do alelo (AA x aa = 100% de descendentes Aa). Porém, se ele for heterozigoto, metade de seus gametas carregarão o alelo a e, assim, metade dos descendentes deste casal seria afetado (Aa x aa = 50% de descendentes Aa e 50% aa). Então temos aqui um típico exemplo de probabilidade condicional: sabemos que o indivíduo IV-9 é normal, mas não sabemos se ele é homozigoto ou heterozigoto. Como seus pais são heterozigotos, proporcionalmente 1 em cada 3 descendentes serão normais homozigotos (AA) e 2 serão heterozigotos (Aa) – lembre-se que descartamos a chance dele ser homozigoto recessivo (aa) pelo fato dele já ter nascido e de não expressar tal distúrbio!
Logo, existe 2 chances em 3 dele ser heterozigoto e 1 em 3 dele ser homozigoto. Como esse casal somente produzirá um descendente afetado se o indivíduo do sexo masculino for heterozigoto, temos que colocar essa possibilidade nos nossos cálculos probabilísticos:
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente aa) = P(fêmea ser aa) x P(fêmea fornecer o
alelo a) x P(macho ser Aa) x P(macho fornecer o alelo a)
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente aa) = 1 x 1 x 2/3 x 1/2 • P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente aa) = 2/6 ou 1/3 ou 33,33%
Note que, se tivéssemos certeza que esse macho fosse heterozigoto, tal probabilidade aumentaria para 1/2 ou 50%. Mas, como existe a chance dele ser homozigoto e, em sendo
assim, ele não geraria nenhum descendente afetado, isso precisa ser levado em consideração!
d) E qual será a chance desse mesmo casal vir a ter um descendente normal?
Resposta: neste caso, temos duas situações que podem levar a tal resultado, todas produzindo descendentes normais e heterozigotos (Aa). Se o indivíduo IV-9 for homozigoto dominante (AA), 100% dos seus descendentes serão normais (Aa). E se ele for heterozigoto, 50% serão normais (Aa). Então, duas situações levarão à resposta solicitada:
Situação 1:
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = P(fêmea ser aa) x P(fêmea
fornecer o alelo a) x P(macho ser AA) x P(macho fornecer o alelo A)
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = 1 x 1 x 1/3 x 1
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = 1/3 ou 1/3 ou 33,33% Situação 2:
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = P(fêmea ser aa) x P1(fêmea
fornecer o alelo a) x P(macho ser Aa) x P(macho fornecer o alelo A)
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = 1 x 1 x 2/3 x 1/2 • P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = 2/6 ou 1/3 ou 33,33%
Como essas duas situações não são excludentes, precisamos usar a regra da soma: • P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = 1/3 + 1/3
• P(casal IV-3 x IV-9 ter um descendente normal – Aa) = 2/3 ou 66,67%
Diante de tais possibilidades, ambos decidiram se casar e adotar uma criança!
e) Um outro casal de primos que deseja se juntar é o IV-5 com o IV-10. Então, qual seria a chance deles virem a ter um bebê afetado?
Resposta: a diferença desta situação para a anterior é que não temos certeza se os dois progenitores envolvidos são homozigotos ou heterozigotos. Novamente, como queremos saber a chance deles virem a ter um descendente afetado, isso somente acontecerá se ambos
forem heterozigotos. Sendo assim:
• P(casal IV-5 x IV-10 gerar um descendente aa) = P(macho ser Aa) x P(macho
fornecer o alelo a) x P(fêmea ser Aa) x P(fêmea fornecer o alelo a)
• P(casal IV-5 x IV-10 gerar um descendente aa) = 2/3 x 1/2 x 2/3 x 1/2 • P(casal IV-5 x IV-10 gerar um descendente aa) = 4/36 ou 1/9 ou 11,11%
Questão 3 – Em cães, um defeito ectodérmico congênito resulta na ausência bilateral e simétrica de pelos em cerca de dois terços do corpo. Nas áreas sem pelos não há folículos de pelos nem glândulas sebáceas e sudoríparas. Fido, um macho normal, foi cruzado com Biriba, uma fêmea também normal. Desse cruzamento surgiram seis filhotes, sendo 3 fêmeas e 3 machos. Dois dos filhotes de sexo masculino, eram afetados por esse defeito congênito. Acontece que Fido e Biriba são primos em primeiro grau e, o pai de Biriba, que é irmão do pai de Fido, possui esse mesmo defeito congênito. Os outros parentes desses animais são aparentemente normais. Diante dessas informações:
a) Trace o heredograma e indique os genótipos de cada indivíduo:
Resposta: construindo o heredograma com todas as informações disponíveis:
b) Determine se a condição anormal é determinada por gene dominante ou recessiva, e por gene autossômico ou ligado ao X:
Resposta: como Fido e Biriba são normais e tiveram um filhote afetado, então a doença deve ser de herança recessiva. Como esse casal é aparentado, e um dos avós é afetado, isso reforça a nossa hipótese. Por outro lado, se esse caráter fosse de herança autossômica, se esperaria uma mesma quantidade de machos e fêmeas afetados. Porém, só se encontrou machos afetados – netos do pai da Biriba, que era afetado – nessa família. Portanto, esse distúrbio deve ser de herança recessiva ligada ao cromossomo X:
Questão 4 – A fenilcetonúria é um distúrbio hereditário recessivo e autossômico causada por diferentes mutações no gene que codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase2. A não expressão ou a inatividade desta enzima impede a conversão
hepática de fenilalanina em tirosina. O acúmulo de fenilalanina, um aminoácido essencial, no sangue e em outros tecidos é prejudicial, sendo o seu excesso, neurotóxico. A não detecção da doença em idade precoce e a não adoção do tratamento, baseado em dieta alimentar pobre nesse aminoácido, leva a defeitos no desenvolvimento neuromotor e neuro cognitivo. O retardo mental é irreversível se não diagnosticado e tratado em idade precoce. João e Maria consultaram um geneticista para saber a chance de terem um descendente fenilcetonúrico, tendo em vista que a irmã de João e apenas o bisavô de Maria, que é pai da sua avó paterna, foram diagnosticados com esse distúrbio. Determine essa probabilidade:
Resposta: a primeira coisa a ser feita é construir o heredograma de Maria e João usando os dados disponíveis:
Em seguida, procuramos identificar os genótipos dos envolvidos para os quais temos total segurança. O próximo passo é identificar os genótipos dos outros envolvidos para então iniciarmos nossos cálculos probabilísticos. Neste caso, temos que levar em consideração alguns aspectos importantes.
Para alguns indivíduos, como João, Maria e o pai de Maria, não temos certeza se estes são homozigotos ou heterozigotos. Isso porque, embora normais, correm o risco de terem herdado o alelo f de um de seus ancestrais mais recentes (no caso de João) ou remotos (no caso de Maria). Por isso eles estão marcados como F_. Os outros, em azul, serão marcados como FF – veja a explicação para tal escolha logo mais abaixo.
Começando com a linhagem de João:
João é normal, mas não sabemos se ele é FF ou Ff. Então, temos novamente um exemplo de probabilidade condicional: como seus pais certamente são heterozigotos, já que a irmã de João é fenilcetonúrica, temos 1 chance em 3 de João ser homozigoto dominante (FF) e 2/3 dele ser heterozigoto (Ff) – uma vez que sabemos de antemão que João não é afetado por esse distúrbio. E é só neste último caso que existe a chance dele vir a ter uma criança afetada. Então, da parte de João, temos que calcular:
• P(João ser heterozigoto) = 2/3 ou 0,6667 ou 66,67 Passando para a linhagem de Maria:
Sabemos que o seu bisavô era fenilcetonúrico, então, com certeza a avó de Maria é heterozigota (Ff). Neste caso, vamos considerar que os outros parentes de Maria, marcados em azul são homozigotos normais (FF), uma vez que o alelo f é raro na população em geral, como veremos logo a seguir. Então, para Maria também ser heterozigota, é preciso que a sua avó tenha passado o alelo f para o seu pai, e este tê-lo passado para Maria. Assim, temos que fazer os seguintes cálculos:
• P(Maria ser heterozigota) = P(avó passar o alelo f para o pai de Maria) x (pai de
Maria passar o alelo f para Maria)
• P(Maria ser heterozigota) = 1/2 x 1/2 = 1/4 ou 25%
Portanto, a chance de João e Maria terem um descendente com fenilcetonúria será:
• P(descendente ff) = P(João ser heterozigoto) x P(João passar o alelo f para o
descendente) x P(Maria ser heterozigota) x P(Maria passar o alelo f para o descendente)
• P(descendente ff) = 2/3 x 1/2 x 1/4 x 1/2
• P(ff) = 2/48 ou 1/24 ou 0,041666667 ou 4,17%
Questão 5 – Voltando a herança da fenilcetonúria, estudos feitos no Brasil mostram que a taxa de nascimento de indivíduos afetados (ff) gira entre 1:15.839 e 1:24.780. Sendo assim, analise novamente o heredograma da família de João e Maria, para responder as próximas questões:
a) Por que, no tópico anterior optamos por marcar os outros ancestrais de Maria como sendo normais e homozigotos (FF)?
Resposta: a informação é que apenas o bisavô de Maria era fenilcetonúrico, isso indica que os outros ancestrais eram normais (F_). Bem, vimos que a taxa de nascimento de indivíduos com fenilcetonúria, baseado em estudos populacionais, se situa entre 1:15.839 e 1:24.780. Considerando a maior taxa, isso significa que a frequência de fenilcetonúricos seria:
• F(ff) = 1/15.839
Então, a frequência de indivíduos normais será de: • F(F_) = 1 – 0,000063135
• F(F_) = 0,999936865 ou 99,994%
b) Sendo assim, quantos dos 99,994% deverão ser homozigotos (FF) e quantos serão heterozigotos (Ff)?
Resposta: veremos em genética de populações que é possível fazer tais estimativas considerando o modelo de equilíbrio de Hardy-Weinberg. Para dois alelos em um loco, esse modelo será:
• Frequências alélicas ou gaméticas para um loco com 2 alelos, onde, por exemplo, a f(F) = p e f(f) = q, onde p + q = 1,0
Sendo que:
(p + q)² = 1,0 → p² + 2pq + q² = 1,0 Onde:
• Frequências genotípicas no modelo de equilíbrio de Hardy-Weinberg → f(FF) = p², f(Ff) = 2pq e f(ff)= q²
Assim, sabendo que 0,000063135 representa f(ff) ou q², se extrairmos a raiz quadrada desse valor, encontraremos f(f) ou q:
• q = √q²
• q = √0,0000631352989456405 • q = 0,007945772
Como p + q = 1, então, f(F) ou p será: • p = 1 – q
• p = 1 – 0,007945772 • p = 0,992054228
Uma vez que temos a frequência no equilíbrio de Hardy-Weinberg para os indivíduos ff (q² = 0,000063135) e queremos saber a frequência de indivíduos FF (p²) e Ff (2pq), então:
• p² = 0,992054228²
• p² = 0,984171591 ou 98,4171591% e
• 2pq = 2 x 0,992054228 x 0,007945772 • 2pq = 0,015765273 ou 1,57652739%
Mas não terminamos, ainda!
Novamente temos um caso de probabilidade condicional pois, como dissemos, os outros ancestrais são normais, e o modelo de Hardy-Weinberg representa a taxa esperada de nascimento em uma população nesse equilíbrio (p² + 2pq + q² = 1,0). Então, temos que considerar essa informação para determinarmos com mais exatidão a chance deles serem homozigotos (FF):
• P(ser FF / tendo em vista que eram normais) = p²/(p² + 2pq)
• P(ser FF / tendo em vista que eram normais) = 0,984171591/(0,984171591 +
0,015765273)
• P(ser FF / tendo em vista que eram normais) = 0,984233732 ou 98,42%
Ou seja, para os ancestrais de Maria que eram normais, a chance deles serem FF é de 98,423% contra 1,57% de serem Ff. Então, dada a raridade do alelo f e, portanto, a baixa probabilidade de se encontrar heterozigotos Ff na população em geral, considerar tal possibilidade nos cálculos probabilísticos, além de ser um agente complicador, não fará muita diferença nas nossas estimativas finais.
c) E se usássemos a menor estimativa para a frequência de fenilcetonúricos (1 : 24.780)?
Resposta: se você fizer os cálculos deverá chegar a um resultado semelhante a:
• P(ser FF / tendo em vista que eram normais) = 0,987375063997002 ou 98,74%
6.0 – BIBLIOGRAFIA BÁSICA
• GRIFFITHS, AJF; WESSLER, SR; LEWONTIN, RC & CARROLL, SB (2008). Introdução à Genética. Guanabara Koogan SA, 9ª ed, 711p.
• PIERCE, BA (2016). Genética – Um enfoque conceitual. Guanabara Koogan SA, 5ª ed, 759p.
• RAMALHO, M; SANTOS, JB & PINTO, CB (2008). Genética na agropecuária. UFLA, 4ª ed, 464p.
• SNUSTAD, DP & SIMMONS, MJ (2013). Fundamentos de Genética. Guanabara Koogan SA, 6ª ed, 739p.
