Eficácia e segurança: morfina versus outros opióides no controle da dor oncológica

UNIJUI – UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM FARMÁCIA HOSPITALAR

FERNANDA SCHWENGBER

EFICÁCIA E SEGURANÇA: MORFINA VERSUS OUTROS OPIÓIDES

NO CONTROLE DA DOR ONCOLÓGICA

IJUÍ, RS 2017

FERNANDA SCHWENGBER

EFICÁCIA E SEGURANÇA: MORFINA VERSUS OUTROS OPIÓIDES NO CONTROLE DA DOR ONCOLÓGICA

Trabalho de Conclusão de Curso de Pós – Graduação Latu Sensu em Farmácia Hospitalar – 1ª edição da Unidade de Educação Continuada, da Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul – UNIJUÍ, apresentado como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Farmácia Hospitalar

Orientadora: Christiane de Fátima Colet

IJUÍ, RS 2017

UNIJUI – UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM FARMÁCIA HOSPITALAR

A comissão examinadora, abaixo assinada, aprova o presente Trabalho intitulado:

EFICÁCIA E SEGURANÇA: MORFINA VERSUS OUTROS OPIÓIDES NO CONTROLE DA DOR ONCOLÓGICA

Elaborado por

FERNANDA SCHWENGBER

Como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Farmácia Hospitalar

COMISSÃO EXAMINADORA

___________________________________________ Prfª Drª Christiane de Fátima Colet (orientadora)

____________________________________________ Prfª Ms Marilei Uecker Pletch

AGRADECIMENTOS

A Deus por ter me proporcionado saúde, coragem e persistência para enfrentar essa etapa e chegar a conclusão deste período de especialização.

A minha família que foram meus incentivadores, que me apoiam, torcem e acreditam na concretização dos meus sonhos.

Aos meus colegas de profissão e aos mestres pelas trocas de experiências e conhecimentos adquiridos durante o curso.

A Professora Christiane de Fátima Colet, pela orientação deste trabalho, pelo exemplo de profissional e por todos os ensinamentos ministrados da graduação até aqui.

RESUMO

Introdução: A dor é uma das queixas mais frequentes entre pacientes com câncer. Pesquisas realizadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS), elegeram a dor, associada às neoplasias, como uma emergência médica mundial. As terapias farmacológicas são a base do tratamento da dor nos pacientes com câncer, e estas podem ser feitas com medicamentos não opioides, opioides e adjuvantes analgésicos. A OMS desenvolveu a escada analgésica como uma diretriz para o tratamento da dor do câncer e cada degrau refere-se à intensidade da dor do paciente, mas é necessário também um amplo controle sobre os efeitos adversos decorrentes ao uso de opioides. Metodologia: Este estudo tem por objetivo realizar uma revisão da literatura sobre a segurança e eficácia dos medicamentos opioides mais utilizados no controle da dor oncológica, desenvolvida com produções cientificas indexadas nas bases de dados Lilacs, Medline, Pubmed e Google Acadêmico. Resultados e discussão: Segundo a OMS é possível controlar a dor em 90% dos pacientes oncológicos. O uso de opioides se mostra como o principal fármaco para alivio e conforto da dor nesses pacientes, porém, o seu uso pode desencadear diversos efeitos colaterais, colocando em duvida a sua segurança. O sucesso do controle da dor é alcançado quando avaliações repetidas permitem a escolha da terapêutica mais apropriada para cada paciente, alcançando um efeito favorável entre o alívio da dor e os efeitos adversos. Conclusão: Para obtenção de um alivio da dor nos pacientes oncológicos com o mínimo possível de efeitos adversos, são necessários que os profissionais envolvidos, assim como familiares e pacientes, tenham conhecimentos suficientes para fazer dos opioides os fármacos mais efetivos e seguros disponíveis para a dor oncológica. Palavras chaves: Dor Oncológica, Câncer, Opioides, Morfina

ABSTRACT

Introduction: Pain is one of the most frequent complaints among cancer patients. Research by the World Health Organization (WHO) has chosen pain, associated with neoplasias, as a global medical emergency. Pharmacological therapies are the basis of pain management in cancer patients, and these can be done with non-opioid drugs, opioids and analgesic adjuvants. The WHO has developed the analgesic ladder as a guideline for the treatment of cancer pain and each step refers to the intensity of the patient's pain, but a broad control over the adverse effects of the use of opioids is also necessary. Methodology: This study aims to review the literature on the safety and efficacy of opioid drugs most used in the control of cancer pain, developed with scientific productions indexed in the Lilacs, Medline, Pubmed and Google Academic databases. Results and discussion: According to WHO it is possible to control pain in 90% of cancer patients. The use of opioids is shown as the main drug for relief and comfort of pain in these patients, however, its use can trigger several side effects, posing doubts about its safety. The success of pain control is achieved when repeated evaluations allow the choice of the most appropriate therapy for each patient, achieving a favorable effect between pain relief and adverse effects. Conclusion: In order to achieve pain relief in cancer patients with the least possible adverse effects, it is necessary that the professionals involved, as well as family members and patients, have enough knowledge to make opioids the most effective and safe drugs available for pain Cancer.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AINE’s – Anti-Inflamatórios Não-Esteroides COX – Cicloxigenase

cm – Centímetro

EVA – Escala Visual Analógica mg – Miligrama

OMS – Organização Mundial da Saúde RJ – Rio de Janeiro

SNC – Sistema Nervoso Central VO – Via Oral

μg – Micrograma

peg 4000 – Polietilenoglicol

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO

A dor é um dos fenômenos mais temidos e uma das queixas mais frequentes entre pacientes com câncer. Pesquisas realizadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS), na década de 1980, elegeram a dor, associada às neoplasias, como uma emergência médica mundial. Cerca de 50% dos pacientes apresentam dor em algum período do tratamento e isso preocupa ainda mais a saúde pública, visto que no Brasil tem-se a estimativa de 600 mil casos novos de câncer entre os anos de 2016 e 2017, e ainda não se obteve novas perspectivas para o controle da dor na oncologia (ARANTES, 2008; BRASIL, 2016).

A maioria dos casos de câncer é diagnosticada em fase avançada da doença, conferindo um pior prognóstico, uma menor sobrevida e assim maior risco de recidivas e metástases. A prevalência da dor sentida por esses pacientes aumenta conforme a progressão da doença, sendo 10% a 15% com intensidade significativa já no estágio inicial. As metástases são responsáveis pela maioria dos casos incuráveis de câncer e a prevalência da dor aumenta para 25% a 30% nesses casos. Nas fases avançadas a dor está presente em 60% a 90% dos pacientes sendo descrita como insuportável (ARANTES, 2008; BRASIL, 2014).

A dor pode ser caracterizada como dor aguda, que está diretamente associada a lesão tecidual, ou ela pode servir como sinal da progressão da doença, tornando-se uma dor crônica. Não é raro que pacientes oncológicos apresentem quadros de dor mista, em que estão presentes tanto o componente nociceptivo quanto o neuropático. As aplicações de instrumentos de avaliação da dor são uma importante estratégia para auxiliar na escolha adequada do tratamento para a redução do sofrimento desses pacientes (COSTA & CHAVES, 2012; STRAUB, 2005; MORETE & MINSON, 2010; WIERMANN et al., 2014).

O controle da dor oncológica é um assunto que tem despertado interesse e questionamentos na comunidade médico-científica, visto que o alívio da dor não é apenas uma possibilidade, mas um compromisso profissional, ético e moral para aliviar os pacientes do sofrimento (COSTA & CHAVES, 2012; STRAUB, 2005).

Nos últimos anos, várias diretrizes e protocolos tornaram-se eficazes para o controle da dor, e as terapias farmacológicas são necessários no tratamento desse sintoma nos pacientes com câncer. Estas terapias podem ser

realizadas com medicamentos não opioides, opioides e adjuvantes analgésicos, que são empregados para tratar sintomas que comumente acompanham as síndromes dolorosas ou para tratar as reações adversas dos analgésicos empregados (BARBOSA et al., 2008; PAICE & FERRELL, 2011; SOLLAMI et al., 2015).

Os opioides são os fármacos de escolha para o alívio da dor em pacientes oncológicos. Para reduzir o risco e obter melhor efeito desses fármacos é necessário que os profissionais o administrem de forma consciente, com indicações precisas e fazendo avaliações periódicas para ajustes de dose e acompanhamento dos efeitos adversos. Compreender o mecanismo de ação, juntamente com a farmacocinética e farmacodinâmica dos opioides é fundamental para uma seleção adequada do fármaco, garantindo o controle da dor ocasionada pelo câncer sem prejudicar outros fatores que o acometem, o que é comum em pacientes idosos, que possuem as suas funções fisiológicas diminuídas, decorrente da idade (NASCIMENTO & SAKATTA, 2011; BRUERA & PEICE, 2015; PERGOLIZZI et al., 2016).

A OMS desenvolveu a escada analgésica como uma diretriz para o tratamento da dor do câncer. Cada degrau refere-se à intensidade da dor do paciente. Além de ser um método simples se mostra efetivo no tratamento da dor de origem oncológica. Este protocolo é baseado em três passos principais, estes compreendem uma sequência crescente, no que diz respeito à potência de analgésicos não opioides e progredindo para os opioides, quando a dor for moderada ou intensa. Os procedimentos intervencionistas devem ser considerados para pacientes que não obtiveram alívio satisfatório da dor com o tratamento farmacológico (RABELO & BORELLA, 2013; NUNES, GARCIA & SAKATTA, 2014; RANGEL & TELLES, 2012).

O controle efetivo da dor requer não apenas a utilização dos analgésicos, mas também a atuação de equipe multiprofissional para alívio de vários sintomas associados ao seu uso, como os efeitos adversos, e a equipe deve ser hábil na prevenção e gestão desses efeitos. Os efeitos mais frequentes são náuseas e vómitos, obstipação, secura da boca, sedação e tolerância. Outros efeitos menos frequentes são depressão respiratória, alterações cognitivas (alucinações, ideias delirantes), hiperalgesia, mioclonias, dispepsia e prurido, que podem dificultar a continuidade do tratamento analgésico preconizado (WIERMANN et al., 2014; RANGEL & TELLES, 2012).

Desta forma, este estudo tem por objetivo realizar uma revisão da literatura sobre a segurança e eficácia dos medicamentos opioides mais utilizados no controle da dor oncológica, assim como descrever seus possíveis efeitos adversos e identificar sua efetividade na associação com outros fármacos.

2 METODOLOGIA

Esse estudo foi elaborado a partir de uma revisão da literatura, desenvolvida com produções cientificas indexadas nas bases de dados Lilacs, Medline, Pubmed e Google Acadêmico publicados nos últimos 20 anos, e nos idiomas Inglês, Português e Espanhol. As palavras chaves utilizadas foram “Cancer Pain”, “Cancer”, “Opioids” e

“Morphine” e suas correspondentes em português “Dor Oncológica”, “Câncer”,

“Opioides” e “Morfina”. Foram considerados como critérios de exclusão artigos publicados antes do período proposto e que se referiam à tratamentos com opioides em pacientes com dores não-oncológicas.

Além disso, utilizaram-se algumas fontes de informação secundária relacionadas ao assunto, sem considerar ano de sua publicação.

3 RESULTADOS E DISCUSSÃO

De todos os sintomas que um paciente com diagnóstico de câncer apresenta, a dor é o mais temido, constituindo o fator mais determinante de sofrimento relacionado a doença, mesmo quando comparado à expectativa da morte. Apesar disso pouca atenção tem sido dada ao tratamento da dor oncológica quando comparada aos avanços tecnológicos no controle do câncer. O sucesso do controle da dor é alcançado quando avaliações repetidas permitem a escolha da terapêutica mais apropriada para cada paciente, alcançando um efeito favorável entre o alívio da dor e os efeitos adversos (RANGEL & TELLES, 2012).

Alguns pacientes apresentam ambos tipos de dor, por exemplo, dor nociceptiva resultante do crescimento do tumor e das metástases e dor neuropática resultante da compressão do tumor em estruturas neurais. Sendo assim, a dor oncológica é frequentemente considerada uma dor mista. Segundo estudos, nos pacientes com câncer, a dor neuropática apresenta uma prevalência mais baixa (33%) em relação à dor nociceptiva (67%) (CARDOSO, 2012)

Considerando a dorcomo um sinal vital é de difícil avaliação devido a sua subjetividade e grande variabilidade na tolerância, e para determinar a sua intensidade sugere-se como instrumentos de avaliação da dor as escalas unidimensionais e as multidimensionais. Destaca-se a escala visual analógica (EVA) por ser considerada sensível, simples, reproduzível e universal, podendo ser compreendida em distintas situações quando há diferenças culturais, intelectuais ou mesmo de linguagem do avaliador. É um método de auto avaliação representado por uma linha reta de 10 cm, no qual em um dos extremos descrimina a ausência de dor e o outro a dor insuportável. A dor é considerada leve quando a intensidade é de 1-3, a intensidade de 4-7 é considerada dor moderada e 8-10 dor severa. O registro da intensidade deve incluir não somente o momento da dor, mas também quando a mesma é aliviada ou exacerbada (CARDOSO, 2012).

Para a maioria dos pacientes oncológicos, o controle da dor envolve a administração de analgésicos específicos. A OMS, reconhecendo a necessidade do uso de analgésicos opioides para alivio da dor e do sofrimento, em 1986, desencadeou um movimento global com a publicação do livreto “O alivio da dor no câncer”. Nele, orienta-se o uso hierárquico de analgésicos através da “Escala Analgésica” que distingue os opioides fracos e fortes e orienta a prescrição de acordo com a intensidade da dor. Reserva-se a utilização de tratamentos intervencionistas, como outras vias de administração e bloqueios nervosos, para situações especiais (RANGEL & TELLES, 2012; RABELO & BORELLA, 2013; REIS-PINA, LAWLOR & BARBOSA, 2015). Este protocolo tem por base a preconização do uso preferencial da via oral, dando ao paciente maior controle sobre a sua situação e autonomia para o autocuidado. De modo geral deve-se dar preferência a tratamentos mais simples e menos invasivos. Outras vias de administração, como formulações transdérmicas e parenterais, é a escolha quando a via oral não é mais possível e há a necessidade de uma ação mais acelerada da dose analgésica. Contudo, associa-se esse procedimento a um maior desconforto do paciente, maior custo e maior riscos de infecções (WIERMANN et al., 2014).

Apesar de vários estudos demostrarem eficácia na analgesia da dor do câncer pelas recomendações da escala analgésica da OMS, ela ainda tem sido criticada por especialistas por sua escassez de evidências, devido a poucos estudos

randomizados, mas, apesar dessa defasagem, este protocolo continua a ser utilizado como padrão no mundo inteiro (BARBOSA, et al., 2012; RANGEL & TELLES, 2012).

Segundo a OMS, é possível controlar a dor em cerca de 90% dos pacientes oncológicos (MICELI, 2002). Para manter isso, recomenda-se que as medicações analgésicas sejam administradas em horários pré-estabelecidos, respeitando seus intervalos de administração de acordo com a meia vida do fármaco. Uma escala de horários fixos assegura que a próxima dose seja fornecida sem a perda da analgesia da dose anterior, proporcionando um alivio da dor mais consistente (RANGEL & TELLES, 2012).

A avaliação frequente do paciente, durante todo o seu tratamento, possibilita um escalonamento progressivo dos analgésicos, avaliando seus efeitos colaterais e possibilitando ajustes de doses sempre que necessário. Porém com o uso da dose máxima do fármaco, sem efeito analgésico satisfatório, e aparecimento de efeitos adversos intoleráveis, recomenda-se a substituição de um opioide por outro da mesma potência, procedimento este que pode ser chamado de rotação de opioide, no qual se faz uso de uma tabela de equivalência analgésica para obter melhor balanço entre a analgesia e seus efeitos adversos (MINSON et al. 2012; MARCADANTE, 1999).

O início do tratamento farmacológico no controle da dor no paciente com câncer se dá primeiramente com a avaliação da sua intensidade. Para o alivio da dor considerada leve preconiza-se o uso de um fármaco não opiode. Os analgésicos não opioides têm importante papel no tratamento da dor, seja ela aguda ou crônica, e seguindo os preceitos da escada analgésica da OMS, podem ser associados aos opioides em qualquer degrau. O tratamento com anti-inflamatórios não-esteroides (AINE’s) é um dos utilizados na clínica oncológica e pode ser instituído desde o diagnóstico e durante todo o curso da doença, visando o fornecimento de maior conforto ao paciente pelo alívio de sintomas e, especialmente, da dor e da inflamação. A dor leve pode ser tratada com AINE’s simples (dipirona, paracetamol). Essa classe farmacológica atua pela inibição da cicloxigenase (COX), inibindo a síntese de prostaglandinas, envolvidas nos processos inflamatórios, atuando inteiramente no tecido lesado, e não tendo ação central. O uso desses deve ser reservado aos pacientes com baixo risco de sangramento gastrintestinal, pois apesar de sua excelente eficácia analgésica, pode trazer efeitos colaterais graves ao paciente (RANGEL & TELLES, 2012; BARBOSA et al., 2012).

Outras terapias adjuvantes também vêm sendo utilizada como um reforço antiálgico, como os fármacos corticoides e anticonvulsivantes, assim como também, o uso de antidepressivos para controlar os sintomas que contribuem para a dor do paciente, como a ansiedade, depressão e insônia, ou até mesmo para controlar as reações adversas dos opioides, como laxativos e antieméticos (BARBOSA et al., 2012).

Seguindo o que preconiza a escala analgésica da OMS, se com o uso dos analgésicos não opioides a dor persistir ou agravar, deve-se otimizar a dose do fármaco considerando seus efeitos adversos, ou, seguindo o protocolo, inicia-se o tratamento com analgésicos opioides. Esta classe é dividida em dois subgrupos, sendo eles opioides fracos como tramadol e codeína, e opioides fortes como morfina, metadona, oxicodona e fentanil. Estes são indicados quando o controle da dor com analgésicos não opioides é insuficiente, mas os não opioides seguem podendo ser empregados em associação nos diferentes momentos da escala analgésica (OLIVEIRA & TRINDADE, 2013; MINSON et al. 2012).

3.1 OPIOIDES

Os opioides, que são os medicamentos de maior interesse neste estudo, embora seja uma substancia conhecida há aproximadamente 5000 anos, somente nos últimos 20 anos obteve-se uma importante expansão do conhecimento sobre seus mecanismos de ação (BARBOSA et al., 2012).

Segundo Minson et al. (2012), os analgésicos são referidos como o grupo de fármacos que alivia a dor. Opiáceo é qualquer agente derivado do ópio e opioide é qualquer componente, endógeno ou exógeno, que se liga ao receptor opioide.

Estes fármacos exercem sua ação analgésica através da interação com receptores específicos distribuídos no SNC (Mµ, Delta e Kappa). As capacidades dos opioides para produzir controle da dor baseiam-se por inibir a transmissão de mensagens de dor através da ativação dos receptores opioides. Estes são universalmente utilizados no tratamento da dor oncológica e dor aguda, embora alguns clínicos ainda resistam ao uso destes analgésicos, principalmente pelo temor de suas complicações (REIS-_{PINA, LAWLOR & BARBOSA, 2015; BARBOSA et al.,}

3.1.1 Opioides fracos

Segundo Krause (2012), os opioides fracos são assim denominados por apresentarem efeito teto, isto e, acima de determinada dose não há mais efeito analgésico, só aumentam os efeitos colaterais. Estes fármacos são a primeira opção quando o controle da dor com AINES for insuficiente.

3.1.1.1 Codeína

A codeína, considerada um opioide fraco, é a escolha no tratamento da dor oncológica moderada. A codeína é uma pró-droga e precisa ser biotransformada em morfina para exercer seu efeito analgésico. Minson et al. (2012) relataram que esta é menos potente que a morfina, pois apenas 10% da codeína são convertidos. Teoricamente uma dose de 200mg de codeína oral equivale a uma dose de 30mg de morfina oral. Sua excreção é essencialmente renal. Por isto, na insuficiência renal pode haver acumulo de metabolitos ativos e sinais de sobredose. Sua forma de administração é em doses de 30 a 60mg, de 4/4 horas, ou em associações com AINE´s em intervalos mais prolongados. Acima desta dose, deve-se avaliar a indicação da morfina, para evitar efeitos adversos com doses mais altas de codeína. O efeito analgésico ocorre em 20 minutos após administração oral, com efeito máximo em 1-2 horas. Constipação, náuseas e vômitos, tontura e sonolência são seus principais efeitos colaterais. A constipação é mais prevalente com codeína do que com outros opioides (MINSON et al, 2012; THOMAZ, 2010).

3.1.1.2 Tramadol

O tramadol é o segundo fármaco pertencente à classe de opioides fracos, e vem a ser eficaz preferencialmente na dor neuropática. Sua dose usual é de 50 a 100mg, de 4/4 ou 6/6 horas, podendo vir a ser a dose diária máxima recomendada de até 400mg. Estudos indicam que sua potência analgésica é de 1/10 da morfina e sua dose de 50mg é equivalente a 30mg de codeína. Doses maiores que 400 mg/dia aumentam o risco de convulsões, porem o uso deste fármaco apresenta menor efeitos adversos como constipação intestinal, depressão respiratória e dependência, quando comparado a outros opioides (MINSON et al., 2012; THOMAZ, 2010; NETO, 2009).

Dos fármacos da classe dos opioides fracos, verifica-se um efeito analgésico mais potente com a codeína, quando comparado ao tramadol, porém esta apresenta um maior efeito adverso de constipação intestinal. Salamond et al. (2006), em um estudo, fez uma avaliação clínica e farmacológica dos pacientes atendidos pelo Programa de Tratamento da Dor em um hospital universitário no RJ, teve como um dos sintomas mais frequentes de efeito colateral a constipação devido ao uso de opioides, este sintoma foi mais frequentemente associado com o uso da codeina.

Mendes et al. (2014) em seu estudo sobre a ocorrência da dor nos pacientes oncológicos em cuidado paliativo, demonstrou que obteve maior controle analgésico com o uso predominante de opioides fracos, o que demostra concordância com a literatura e a escala analgésica da OMS, que preconiza o seu uso nas dores de intensidade moderada, que é a dor presente em diversas situações do câncer.

Em um estudo revisão de Straube et al. (2014), os autores avaliaram o uso da codeína isolada ou em associação ao paracetamol, e os resultados obtidos foram um bom nível de alivio em pacientes com dor oncológica nas duas opções, porem devido os efeitos colaterais ocasionados pelo uso da codeína, é comum que os pacientes descontinuem o tratamento. Os autores também colocam a necessidade de mais estudos da codeína, e o seu uso na dor leve, além da moderada e intensa, para obtenção de analgesia do câncer.

O uso clinico de opioides fracos tem sido desafiado. Alguns autores, após publicação de metanálise, com a combinação de AINE´s e opioides fracos produziram significativamente mais efeitos colaterais, sem melhora considerável de analgesia, levantaram a questão do degrau 2 (Figura 1), que diz respeito ao tratamento de dor moderada, que deve ser abolido passando do degrau 1 para o 3 em face de dor persistente. A utilidade clinica dos opioides fracos no controle da dor oncológica tem sido questionada e alguns especialistas especulam que o degrau 2 deve ser omitido. Esses opioides são caros e pacientes que iniciam o tratamento da dor com opioides fortes, como primeira linha, parecem ter melhor alivio da dor (RANGEL & TALLES 2012; WIERMANN et al., 2014).

Figura 1 - Escala analgésica da Organização Mundial da Saúde

Fonte: Rabelo & Borella, 2013

3.1.2 Opioides fortes

Fármacos opioides fortes são a última alternativa farmacológica para o controle da dor do câncer, segundo a escala da OMS. Nesse degrau substituem-se os opioides fracos por opioides fortes, como morfina, metadona, oxicodona e fentanil, e destaca-se que não existe limite de dosagem para os opioides fortes, ou destaca-seja, não existe dodestaca-se teto. Sendo a dose considerada máxima e aquela que consegue o melhor equilíbrio entre analgesia e efeitos colaterais, e a dose mínima e limitada pela dor leve a moderada por mais de 4 horas por dia. Todos os opioides podem causar dependência física, quando usados por tempo prolongado ou mais de 10 dias, e deve-se ter cuidado para evitar a síndrome da abstinência, quando se suspende a medicação (KRAUSE, 2012; RANGEL & TELLES, 2012).

3.1.2.1 Morfina

A morfina, sendo o protótipo do grupo de opioides fortes, é o fármaco de escolha para o controle da dor intensa. Krause (2012) cita em seu estudo que 85% das dores respondem a morfina. Sua dose analgésica varia de 5mg até mais de 200mg, a cada 4 horas, mas na maioria dos casos, a dor é controlada com doses de 10 a 30mg, porem a escolha da dose adequada é o equilíbrio entre o controle da dor com mínimos efeitos adversos possíveis. Para melhor controle das doses

administradas, são disponíveis formulações de liberação rápida e controlada da morfina. Na de ação rápida o pico de concentração plasmática é atingido em aproximadamente 60 minutos. A morfina de liberação controlada permite liberação gradual no trato gastrintestinal, aumentando a duração do seu efeito analgésico, mas a sua eliminação não é alterada. O tratamento deve ser iniciado com morfina de liberação imediata, e depois trocar para o comprimido de liberação controlada, administrando-se metade da dose de 24 horas a cada 12 horas (SAKATA & ISSY, 2008)

Este fármaco é metabolizado especificamente por via hepática, formando dois metabolitos, sendo um deles inativo, que se liga aos receptores opioides, impedindo a transmissão de mensagens da dor, e o outro exerce a ação analgésica significativa. Os metabólitos se acumulam em pacientes com insuficiência renal, porém é bem tolerada em pacientes com hepatopatias, sendo que, nestes pacientes, a sua meia-vida pode aumentar e a dose deve ser espaçada para três a quatro vezes ao dia (MINSON et al., 2012; KRAUSE, 2012).

O emprego da morfina no tratamento oncológico deve ser decidido com base na avaliação da dor do paciente. E considera-se errado aguardar os últimos dias de vida do paciente para administrá-la apenas pelo risco de dependência psíquica, visto que esta é uma ocorrência rara em pacientes com dor oncológica. Cuidados especiais devem ser adotados em pacientes com comprometimento pulmonar, asma, aumento da pressão intracraniana, insuficiência renal e hepática (MINSON et al., 2012).

3.1.2.2 Metadona

A metadona é uma alternativa à morfina sendo menos sedativa que a primeira. Relata-se que causa menos dependência e euforia do que a maioria dos outros opioides. É bem absorvido por via oral, com biodisponibilidade de 80% a 90%. A metadona e lipossolúvel e rapidamente absorvida (15 minutos) pelo trato gastrointestinal, e sua redistribuição é extensa por músculos e gordura, por isso sua prescrição deve ser cautelosa. O pico plasmático ocorre em torno de 30 minutos após

administração oral, e sua ação se prolonga por 12 a 18 horas. Tem uma meia vida plasmática curta, em torno de 3 horas, e uma fase de eliminação longa e variável, justificando seu efeito cumulativo. Com o início do tratamento ou o aumento da dose, os sintomas de superdosagem não intencional podem demorar vários dias para surgir,

assim como complicações com interações medicamentosas e toxicidade cardíaca, o que exige ainda mais a observação e monitorização pelo prescritor.

Esse fármaco não produz metabólitos ativos, podendo ocorrer acúmulo, já que o tempo para se atingir a concentração plasmática eficaz é longo (dias para a metadona e horas para a morfina), e pela ausência de metabolitos ativos é o mais indicado em pacientes com insuficiência renal. Sua excreção é essencialmente fecal, sendo eliminada em pequena quantidade pela urina.

Existe variação na dose necessária para o alívio da dor, sendo que para dor oncológica, deve-se usar de 5 a 10mg, a cada 12 horas por 3 a 5 dias, até se atingir o efeito desejado, devendo-se adequar a dose e os intervalos para sua administração. Seu baixo custo e a menor frequência de tomadas diárias fazem com que a metadona seja indicada quando altas doses de morfina estão sendo utilizadas, especialmente nos pacientes que apresentam dor neuropática. Antes de deprimir a respiração, ela causa náuseas, vômitos e sedação, o que pode ser visto como um indicativo de superdosagem (KRAUSE, 2012; MINSON et al., 2012).

3.1.2.3 Fentanil

O Fentanil transdérmico e um opioide agonista potente com meia vida longa. A maior indicação e para pacientes impossibilitados de usar a via oral, em casos náuseas e vômitos persistentes, ou que apresentem intolerância a morfina e outros opioides e também pela sua facilidade de uso. O Fentanil transdérmico deve ser considerado quando o paciente já está em terapia com opioide, mas com dor constante, e como todos os outros opioides de ação longa, a dose resgate deve ser realizada com opioide de ação curta como a morfina de liberação rápida. Pode levar até 24 horas, após a colocação do adesivo para proporcionar uma analgesia eficaz, logo, deve-se fazer associação com morfina de ação rápida, até que seu efeito comece. Cada adesivo tem ação por 72 horas, ação que se mantém até 18 horas após sua retirada. Os adesivos estão disponíveis no mercado nas doses de 12, 25, 50 e 100μg. O Fentanil oral de ação rápida ainda não está disponível no mercado brasileiro. Pode ser usado em pacientes com insuficiência renal e nos pacientes em diálise, com cuidado quanto à titulação de sua dose. É o opioide que menos provoca constipação intestinal. Os adesivos de fentanil devem ser trocados a cada três dias, embora o sítio de aplicação deva ser mudado - devem ser colados em local seco, plano, limpo e sem

pelos, para aderência ideal. A exposição ao calor aumenta a absorção do fármaco (KRAUSE, 2012; MINSON et al., 2012).

3.1.2.4 Oxicodona

A oxicodona é duas vezes mais potente que a morfina e possui biodisponibilidade oral de 60% a 87%, sendo de 2/3 ou mais, quando comparada com 1/3 da morfina. Isto significa que a oxicodona, via oral, é cerca de 1,5 a 2 vezes mais potente do que a morfina oral. A ingestão de alimento não altera a sua farmacocinética, e sua metabolização é no fígado (MINSON et al., 2012; SANZ, 2005). No Brasil, a oxicodona só é disponível em formulação prolongada, que é caracterizada por mecanismo de absorção bifásico, isto é, inicialmente o princípio ativo é rapidamente liberado e absorvido, seguido de uma fase de liberação prolongada apresentando meia-vida de absorção de aproximadamente 0,6 hora na primeira fase (38% da dose disponível) e 6,9 horas na segunda fase (62% da dose disponível). Atua, então, com rápido início de ação e duração prolongada, permitindo a administração a cada 12 horas. O perfil farmacodinâmico é previsível e o alívio da dor ocorre após uma hora, persistindo por cerca de 12 horas na formulação de liberação controlada (MINSON et al., 2012; SANZ, 2005).

A oxicodona tem propriedades semelhantes à morfina, contudo parece causar menos sedação, delírio, vômito e prurido, mas mais obstipação. É disponível no Brasil em comprimidos de 10, 20 e 40mg. Apresenta também ação ansiolítica (MINSON et al., 2012; KRAUSE, 2012).

Segundo Santos, Alves e Zeni (2016), o controle da dor no contexto de Oncologia é uma questão de extrema importância com impacto sobre o estado geral e, especialmente, a qualidade de vida dos pacientes. Porém, existe necessidade de se melhorar a educação sobre a dor na América do Sul, visto que são erros comuns de prescrição, doses insuficientes, intervalos entre as doses prolongadas, administração dos analgésicos em regime não regular, uso impróprio dos adjuvantes e avaliação inadequada da dor. Com isso constata-se que existe a real necessidade de desenvolver atividades educacionais para profissionais e pacientes sobre os cuidados paliativos para doentes com câncer.

Em um estudo feito por Pimenta, Koizumi e Teixeira (1997), “Dor no doente com câncer, características e controle”, 57 dos pacientes em estudo disseram sentir

dor devido a sua neoplasia, porém, só 79% informaram ter recebido prescrição médica analgésica e 21% declararam não a ter recebido. Dentre os doentes que possuíam prescrição analgésica, somente 1 afirmou que a terapia prescrita o deixava livre da sintomatologia álgica. Os 44 restantes possuíam prescrição analgésica, mas persistiam com dor. Os autores para compreender a alta ocorrência de dor não controlada, comparou a intensidade da dor com a potência do analgésico prescrito, onde em 15,8% dos casos, a dor foi considerada leve (0 a 3) e 66,7% dos doentes avaliaram a dor como moderada (4 a 7) e 17,5%, como intensa. No entanto, 26,7% dos esquemas terapêuticos eram adequados para dor leve; 37,7% para dor moderada e nenhum envolveu o terceiro degrau da escada analgésica, que prevê o uso de opioides fortes para o controle da dor, embora 17,5% dos doentes tenham, avaliado a dor como intensa (8 a 10). Isso demostra as avaliações errôneas realizadas pelos profissionais que avaliam a intensidade da dor e os profissionais que prescrevem o esquema terapêutico, sem atender as necessidades que os pacientes apresentam, para o alivio consistente da dor, podendo ter como alternativas um aumento de doses, uma substituição de fármacos ou até mesmo a titulação de uma dose de resgate.

O uso de opioides fortes como primeira escolha pode ser uma medida apropriada para pacientes que apresentam dores mais intensas. Em um estudo feito por Nunes, Garcia e Sakata (2014), os autores avaliaram o uso da morfina como primeira medicação para o tratamento da dor câncer, e fizeram um comparativo desta com as recomendações da OMS, que recomenda o uso dos analgésicos de forma gradual. Ambos os protocolos utilizados apresentaram redução da dor na mesma intensidade, porem os pacientes que receberam morfina como primeira escolha apresentaram maiores efeitos adversos. Os autores recomendam maiores estudos para avaliar novas opções para a escala analgésica da OMS.

Outros estudos questionam a falta de literatura e ensaios randomizados para o uso da morfina, visto a importância deste medicamento no controle da dor no câncer (WIFFEN, WEE & MOORE, 2013).

Há uma considerável variação nas respostas dos pacientes a morfina, aproximadamente 30% dos pacientes não consegue analgesia adequada ou experimentam efeitos adversos intoleráveis com o seu uso, com isso os opioides fortes alternativos devem ser cada vem mais incorporados nas terapias farmacológicas para o controle da dor no câncer (RILEY et al., 2015).

Tem-se como terapia alternativa a fentanil trandérmico que no estudo de Lin et al. (2016), os autores examinaram as prescrições de opioides em pacientes com câncer de Taiwan, este fármaco se mostrou o opioide forte mais comumente utilizado, porém relacionou-se essa alternativa pela não disponibilidade de outros fármacos opioides de via oral, como a oxicodona. Em contrapartida outros estudos comparados pelo autor, realizados em países europeus relataram um uso extremamente elevado de fentanil transdérmico, o que demostra sua efetividade no controle da dor e justifica o seu uso como alternativo a morfina. O uso da metadona como opioide alternativo seria uma escolha devido ao seu baixo custo porem o seu alto risco de superdosagem pela sua meia vida longa, restringe o seu uso como opioide alternativo a morfina, podendo ele ser empregado com mais segurança, como um fármaco de primeira linha. A oxicodona versus a morfina, no controle da dor oncológica, foi comparado em um estudo randomizado dos autores Riley et al. (2015). Com o uso da morfina como tratamento inicial obteve-se 62% de sucesso na resposta clínica, e a oxicodona 67%, a análise mostrou que ambos são igualmente eficazes no controle da dor oncológica, o que entra em concordância em outros estudos (SCHMIDT‐HANSEN et al 2015).

Assim, a oxicodona vem sendo utilizada como um fármaco alternativo a morfina, sendo

empregada quando o paciente não responde ao primeiro ou apresenta efeitos adversos intoleráveis, porem deve-se considerar o alto custo desses fármacos, para ser utilizado como primeira escolha, comparado com a morfina que apresenta baixo custo e ampla disponibilidade, portanto reserva-se o seu uso para casos específicos (RILEY et al., 2015; WIERMANN et al., 2014).

O uso de opioides tem se mostrado um instrumento de alívio e conforto para os pacientes com câncer, porém muitas vezes encontram-se barreiras com relação aos mitos que afetam os profissionais que os prescrevem, e também as dúvidas dos pacientes e familiares devido a crença errônea de que o uso dessas substancias provocam dependência em qualquer circunstância. Por isso, no ato da prescrição deve-se avaliar vantagens e desvantagens, além dos inconvenientes efeitos secundários, já que são a causa mais frequente de abandono do tratamento. Os efeitos adversos comuns dos opioides incluem sedação, náuseas, vômitos, constipação, tontura, depressão respiratória, dependência física e tolerância (MINSON et al., 2012; BUENAVENTURA, ADLAKA & SEHGAL, 2008).

A constipação e a náusea, os dois efeitos mais comuns do uso dos opioides, podem ser difíceis de tratar e podem ser importantes o suficiente para levar à descontinuidade do tratamento com determinado opioide e contribuir com analgesia inadequada por redução da dose da medicação. A troca do opioide e/ou de sua via de administração pode beneficiar os pacientes que apresentem esses efeitos adversos intoleráveis. Para maximizar a efetividade do tratamento analgésico e reduzir esses efeitos, é importante selecionar os doentes, orientá-los e tratar antecipadamente os possíveis efeitos adversos (MINSON et al., 2012).

Especificamente sobre a constipação, este é um efeito adverso comum, que ocorre em 40% a 95% dos pacientes que recebem analgesia com opioide. Esse problema pode, em longo prazo, resultar em aumento da morbidade e mortalidade, com efeito significativo na qualidade de vida. Constipação grave pode causar o surgimento de hemorroida, dor retal, obstrução intestinal aguda e morte. Diferentemente dos outros efeitos adversos desta classe (sedação, vômitos, etc.), a constipação não melhora com o tempo, e, dessa forma precisa ser prevenida, tratada e investigada durante o tratamento com medicações opioides.

Segundo Bruera e Paice (2015), a grande maioria dos pacientes em tratamento com opioide vai necessitar de laxantes regularmente, que podem inclusive ser empregados de forma preventiva, antes de se iniciar o tratamento com opioides. Os laxantes mais utilizados incluem senne e polietilenoglicol (PEG 4000), e deve-se fazer uso destes até que se obtenham movimentos intestinais normais. O mesmo estudo relata que náusea e vomito são sintomas comuns no início de tratamentos com opioides, mas sua intensidade diminui com o tempo ou até com a rotação dos opioides. Antiemeticos, como metoclopramida, podem ser muito úteis na prevenção desses sintomas.

Os efeitos sedativos dos opioides em doentes que nunca antes fizeram tratamento com essas medicações são bem conhecidos. A sedação e tontura induzidas por opioides é relacionada com seu efeito anticolinérgico, com o desaparecimento desses sintomas geralmente, e o doente desenvolve tolerância. Desta forma, recomenda-se a troca do opioide ou a redução da sua dose. O uso de psicoestimulante como o metilfenidato pode ser uma alternativa para diminuir a sonolência e a tontura (MINSON et al., 2012; BRUERA E PAICE, 2015).

A redução de eficácia analgésica é chamada de tolerância e é um fenômeno previsível, que leva ao aumento das doses necessárias para analgesia efetiva, podendo ocorrer na sua utilização crónica, embora no câncer, habitualmente, a necessidade de aumentar a dose esteja relacionada com o agravamento da dor e não com a tolerância ao fármaco. Já a dependência física caracteriza-se pelo aparecimento de síndrome de abstinência com a suspensão brusca da medicação, podendo ser evitado com a redução gradual da dose.

A depressão respiratória é dos efeitos secundários mais temidos dos opioides e ameaça a vida. Apesar de serem geralmente seguros, os opioides podem causar depressão respiratória, com consequências potencialmente fatais. Isso se dá pela inibição dos centros de controle respiratório medulares. A ação dos opioides nos centros respiratórios faz com que a respiração fique lenta e irregular e vale lembrar que álcool e benzodiazepínicos potencializam os efeitos de depressão respiratória. A depressão respiratória habitualmente não se desenvolve se o aumento da dose for gradual. A sonolência precede sempre a depressão respiratória. Se necessário, pode utilizar-se um antagonista dos opióides como a naloxona para reverter esse efeito.

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Perante todas as informações fornecidas, podemos ter clara a eficiência dos medicamentos opioides no controle da dor oncológica, porém o que nos coloca em dúvida é sobre a sua segurança. Para obtenção de um alivio da dor nos pacientes oncológicos com o mínimo possível de efeitos adversos, são necessários que os profissionais envolvidos, assim como familiares e pacientes, tenham conhecimentos suficientes para fazer dos opioides os fármacos mais efetivos e seguros disponíveis para a dor intensa. Estes conhecimentos incluem a intensidade da dor, tipo de dor, a dosagens dos fármacos, alternativas de rotação opioides, fármacos disponíveis, vias de administração, monitorização dos efeitos adversos, e conhecimento de protocolos como a escala analgésica da OMS para o fornecimento da analgesia, visto que este tem se demostrado o braço do tratamento mais adequado no tratamento da dor e tratamento paliativo para pacientes com câncer avançado.

O profissional farmacêutico por meio de suas habilidades e conhecimentos também está inserido nesse compromisso profissional que é melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos pelo câncer, visto que é o profissional que faz a

distribuição desses medicamentos. As terapias intervencionistas e não farmacológicas para o controle da dor no câncer também devem ser levadas em conta para fornecer aos pacientes uma analgesia mais consistente quando a via oral não pode ser a de escolha.

Também é importante lembrar que o paciente com câncer tem diversos outros fatores que o acometem, incluindo a depressão e o saber da morte. Portanto, cada ser humano é único e deve ser tratado na sua individualidade.

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